CN116730927A - 一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型高效合成4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其包括1,4‑二苄基哌嗪‑2‑酮的合成、4,7‑二苄基‑4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷的合成及4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成,以2‑哌嗪酮为原料，通过上苄基保护、库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应快速地合成目标产物，本发明所述方法具有合成步数短、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低、产率高和操作便捷的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成含N杂环药物中间体技术领域，具体为一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法。
背景技术
4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助剂的重要合成原料。例如氰基胍的制备，其衍生品可以作为一种蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤剂，蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可以治疗心力衰竭和癌症，酪氨酸激酶，尤其是JAK激酶抑制剂，以及一些抗病毒药物和抗高血压药物的制备等都应用到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐。近些年来，一系列以4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷合成的药物活性基团被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的结构式如下：
目前合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷以及合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的方法有两种。
常见方法如下：以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸和氨乙酸乙酯为起始原料，首先发生酰胺缩合反应生成1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯经过钯催化脱保护得到1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加热回流关环得到5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷经路易斯酸三氟化硼乙醚和氢化铝锂还原得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。该方法的不足之处在于起始原料价格昂贵，关环反应收率太低，不适合大量生产；
另外一种方法如下：1)1，1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF为溶剂，在碱性条件下，将丙二酸二乙酯与1，2-二溴乙烷加热搅拌得到1，1-环丙烷二甲酸二乙酯，随后发生水解得到1，1-环丙烷二甲酸单乙酯，将1，1-环丙烷二甲酸单乙酯、DPPA和三乙胺在叔丁醇中回流搅拌得到1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸。将得到的化合物按照前面专利成熟的方法到得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。该方法路线过于冗长，而且多步反应收率过低，不适合大批量生产；
以上两种方法均存在以下缺点：⑴原料昂贵，成本高；(2)操作复杂，收率低；(3)路线过于冗长。
发明内容
(一)解决的技术问题
基于此，针对现有技术的不足，本发明提供了一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，通过三步路线快速反应使其工艺更加简单，操作更加简便。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，以2-哌嗪酮为原料，通过上苄基保护、库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应快速地合成目标产物，其基本合成路线为
并包括如下步骤：
步骤一，1,4-二苄基哌嗪-2-酮的合成：以DMF做溶剂，在碱性条件下，将2-哌嗪酮与溴化苄按照摩尔比为1:2～1:2.5混合，在-20℃下搅拌过夜，反应结束后，经过酸化成盐打浆，重结晶，然后用氢氧化钠洗涤得到目标产物；
步骤二，4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：以超干四氢呋喃为溶剂，在-10℃下，加入1,4-二苄基哌嗪-2-酮，将1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐和适量的三乙胺进行搅拌，然后加入乙基溴化镁和四异丙醇钛搅拌两小时后，转移到70℃进行回流搅拌过夜。反应结束后，加入氯化铵溶液淬灭反应，加入盐酸调节溶液pH为酸性，乙酸乙酯萃取，保留水相，加入氢氧化钠溶液，调节pH到碱性，萃取干燥完后，进行柱层析洗脱，浓缩后就可以得到目标产物；
步骤三，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成：将4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐溶于甲醇中，加入氢氧化钯，氢气置换三次后，室温搅拌。搅拌过夜后，反应结束，隔硅藻土过滤，并用甲醇洗涤后，真空浓缩。将得到的残留物中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，充分搅拌后，有大量白色固体析出，过滤得到白色固体，经过核磁共振氢谱测试证明就是目标产物。
优选的，所述步骤一中所用材料按重量计包括100g2-哌嗪酮、512g溴化苄、224g叔丁醇钾等。
优选的，所述步骤一中所述的碱为钠氢、叔丁醇钾或者碳酸钠，其用量为2-哌嗪酮的1-1.5倍。
优选的，所述步骤二中所用材料按刻度计包括2000mL四氢呋喃、370mL乙基溴化镁四氢呋喃溶液及160mL异丙醇钛等。
优选的，所述步骤二中三乙胺用量和1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐用量比例为1：1。
优选的，所述步骤三的氢氧化钯的用量为4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的1％～10％。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，具备以下有益效果：本发明以2-哌嗪酮为原料，通过上苄基保护，库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应就能快速地合成目标产物。本发明所述方法具有合成合成步数短、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低、产率高和操作便捷的优点。
附图说明
图1为本发明实施例2中最终目标产物的核磁谱图一；
图2为本发明实施例2中最终目标产物的核磁谱图二；
图3为本发明实施例2中最终目标产物的核磁谱图三；
图4为本发明实施例2中最终目标产物的核磁谱图四。
