CN116751369B - 锰掺杂金属卟啉框架材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了锰掺杂金属卟啉框架材料及其制备方法和应用，涉及医学复合材料领域，一种锰掺杂金属卟啉框架材料，包括金属卟啉框架材料，所述金属卟啉框架材料采用镧系金属离子和卟啉类配体配位而成，且所述金属卟啉框架材料中掺杂有锰离子。本发明的一种锰掺杂金属卟啉框架材料，在金属卟啉框架材料中掺杂Mn离子，可降低能量宽度，在超声激发下，更易产生更多的活性氧，提高单线态氧产率Mn离子的掺杂可作为MRI的造影剂，在金属卟啉框架材料中与Gd离子具有协同效果，进一步提高整个材料的T1弛豫率。本发明的制备方法，合成工艺流程简单，产品的尺寸均匀，分散性好，具有纳米片层结构，具有优异的MRI成像性能以及SDT声敏剂性能。
Description
技术领域
本发明属于医学复合材料领域，特别是锰掺杂金属卟啉框架材料及其制备方法和应用。
背景技术
超声动力学治疗(SDT)是利用超声(US)作为激发源，触发声增敏剂，产生致命的活性氧(ROS)来杀死肿瘤细胞。利用超声波的高组织穿透深度和对人体的安全性，SDT已成为传统PDT治疗深部组织肿瘤的一种很有前途的替代方法。然而，SDT仍处于初级阶段，尚未达到临床转化，主要是由于缺乏理想的超声增敏剂。
目前，卟啉及其衍生物是最广泛使用的SDT声增敏剂，基于卟啉及其衍生物的化合物在一定条件下能产生单线态氧1O2，被用于生物医学以及癌症治疗；然而，这些小分子卟啉的化学和生物稳定性通常较低，其皮肤毒性的副作用可能导致疗效下降、水溶性差，代谢快等缺点。
磁共振成像(MRI)作为临床疾病诊断中的重要方法，具有空间分辨率高、穿透深度高、软组织分辨能力出色等优势；镧系金属，特别是Gd离子及其小分子螯合物，具有很强的顺磁性广泛使用于磁共振造影剂中。Gd强大的顺磁性使其在磁共振图像中即使没有直接看到Gd的存在，但通过促进附近氢质子的弛豫间接地显示了它的存在；同时Gd优先缩短其积累的组织中的T1值，使其在T1加权图像上变亮。由于Gd3+离子释放存在一定的生物安全性问题，如诱发肾源性系统纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)的风险。
金属有机框架材料(Metal-Organic Frameworks,MOFs)是由无机金属中心(金属离子或金属簇)与桥连的有机配体通过自组装相互连接，形成的一类具有周期性网络结构的晶态多孔材料，兼有无机材料的刚性和有机材料的柔性特征。现有技术中的Gd-TCPPMOFs纳米片，作为光动力学治疗用品在在肿瘤治疗中具有广泛的应用，同时顺磁性性能优异，结构稳定可减少Gd3+离子的游离释放，提高生物安全性，在MRI成像的材料具有广泛的应用前景；研究其特性发现具有大型π电子共轭系统，光电和催化性能优秀，理论上具有潜在的声动力学与磁共振成像诊疗一体的效果；但是实际上由于TCPP的能量宽度较大，导致活性氧的产生率低，SDT的效果有限，限制了其实际应用，同时Gd-TCPP MOFs纳米片的T1弛豫率低，MRI成像效果并不理想。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供了一种锰掺杂金属卟啉框架材料及其制备方法和应用，在金属卟啉框架材料中掺杂锰，可在超声激发下产生大量单线态氧1O2，同时大幅提高MRI成像的弛豫率，适用于声动力学与磁共振成像诊疗一体化处理。
本发明的第一方面是提供了一种锰掺杂金属卟啉框架材料，包括金属卟啉框架材料，所述金属卟啉框架材料采用镧系金属离子和卟啉类配体配位而成，且所述金属卟啉框架材料中掺杂有锰离子，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为(0.1-2)：1。
本发明的第二方面，是提供了一种权利要求锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将镧系金属盐和卟啉类配体溶解于溶剂中并混合均匀，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行水热反应，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入锰盐溶液并进行回流反应，得到锰掺杂金属卟啉框架材料。
本发明的第三方面，是提供了锰掺杂金属卟啉框架材料在制备SDT声增敏剂和/或核磁共振成像材料中的应用。
本发明的一种锰掺杂金属卟啉框架材料，在金属卟啉框架材料中掺杂Mn离子，使Mn离子螯合到卟啉分子的环结构中，一方面，可降低能量宽度，在超声激发下，更易产生更多的活性氧，提高单线态氧产率，对正常细胞无毒性，对癌细胞具有显著的声毒性，SDT的效果佳；另一方面，Mn离子的掺杂可作为MRI的造影剂，在金属卟啉框架材料中与Gd离子具有协同效果，进一步提高整个材料的T1弛豫率。实验表明，Gd-TCPP MOFs掺杂Mn离子后，弛豫率从2.47mM-1S-1提升至4.401mM-1S-1，MRI成像性能优异；适用于声动力学与磁共振成像诊疗一体化处理。
