CN116732537A - 萘普生的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成萘普生的新方法，包括下述步骤：(1)采用平行成对电合成策略，阴极反应为6‑甲氧基‑2‑乙酰萘在电极上得电子与二氧化碳发生亲核取代反应，反应液经酸化，得到中间体2‑羟基‑2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙酸；阳极反应可采用苄醇氧化、甲苯氧化、苄胺氧化、脂肪胺类氧化、5‑羟甲基糠醛氧化、乳酸氧化或具有还原性小分子的氧化反应与之配对。(2)中间体进行苄位脱羟基化反应，得到(±)‑萘普生；或者在酸性环境经过脱水和不对称氢化过程，得到(+)‑萘普生。本发明的方法原料廉价易得、采用平行成对电合成策略，法拉第效率高，在阴阳极都能得到有价值的产物，产品收率高、纯度高，有利于工业规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种合成(±)-萘普生、(+)-萘普生及其中间体2-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法。
背景技术
萘普生，化学名为(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，是解热镇痛非甾体抗炎药，为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。其是前列腺素合成酶抑制剂，具有抗炎、解热镇痛作用。用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌肉疼痛等治疗。
目前，已经公开了多种萘普生的制备方法。比如：
中国临床医药杂志曾报道过利用Darzens反应合成法制备萘普生。6-甲氧基-2-乙酰萘在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸酯，再经过碱水解，酸中和得到6-甲氧基-2-萘丙醛，氧化后生成(±)-萘普生。该方法所用的溶剂为硝基苯，毒性太大，异构化反应时，副反应难以控制，收率较低；需要使用氧化剂，氧化剂的污染与回收也是待解决的问题。
专利文献CN112341324A报道了将6-甲氧基-2-乙烯基萘和二硒醚类催化剂的混合溶液在二氧化碳的氛围下搅拌，再加入双氧水搅拌反应的方法制得(±)-萘普生。该方法虽然利用小分子二硒作为催化剂，替换了传统的金属催化剂，但是产率不高，原料昂贵，而且需要氧化剂。
专利文献CN107137387A报道了以6-甲氧基-2-萘丙腈作为底物，使用胺硼烷络合物，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经甲基化反应，得到芳基丙腈类化合物；再在强碱性条件下水解，即得(±)-萘普生。虽然该方法使用胺硼烷络合物和N,N-二甲基甲酰胺共同作为甲基化试剂，从而避免使用碘甲烷、硫酸二甲酯等传统甲基化试剂所造成的双甲基化和毒性大等问题，但是6-甲氧基-2-萘丙腈的价格昂贵，成产成本较高。
因此有必要开发一种制备萘普生的新方法，其反应条件要求低，操作方便，生产安全性好，环境友好性佳，成本低，产品收率高。
发明内容
发明人一改传统的有机合成方法，将电化学技术应用于萘普生和其中间体的合成中，经过多种尝试，实现了(±)-萘普生或者(+)-萘普生的合成，克服了现有技术合成萘普生中存在的上述问题。具体地，本发明的技术方案如下所述。
一种合成式II所示2-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法，其包括以下步骤：
A.在电化学反应池中，将式I所示6-甲氧基-2-乙酰萘作为阴极底物，与二氧化碳气体进行亲核取代反应；
B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：
其中步骤A可以是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入6-甲氧基-2-乙酰萘(I)作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极，进行得电子的还原反应。
用作阴极电极的惰性金属可以选自金属铜、金属镍、金属铂、金属钨、金属铅、不锈钢、金属银、或金属钛。
二氧化碳的通入方式可以为鼓泡或者密封高压充入。
上述电化学反应例如是在反应池中通入1-5000mA/cm2阴极表面积的电流，在-50-100℃的温度条件下持续电解，得到中间体II的盐溶液。
步骤B所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。
优选地，上述方法中，以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应。从经济角度来看，阴极反应与阳极反应相配对，同时用于合成附加值提高的化合物是合理的选择。
其中，用于间接氧化阳极底物的所述介体可以选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基(ABNO)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、三氯化铁、二氯化锰。
在一种实施方式中，作为阳极底物的所述有机化合物选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5-羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n-Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；
所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。
当阳极底物为还原性小分子甲醇、乙醇、异丙醇、甘油，或者选自氧化苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5-羟甲基糠醛、乳酸时，需要加入额外的有机碱或无机碱，该碱选自2,6-二甲基吡啶、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
上述阳极电极可以选自惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种。
用作阳极电极的惰性金属选自金属铂、金属钨、金属银、金属钛；所述金属氧化物选自氧化铜、氧化铅、氧化镍。
上述电化学反应池为单池或者双池，当电化学反应池为双池时，阴极池与阳极池之间用阳离子交换膜隔开。
优选地，上述阳离子交换膜选自型号Nafion 117、115、211的阳离子交换膜。
上述电化学反应优选在恒电压或者恒电流模式下进行，所述恒电流模式中的恒电流为1-5000mA；所述恒电压模式中的恒电压为1-300V。
上述电化学反应的反应温度优选-20-50℃，进一步优选20-40℃。
步骤A中所述的电解质溶液由有机溶剂和电解质组成，其中有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或者它们两种以上的混合物；电解质选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基高氯酸铵、四丁基四氟硼酸、四丁基六氟磷酸铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基高氯酸铵、四乙基四氟硼酸、三氟甲磺酸钠、或者它们两种以上的混合物。
优选地，上述电解质溶液的浓度为0.01-5M；所述的化合物I在电解质溶液中的浓度为0.01-5M。
本发明的第二个方面提供了一种合成(±)-萘普生的方法，其包括以下步骤：
C.以根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的化合物II为原料，在钯碳催化下与氢气反应，得到(±)-萘普生：
必要时，可以在反应体系中加入添加剂，所述添加剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基溴化铵、碘化钠、碘化钾、氯化锌、碘化锌、或者它们两种以上的混合物，优选氯化锌。添加剂的用量为化合物II的2～20wt％，优选大约10wt％。钯碳的用量为化合物II的2～20wt％，优选大约5wt％。实验表明，反应体系中加入添加剂可以抑制底物的萘环以及产物萘环的氢化，提高反应的选择性。
上述术语“大约”或者“左右”是指所表示的本数可以有±10％、±8％、±5％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
优选地，上述钯碳催化加氢反应中所用的溶剂选自乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、或者它们两种以上的混合物。
进行上述加氢反应时，可以通入1-50atm的氢气，在10-200℃的温度条件下至反应完全。
本发明的第三个方面提供了一种合成(+)-萘普生的方法，其包括以下步骤：
D.将上述方法中制备的化合物II在酸性环境中进行脱水反应，得到2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸；
E.使步骤D中得到的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸在Ru催化剂作用下进行不对称氢化反应，得到(+)-萘普生：
步骤D中所述酸性环境中使用选自下组的酸：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、硫酸、硝酸、多聚磷酸、磷酸、或者它们两种以上的混合物，优选对甲苯磺酸。
优选地，步骤D所用溶剂选自苯、甲苯、氯苯、或者它们两种以上的混合物，优选甲苯。
步骤E中所述Ru催化剂选自下组：(S-BINAP)RuCl2即[(S)-(+)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(II)、Ru(OAc)2[(S)-binap]即二乙酸根[(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘基]钌(II)、Ru(OAc)2[(S)-tolbinap]即二乙酸[(S)-(+)-2,2‘-二(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘]钌(II)、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]即二乙酸根{(S)-(-)-2,2'-二[二(3,5-二甲苯基)膦]-1,1'-联萘基}钌(II)、Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]即二乙酸根[(S)-(-)-2,2'-二(二苯基膦)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘基]钌(II)、Ru(OAc)2[(S)-segphos]即二乙酸根[(S)-(-)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-联-1,3-苯并二恶茂]钌(II)、[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl即[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘](对异丙基甲苯)二氯化钌(II)、[RuCl