本发明的一种锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，合成工艺流程简单，产品的尺寸均匀，分散性好，具有纳米片层结构，具有优异的MRI成像性能以及SDT声敏剂性能。
附图说明
图1是本发明实施例1的GMT MOFs的透射电子显微镜图。
图2是本发明对比例1的GMT MOFs的TEM图及其元素分布图。
图3是本发明对比例2的GZT MOFs的TEM图及其元素分布图。
图4是本发明各组分的T1加权成像中相对信号强度及弛豫率的结果图；其中，图4的A为T1加权成像中相对信号强度对比图，图4的B为A图的统计图，图4的C为样本通过T1mapping得到的弛豫率结果图。
图5是本发明的利用活性氧探针ABDA检测SDT下的ROS产生的结果图；其中，图5的A为GMT MOFs在不同时间下ABDA探针吸收峰图，图5的B为不同分组样本在超声条件下ABDA吸收峰的变化值统计图。
图6是本发明的不同分组样本的能量宽度分析图。
图7是本发明的不同锰含量下GMT MOFs的ROS产生的结果图。
图8是本发明采用正常人肺上皮细胞BEAS-2B在不同GMT MOFs浓度下的细胞活力关系图。
图9是本发明采用结肠癌细胞CT26在不同分组样本于超声条件下的统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
一种锰掺杂金属卟啉框架材料，包括金属卟啉框架材料，所述金属卟啉框架材料采用镧系金属离子和卟啉类配体配位而成，且所述金属卟啉框架材料中掺杂有锰离子，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为(0.1-2)：1。
在其中一些实施例中，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为(0.5-1.5)：1，优选为(0.9-1.2)：1。
在其中一些实施例中，所述镧系金属离子选自La、Ce、Pr、Nd、Eu、Gd或Tb离子；优选为Gd离子；
所述卟啉类配体为含羧基的卟啉化合物；优选为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉。
在其中一些实施例中，所述镧系金属离子为Gd离子，所述卟啉类配体为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉。
一种权利要求锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将镧系金属盐和卟啉类配体溶解于溶剂中并混合均匀，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行水热反应，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入锰盐溶液并进行回流反应，得到锰掺杂金属卟啉框架材料。
在其中一些实施例中，所述镧系金属盐和卟啉类配体的摩尔比为(1-2)：
(7-14)，优选摩尔比为1.5：(8-12)。
在其中一些实施例中，所述锰盐包括但不限于Mn(AC)2、MnCl2、Mn(NO3)2中的任一种或两种以上，和/或，所述卟啉类配体和锰盐的摩尔比为(10-12)：(5-6)，优选摩尔比为(10-12)：5。
在其中一些实施例中，所述卟啉类配体与所述N,N-二甲基甲酰胺的比例为(0.005-0.015)mmol：(20-30)mL，优选为(0.008-0.012)mmol：(20-24)mL。
在其中一些实施例中，步骤S1中，所述水热反应的温度为55-65℃，反应时间为3-5h；
在其中一些实施例中，步骤S2中，所述回流反应的加热温度为138-145℃，反应时间为3-5h。
锰掺杂金属卟啉框架材料在制备SDT声增敏剂和/或核磁共振成像材料中的应用。
实施例1
一种锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将1mL 1.5mM的Gd(NO3)3水溶液和2mL 5mM TCPP的DMF溶液混合均匀，然后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在60℃下水热反应4h，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入1mL 5mM的Mn(AC)2溶液，在140℃下回流反应4h，离心收集，乙醇清洗后，得到锰掺杂金属卟啉框架材料Gd/Mn-TCPP MOFs(GMT MOFs)。
实施例2
一种锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将1mL 1.5mM的Gd(NO3)3水溶液和2mL 6mM TCPP的DMF溶液混合均匀，然后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，在55℃下水热反应5h，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入1mL 6mM的Mn(AC)2溶液，在135℃下回流反应5h，离心收集，乙醇清洗后，得到锰掺杂金属卟啉框架材料Gd/Mn-TCPP MOFs(GMT MOFs)。