(p-cymene)((S)-tolbinap)]Cl即[(S)-(-)-2,2'-双(二-对甲苯基膦)-1,1'-联萘](对-异丙基甲苯)二氯钌(II)、[RuCl(p-cymene)((S)-H8-binap)]Cl即氯[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘](对伞花烃)氯化钌(II)、RuCl2[(S)-binap][(S,S)-dpen]即二氯[(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘基][(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺]钌(II)，优选Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]。
在一种实施方式中，步骤E所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、或者它们两种以上的混合物，优选甲醇。
步骤E中的反应温度可以为10-200℃，优选20-80℃。
步骤E中氢气的压力选自1-100atm。
本发明的方法具有如下有益效果：
(1)以6-甲氧基-2-乙酰萘(I)为阴极底物，在电解质溶液中与CO2直接发生电羧化反应，反应液酸化后、经分离、纯化处理得到中间体II；中间体II经过脱羟基化反应，得到(±)-萘普生，或者中间体II先后经过脱水反应和不对称氢化反应，两步得到(+)-萘普生。该工艺简单，步骤短，反应条件温和，可操作性强。
(2)在(±)-萘普生及(+)-萘普生的制备方法中，采用平行成对电合成策略，不需要更换阳极电极，而且避免大量金属盐的生成，同时利用阳极反应得到经济价值更高的氧化产物，法拉第效率高。方法中所使用的溶剂和催化剂均可回收，不使用危险试剂，不会产生有害物质，对环境友好。
(3)在(±)-萘普生及(+)-萘普生的制备方法中采用的原材料6-甲氧基-2-乙酰萘、二氧化碳、氢气均为廉价易得的材料，生产成本较低，原子利用率高。
(4)萘普生中间体II性质稳定，电羧化产率高，最高可达95％；中间体II脱羟基反应的体系简单，后处理简便，产率高，最高可达98％，产品纯度高。
附图说明
图1为中间体II的氢谱谱图。
图2为(±)-萘普生的氢谱谱图。
图3为2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸的氢谱谱图。
图4为中间体II的HPLC图谱。
图5为(±)-萘普生的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明巧妙地将电化学技术与传统的有机合成方法相结合，开发出了一种反应条件温和、环境友好、成本较低的萘普生制备新方法。
在制备(±)-萘普生时，例如包括以下步骤：
(1)在反应池中充满二氧化碳气体，加入6-甲氧基-2-乙酰萘(化合物I)作为阴极底物；加入苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5-羟甲基糠醛、乳酸或具有还原性小分子作为阳极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；半小时后，以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种为阴极，以惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种为阳极，通入1-5000mA/cm2阴极表面积的电流，在-50-100℃的温度条件下持续电解，得到中间体Ⅱ的盐溶液以及阳极底物的氧化产物；再经酸化、纯化后得中间体II和阳极产物。
(2)将步骤(1)中所得中间体II加入反应釜中，再加入钯碳，必要时加入添加物，溶解搅拌，通入1-50atm的氢气，在10-200℃的温度条件下至完全反应；反应液加水稀释，过滤，分出有机层，再经水洗、干燥、经重结晶纯化，得到(±)-萘普生。
在制备(+)-萘普生时，例如包括以下步骤：
(1)在反应池中充满二氧化碳气体，加入6-甲氧基-2-乙酰萘(化合物I)作为阴极底物；加入苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5-羟甲基糠醛、乳酸或具有还原性小分子作为阳极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；半小时后，以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种为阴极，以惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种为阳极，通入1-5000mA/cm2阴极表面积的电流，在-50-100℃的温度条件下持续电解，得到中间体Ⅱ的盐溶液以及阳极底物的氧化产物；再经酸化、纯化后得中间体II和阳极产物。
(2)将步骤(1)中所得中间体II加入反应瓶中，加入催化量的酸，同时加入溶剂搅拌溶解，组装分水器和冷凝管，在50-200℃的温度下反应5小时，反应结束，反应液加水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，在真空条件下除去溶剂，经重结晶纯化，得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
(3)将步骤(2)中所得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸加入高压反应釜中，加入催化剂与无水溶剂，充分搅拌溶解，充入1-100atm的氢气，在10-200℃的温度条件下反应10小时；在真空条件下除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，在真空条件下除去乙酸乙酯，经重结晶纯化，得(+)-萘普生。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如，式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物。
本文中，术语“电化学反应池”、“电解反应池”、“电解池”或“反应池”表示相同的含义。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、脱色纯化、结晶、干燥等后处理操作。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
实施例
实施例中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例中使用的原料包括：6-甲氧基-2-乙酰萘、对甲氧基苄醇、对叔丁基甲苯，苄胺，5-羟甲基糠醛、甘油、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基六氟膦酸铵、铅电极、镍电极、铂电极、石墨电极、钯碳(10％)、三乙胺、碘化钠、氯化锌、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、硫酸、对甲苯磺酸、Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]、[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl、RuCl2[(S)-binap][(S,S)-dpen]、纯度为99.99％的二氧化碳气体和纯度为99.99％的氢气。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
使用的设备：恒流电解仪、高压反应釜、磁力搅拌器。
检测仪器：
核磁共振仪：采用Bruker超导核磁共振波谱仪；共振频率为500MHz；以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。
质谱仪(液质联用(LCMS))：型号为SIL-16，所用的色谱柱为XB-C18-H反相液相色谱柱。
产物光学纯度由带有手性色谱柱的气相色谱仪测定，手性色谱柱的型号为CP-Cyclodextrin-β-2,3,6-M-19。
实施例1：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)制备中间体II：组装双池反应池，阳离子交换膜采用Nafion 117(简写N117)，先在容积为50mL的阴极池中充满CO2气体，并加入四丁基溴化铵6.450g(20mmol)、6-甲氧基-2-乙酰萘(I)2.000g(10mmol)、乙腈40mL；在容积为50mL的阳极池中加入对甲氧基苄醇1.382g(10mmol)、2-6-二甲基吡啶2.143g(20mmol)，四丁基溴化铵6.450g(20mmol)和乙腈40mL；搅拌待其溶解后，继续通入CO2气体；半小时后，以表面积为20cm2的铅片为阴极，20cm2石墨为阳极，通入200mA的电流，在20℃的温度条件下持续电解2小时40分；反应结束，在真空条件下除去阳极液的溶剂，加入水50mL，用乙酸乙酯50mL萃取三次，合并有机相，在真空条件除去溶剂，经重结晶纯化，得到阳极氧化产物即对甲氧基苯甲醛。在真空条件下，除去阴极液的溶剂，加入石油醚100mL，搅拌半小时，静置，倾去上层清液，再加入石油醚100mL，重复上述操作；向上述残余物中加入水50mL和稀盐酸50mL(1M)，搅拌半小时；加入乙酸乙酯50mL，分液，收集有机层，水相用乙酸乙酯50mL再萃取两次，合并有机相，减压除去溶剂，烘干得到中间体II。
经检测，阳极氧化产物对甲氧基苯甲醛的质量为1.251g，产率为91％；所得中间体II的质量为2.214g，收率为90％。对中间体II取样进行液相检测，参见图4，中间体II的保留时间为16.144min，含量为98.5％。对中间体II进行核磁共振处理检测，得到中间体II的氢谱谱图，如图1所示。由图1可知：
1H-NMR(DMSO-d6，500Hz)δppm：1.71(s，3H)，3.87(s，3H)，7.15(m，1H)，7.29(s，1H)，7.61(m，1H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H),7.95(s，1H)。
δ＝1.71ppm：苄位-CH3中的氢，为单峰，个数为3；3.87ppm：萘环中-OCH3中的氢，为单峰，个数为3；7.14-7.95ppm：为萘环中与碳原子相连的氢，个数为6。
(2)制备(±)-萘普生：在高压反应釜内加入由步骤(1)中获得的中间体II即2-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸1.230g(5mmol)、钯碳0.492g、四丁基碘化铵0.369g(1mmol)，并加入甲苯40mL搅拌溶解，充入氢气20atm，在120℃反应16小时。反应结束，高压反应釜温度降至室温，过滤，在真空条件下除去溶剂甲苯，加入水40mL，乙酸乙酯40mL，分液，收集有机层，水相再用乙酸乙酯40mL萃取两次，合并有机相，在真空条件下除去溶剂，经重结晶纯化，烘干得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.092g，收率为95.0％，对所得(±)-萘普生取样进行液相检测，参见图5，(±)-萘普生的保留时间为34.065min，纯度为98.7％。对所得(±)-萘普生进行核磁共振处理检测，得到(±)-萘普生的氢谱谱图如图2所示。由图2可知：