对比例1
一种金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
将1mL 1.5mM的Gd(NO3)3水溶液和2mL 5mM TCPP的DMF溶液混合均匀，然后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下水热反应4h，离心收集，乙醇清洗后，得到Gd-TCPP MOFs材料(GT MOFs)。
对比例2
一种锌掺杂金属卟啉框架材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将1mL 1.5mM的Gd(NO3)3水溶液和2mL 5mM TCPP的DMF溶液混合均匀，然后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下水热反应4h，得到Gd-TCPP MOFs溶液；
S2，向所述Gd-TCPP MOFs溶液中加入1mL 5mM的Zn(AC)2溶液，在140℃下回流反应4h，离心收集，乙醇清洗后，得到锌掺杂金属卟啉框架材料(GZT MOFs)。
性能测试
1、TEM形貌表征
取实施例1得到的锰掺杂金属卟啉框架材料(GMT MOFs)进行TEM形貌表征，结果如图1所示。
从图1可以看出，本发明的GMT MOFs样本的尺寸均匀，分散性好，具有纳米片层结构。
2、元素分布测试
取实施例1和对比例2的样本进行TEM形貌表征，同时分析元素分布，结果如图2-3所示。
从图2-3可以看出，本发明的GMT MOFs产品和对比例2中的GZT MOFs产品均具有纳米片层结构，且各元素分布均匀，其中掺杂的Mn元素和Zn元素均匀分布于MOFs材料中，证明本发明的制备方法也有效利用镧系金属盐和卟啉类配体形成MOFs材料，并能有效均匀地掺杂目的金属离子。
3、加权成像和弛豫率测试
取实施例1的GMT MOFs样本、对比例1的GT MOFs样本和对比例2的GZT MOFs样本进行加权成像和弛豫率测试，方法如下：
T1加权成像：配置不同浓度的GZT、GMT与GT MOFs(0.4、0.2、0.1、0.05、0.025mM)，在3.0T飞利浦磁共振设备中进行扫描T1 IR与T1 Mapping；
T1 IR序列参数分别为：FOV：230×198，Slice thickness：3mm，TR/TI(ms):2045/800，TE：20ms，Angle：120°；
T1 Mapping序列参数分别为：FOV：230×198，Slice thickness：5mm，TFEdur.shot/acg(ms)：268.0/240.8，Angle：20°。
结果如图4所示。
从图4的A和B可以看出，T1加权成像中不同浓度的GT MOFs(GTF)与GZT MOFs(GZTF)的相对信号强度相差不大，而GMT MOFs(GMTF)的相对信号强度则远高于以上两者；其中，在0.4mM的浓度下，GTF和GZTF的相对信号强度接近1500，而GMTF的相对信号强度超过2000。从图4的C可以看出，GTF、GZTF与GMTF弛豫率分别2.47mM-1S-1、2.628mM-1S-1和4.401mM-1S-1，GMTF具有更高的弛豫率；以上数据表明，本发明掺杂锰得到的MOFs具有更强的MRI成像性能。
4、SDT下的ROS测试
取实施例1的GMT MOFs样本、对比例1的GT MOFs样本和对比例2的GZT MOFs样本，配置浓度为10μM的溶液，配置等浓度的TCPP作为对照组，以ABDA为活性氧探针，采用1MHz的2W/cm2的超声探头对溶液照射5min，通过紫外-可见光谱实时监测ABDA的吸收值，结果如图5所示。
从图5的A可以看出，GMT MOFs在不同时间下(0-5min)ABDA探针吸收峰下降，且在5min后峰位消失，说明GMT MOFs在超声条件下可以有效产生活性氧。从图5的B可以看出，GMTF样本在5min超声(US)条件下，ABDA吸收峰的变化值远大与其它的实验分组，其活性氧的产生率更高。
如图6所示，通过理论计算GT、GZT以及GMT MOFs的能量宽度。从数值可以获得，能量宽度分别是2.1、2.9以及1.28eV，GMTF具有最小能量宽度。因此，GMT MOFs声动力学性能最优，在超声激发下，本发明的GMT MOFs比GTMOFs可产生更多的1O2，SDT效果显著。
4、不同锰掺杂量下的ROS测试
取TCPP配体与Mn离子的比例不同的GMT MOFs样本(TCPP配体与Mn离子的摩尔比分别为1:0、1:0.1、1:0.5、1:1、1:2)，配置样本浓度为10μM的溶液，以ABDA为活性氧探针，采用1MHz的2W/cm2的超声探头对溶液照射5min，通过紫外-可见光谱实时监测ABDA的吸收值，结果如图7所示。
从图7可以看出，随着Mn离子含量的增加，ROS产率随之增加，在TCPP配体与Mn离子的摩尔比分别为1:1时，其活性氧的产生率达到高峰，继续增加Mn离子含量后，其活性氧的产生率无明显的变化。