1H-NMR(DMSO-d6，500Hz)δppm：1.43(d，3H)，3.77-3.82(m，1H)，3.86(s，3H),7.15(m，1H)，7.28-7.29(d，1H)，7.40(m，1H)，7.71(s，1H)，7.78(m，2H)。
δ＝1.43ppm：苄位CH3中的氢，为单峰，个数为3；3.86ppm：苯环中-OCH3中的氢，为单峰，个数为3；7.15-7.78ppm：为萘环中与碳原子相连的氢，个数为6。
根据液相图可知，实验所得的(±)-萘普生纯度较高，能直接用作药物分子。
实施例2：制备中间体II和(+)-萘普生
(1)同实施例1，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)中所得中间体II即2-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2.214g(9.5mmol)全部加入反应瓶中，加入对甲苯磺酸0.712g(0.9mmol)，加入甲苯40mL，搅拌溶解，组装分水器和冷凝管，在150℃的温度下反应5小时，反应结束，反应液加水20mL稀释，分液，水相用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有机层，在真空条件下除去溶剂，经重结晶纯化，得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
经检测，所得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸1.976g，收率为90.0％。对所得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸进行核磁共振处理检测，得到2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸的氢谱谱图如图2所示。由图3可知：
1H-NMR(DCCl3，500Hz)δppm：3.88(s，3H)，6.06(s，1H)，6.25(s，1H),7.15-7.18(m，1H)，7.32(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H),7.90(s，1H)。
δ＝3.88ppm,为-OCH3中的氢，为单峰，个数为3；6.06和6.25ppm：为末端烯烃碳上的两个H；7.15-7.90ppm：为萘环中与碳原子相连的氢，个数为6。
(3)将步骤(2)中所得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸1.976g(8.1mmol)全部加入反应釜中，再加入催化剂Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]0.034g(0.005mmol％)，用无水甲醇50mL溶解，充入50atm的氢气，在40℃的温度下反应10小时；在真空条件下除去溶剂，加水40mL稀释，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并有机层，在真空条件下除去乙酸乙酯，经重结晶纯化，得(+)-萘普生。
经检测，所得(+)-萘普生的质量为1.826g，收率为98.0％，纯度为98.2％，光学纯度为99％，对甲氧基苯甲醛质量为1.292g，产率为95％。
实施例3：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用四丁基碘化铵代替四丁基溴化铵作为阴极液电解质，用对叔丁基甲苯代替对甲氧基苄醇作为阳极底物，加入甲醇作为亲核试剂，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II和对叔丁基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.967g，总产率为85.5％。纯度为99.1％，对叔丁基苯甲醛质量为1.407g，产率为88％。
实施例4：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用四丁基六氟磷酸铵代替四丁基溴化铵作为阳极液电解质，用苄胺代替对甲氧基苄醇作为阳极底物，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II和苯腈。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.946g，总产率为84.6％。纯度为98.7％，苯腈质量为0.949g，产率为92％。
实施例5：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用镍电极片代替铅电极片作为阴极，用乳酸代替对甲氧基苄醇作为阳极底物，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II和丙酮酸。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.945g，总产率为84.5％。纯度为98.5％，丙酮酸质量为0.810g，产率为92％。
实施例6：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用铂电极代替石墨电极作为阳极，加入TEMPO作为介体，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为2.010g，总产率为87.4％。纯度为99.3％，对甲氧基苯甲醛质量为1.238g，产率为91％。
实施例7：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用N,N-二甲基甲酰胺代替乙腈作为阴阳极电解液的溶剂，用5-羟甲基糠醛代替对甲氧基苄醇作为阳极底物，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II和2,5-二甲酰基呋喃。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为2.009g，总产率为87.4％。纯度为98.7％，2,5-二甲酰基呋喃质量为1.134g，产率为92％。
实施例8：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用具有还原性的小分子三乙胺代替对甲氧基苄醇作为阳极底物，其他条件及操作与实施例1相同，制得中间体II。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.967g，总产率为85.5％。纯度为99.1％。
实施例9：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)用单池代替双池作为反应池，先在容积为50mL的反应池中充满CO2气体，并加入四丁基溴化铵6.450g(20mmol)、6-甲氧基-2-乙酰萘2.000g(10mmol)、对甲氧基苄醇1.382g(10mmol)、乙腈40mL；搅拌待其溶解后，继续通入CO2气体；其余条件和操作与实施例1相同，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.901g，总产率为82.6％。纯度为98.5％，对甲氧基苯甲醛质量为1.197g，产率为88％。
实施例10：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)同实施例1，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，不加四丁基碘化铵作为添加剂，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.863g，总产率为81.0％。纯度为98.7％，对甲氧基苯甲醛质量为1.265g，产率为93％。
实施例11：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)同实施例1，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，用碘化钠代替四丁基碘化铵作为添加剂，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.925g，总产率为83.7％。纯度为98.4％，对甲氧基苯甲醛质量为1.251g，产率为92％。
实施例12：制备中间体II和(±)-萘普生
(1)同实施例1，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，用乙腈代替甲苯作为反应溶剂，用氯化锌代替四丁基碘化铵作为添加剂，其他条件及操作与实施例1中的步骤(2)相同，制得(±)-萘普生。
经检测，所得(±)-萘普生的质量为1.987g，总产率为86.4％。纯度为98.6％，对甲氧基苯甲醛质量为1.292g，产率为95％。
实施例13：制备中间体II和(+)-萘普生
(1)同实施例2，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)将步骤(1)所得的中间体II全部投入反应，将硫酸代替对甲苯磺酸作为催化剂，反应温度降为140℃，其他条件与实施例2中的步骤(2)相同，制得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
(3)将步骤(2)中所得的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸全部投入反应，用[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl代替Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]作为金属催化剂，其他条件及操作与实施例2中的步骤(3)相同，制得(+)-萘普生。
经检测，所得(+)-萘普生的质量为2.024g，总产率为88％。纯度为99.6％，光学纯度为97％，对甲氧基苯甲醛质量为1.278g，产率为94％。
实施例14：制备中间体II和(+)-萘普生
(1)同实施例2，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)同实施例2，制得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
(3)将步骤(2)中所得的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸全部投入反应，用RuCl2[(S)-binap][(S,S)-dpen]代替Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]作为金属催化剂，其他条件及操作与实施例2中的步骤(3)相同，制得(+)-萘普生。
经检测，所得(+)-萘普生的质量为2.070g，总产率为90％。纯度为99.3％，光学纯度为99％，对甲氧基苯甲醛质量为1.224g，产率为90％。
实施例15：制备中间体II和(+)-萘普生
(1)同实施例2，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)同实施例2，制得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
(3)将步骤(2)中所得的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸全部投入反应，异丙醇代替甲醇作为反应溶剂，其他条件及操作与实施例2中的步骤(3)相同，制得(+)-萘普生。