6、细胞毒性以及声毒性测试
1)培养正常人肺上皮细胞BEAS-2B，将不同浓度的实施例1的GMT MOFs(50、40、30、20、10、5和0μM)与BEAS-2B细胞培养24h后，10％的CCK-8孵育后记录450nm处的吸光度，进而计算细胞活力，结果如图8所示。
从图8可以看出，浓度为0-30μM对BEAS-2B细胞活力无影响，而在40-50μM的高浓度下，BEAS-2B细胞活力的降低值在合理的范围内，因此GMT MOFs对正常细胞无明显毒性。
2)培养结肠癌细胞CT26，取实施例1的GMT MOFs样本、对比例1的GT MOFs样本和对比例2的GZT MOFs样本和TCPP配置浓度为30μM的实验溶液，分别与结肠癌细胞CT26培养24h并超声处理后，计算细胞活力，结果如图9。
从图9可以看出，TPCC、GTF和GZTF在超声处理后对结肠癌细胞CT26的活力的抑制率较低，本发明的GMTF在超声的作用下，使结肠癌细胞CT26的活力抑制至30％以下，具有明显的声毒性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (14)
1.锰掺杂金属卟啉框架材料在制备核磁共振成像材料中的应用，所述锰掺杂金属卟啉框架材料包括金属卟啉框架材料，所述金属卟啉框架材料采用镧系金属盐中镧系金属离子和卟啉类配体配位而成，且所述金属卟啉框架材料中掺杂有锰离子，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为（0.5-1.5）：1，所述镧系金属离子为Gd离子,所述镧系金属盐和卟啉类配体的摩尔比为(1-2)：(7-14)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卟啉类配体为含羧基的卟啉化合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述卟啉类配体为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法包括以下步骤：
S1，将镧系金属盐和卟啉类配体溶解于溶剂中并混合均匀，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行水热反应，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入锰盐溶液并进行回流反应，得到锰掺杂金属卟啉框架材料。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述镧系金属盐和卟啉类配体的摩尔比为1.5：(8-12)。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤S1中，所述水热反应的温度为55-65℃，反应时间为3-5h；
步骤S2中，所述回流反应的加热温度为138-145℃，反应时间为3-5h。
8.锰掺杂金属卟啉框架材料在制备SDT声增敏剂中的应用，所述锰掺杂金属卟啉框架材料包括金属卟啉框架材料，所述金属卟啉框架材料采用镧系金属盐中镧系金属离子和卟啉类配体配位而成，且所述金属卟啉框架材料中掺杂有锰离子，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为（0.5-1.5）：1，所述镧系金属离子为Gd离子，所述镧系金属盐和卟啉类配体的摩尔比为(1-2)：(7-14)。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述锰离子与所述卟啉类配体的摩尔比为1：1。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述卟啉类配体为含羧基的卟啉化合物。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述卟啉类配体为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉。
12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述锰掺杂金属卟啉框架材料的制备方法包括以下步骤：
S1，将镧系金属盐和卟啉类配体溶解于溶剂中并混合均匀，然后加入N,N-二甲基甲酰胺进行水热反应，得到MOFs溶液；
S2，向所述MOFs溶液中加入锰盐溶液并进行回流反应，得到锰掺杂金属卟啉框架材料。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述镧系金属盐和卟啉类配体的摩尔比为1.5：(8-12)。
14.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，步骤S1中，所述水热反应的温度为55-65℃，反应时间为3-5h；
步骤S2中，所述回流反应的加热温度为138-145℃，反应时间为3-5h。
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