经检测，所得(+)-萘普生的质量为1.932g，总产率为84％。纯度为99.5％，光学纯度为98％，对甲氧基苯甲醛质量为1.238g，产率为91％。
实施例16：制备中间体II和(+)-萘普生
(1)同实施例2，制得中间体II和对甲氧基苯甲醛。
(2)同实施例2，制得2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸。
(3)将步骤(2)中所得的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸全部投入反应，将充入氢气的压力改为1atm，温度改为80℃，其他条件及操作与实施例2中的步骤(3)相同，制得(+)-萘普生。
经检测，所得(+)-萘普生的质量为1.978g，总产率为86％。纯度为99.2％，光学纯度为96％，对甲氧基苯甲醛质量为1.238g，产率为91％。
由上述实施例可知，在合成(±)-萘普生和(+)-萘普生过程中，本发明实现了关键中间体II的平行成对电羧化反应，阴阳极反应均能够利用，产生经济价值更高的产物，反应条件温和，工艺简单，可操作性强，生产安全性好，环境友好性佳；原料廉价易得，成本较低；并且产品纯度高，收率高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种合成式II所示2-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.在电化学反应池中，将式I所示6-甲氧基-2-乙酰萘作为阴极底物，与二氧化碳气体进行亲核取代反应；
B.对步骤A得到的反应液进行酸化，得到化合物II：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A是先在电化学反应池中充满二氧化碳气体，然后加入6-甲氧基-2-乙酰萘I作为阴极底物，再加入电解质溶液，搅拌至溶解，继续通入二氧化碳气体；以惰性金属电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种作为阴极，进行得电子的还原反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B所用酸化试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、或者它们两种以上的混合物，用于将步骤A得到的反应液酸化至pH≤2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以其氧化产物价值更高的有机化合物作为阳极底物，进行失电子的氧化反应、或者被介体间接氧化，形成平行成对电合成反应，所述介体选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基(ABNO)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、三氯化铁、二氯化锰。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机化合物选自下组中的一种：苄醇、甲苯、苄胺、脂肪胺类、5-羟甲基糠醛、乳酸、或者具有还原性小分子：
其中R选自H、OMe、Me、Et、iPr、n-Bu、Ph、F、Br、Cl、CF3；
所述具有还原性小分子选自甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、尿素、三乙胺、三乙醇胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述阳极电极选自惰性金属或金属氧化物电极、碳电极、石墨电极、玻璃碳电极中的任意一种，所述惰性金属选自金属铂、金属钨、金属银、金属钛；所述金属氧化物选自氧化铜、氧化铅、氧化镍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述电化学反应池为单池或者双池，当电化学反应池为双池时，阴极池与阳极池之间用阳离子交换膜隔开。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤A中所述的电解质溶液由有机溶剂和电解质组成，其中有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或者它们两种以上的混合物；电解质选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基高氯酸铵、四丁基四氟硼酸、四丁基六氟磷酸铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基高氯酸铵、四乙基四氟硼酸、三氟甲磺酸钠、或者它们两种以上的混合物。
9.一种合成(±)-萘普生的方法，其特征在于，包括以下步骤：
C.以根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的化合物II为原料，在钯碳催化下与氢气反应，得到(±)-萘普生：
10.一种合成(+)-萘普生的方法，其特征在于，包括以下步骤：
D.将根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的化合物II在酸性环境中进行脱水反应，得到2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸；
E.使步骤D中得到的2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸在Ru催化剂作用下进行不对称氢化反应，得到(+)-萘普生：
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