具体实施方式
为了更好地了解本发明的目的、结构及功能，对本发明一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法做进一步详细的描述。
本发明：一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，以2-哌嗪酮为原料，通过上苄基保护、库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应快速地合成目标产物，其基本合成路线为
实施例1
在本发明中，其目标产物合成包括如下步骤：
步骤一，1,4-二苄基哌嗪-2-酮的合成：以DMF做溶剂，在碱性条件下，将2-哌嗪酮与溴化苄按照摩尔比为1:2～1:2.5混合，在-20℃下搅拌过夜，反应结束后，经过酸化成盐打浆，重结晶，然后用氢氧化钠洗涤得到目标产物；
步骤二，4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：以超干四氢呋喃为溶剂，在-10℃下，加入1,4-二苄基哌嗪-2-酮，将1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐和适量的三乙胺进行搅拌，然后加入乙基溴化镁和四异丙醇钛搅拌两小时后，转移到70℃进行回流搅拌过夜。反应结束后，加入氯化铵溶液淬灭反应，加入盐酸调节溶液pH为酸性，乙酸乙酯萃取，保留水相，加入氢氧化钠溶液，调节pH到碱性，萃取干燥完后，进行柱层析洗脱，浓缩后就可以得到目标产物；
步骤三，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成：将4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐溶于甲醇中，加入氢氧化钯，氢气置换三次后，室温搅拌。搅拌过夜后，反应结束，隔硅藻土过滤，并用甲醇洗涤后，真空浓缩。将得到的残留物中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，充分搅拌后，有大量白色固体析出，过滤得到白色固体，经过核磁共振氢谱测试证明就是目标产物。
其中，步骤一中碱为钠氢、叔丁醇钾或者碳酸钠，其用量为2-哌嗪酮的1-1.5倍，步骤二中三乙胺用量和1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐用量比例为1：1，步骤三的氢氧化钯的用量为4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的1％～10％。
实施例2
根据上述步骤所述，其步骤一中所用材料按重量计包括100g2-哌嗪酮、512g溴化苄、224g叔丁醇钾等，步骤二中所用材料按刻度计包括2000mL四氢呋喃、370mL乙基溴化镁四氢呋喃溶液及160mL异丙醇钛等；
其中，步骤一具体操作流程为首先在5000mL三口反应瓶中，加入100g的2-哌嗪酮，512g的溴化苄，224g叔丁醇钾,加入到1000mL的DMF中，全过程保持瓶内温度在-10℃左右，全程用LC-MS监测反应，搅拌过夜后反应结束。加入2N的盐酸调节溶液的pH在2-3左右，用乙酸乙酯萃取，保留水相，水相再用10％的氢氧化钠溶液调节pH到10左右，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩。将残留物用盐酸的1,4-二氧六环溶液溶解充分搅拌，有大量白色固体析出，过滤后将白色固体溶于10％的氢氧化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色粘稠状液体270g，收率96％。
进一步的，步骤二的具体操作流程为：取一个干燥的5000mL的三颈烧瓶，用氮气保护，在-10℃下加入超干的四氢呋喃2000mL，加入乙基溴化镁四氢呋喃溶液370mL(3M)，用滴液漏斗缓慢加入异丙醇钛160mL滴加完后，搅拌10分钟。将140g的1,4-二苄基哌嗪-2-酮溶于200mL的超干四氢呋喃中，并用滴液漏斗缓慢滴加，全程反应温度控制在-10℃左右，搅拌15分钟后，转移到室温搅拌2小时。然后回流搅拌过夜，LC-MS监测反应完全。加入饱和氯化铵溶液，然后加入10％的氢氧化钠溶液，加入2N的盐酸将溶液的pH调节到2左右，用乙酸乙酯萃取，留下水相。水相再用10％的氢氧化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物进行柱层析洗脱，得到浅黄色油状液体110g，收率为75％；
更进一步的，步骤三的具体操作流程为：取一个1000mL的圆底烧瓶，加入4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷60g，加入400mL的甲醇溶解，加入10％的氢氧化钯1g，进行氢气置换三次，搅拌过夜后，LC-MS监测两个保护基完全脱掉。隔硅藻土过滤，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液进行充分搅拌，浓缩除去1,4-二氧六环溶剂，加入乙酸乙酯和二氯甲烷进行打浆有白色固体析出，过滤，得到白色产物22g,收率为99％；
本发明以2-哌嗪酮为原料，通过上苄基保护、库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应快速地合成目标产物，关环反应收率高，工艺更加简便，适合推广应用。
可以理解，本发明是通过一些实施例进行描述的，本领域技术人员知悉的，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对这些特征和实施例进行各种改变或等效替换。另外，在本发明的教导下，可以对这些特征和实施例进行修改以适应具体的情况及材料而不会脱离本发明的精神和范围。因此，本发明不受此处所公开的具体实施例的限制，所有落入本申请的权利要求范围内的实施例都属于本发明所保护的范围内。
Claims (6)
1.一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，以2-哌嗪酮为原料，通过上苄基保护、库林科维奇反应以及脱保护成盐，三步反应快速地合成目标产物，其基本合成路线为
并包括如下步骤：
步骤一，1,4-二苄基哌嗪-2-酮的合成：以DMF做溶剂，在碱性条件下，将2-哌嗪酮与溴化苄按照摩尔比为1:2～1:2.5混合，在-20℃下搅拌过夜，反应结束后，经过酸化成盐打浆，重结晶，然后用氢氧化钠洗涤得到目标产物；
步骤二，4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：以超干四氢呋喃为溶剂，在-10℃下，加入1,4-二苄基哌嗪-2-酮，将1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐和适量的三乙胺进行搅拌，然后加入乙基溴化镁和四异丙醇钛搅拌两小时后，转移到70℃进行回流搅拌过夜，反应结束后，加入氯化铵溶液淬灭反应，加入盐酸调节溶液pH为酸性，乙酸乙酯萃取，保留水相，加入氢氧化钠溶液，调节pH到碱性，萃取干燥完后，进行柱层析洗脱，浓缩后就可以得到目标产物；
步骤三，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成：将4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐溶于甲醇中，加入氢氧化钯，氢气置换三次后，室温搅拌。搅拌过夜后，反应结束，隔硅藻土过滤，并用甲醇洗涤后，真空浓缩。将得到的残留物中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，充分搅拌后，有大量白色固体析出，过滤得到白色固体，经过核磁共振氢谱测试证明就是目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中所用材料按重量计包括100g2-哌嗪酮、512g溴化苄、224g叔丁醇钾等。
3.根据权利要求1所述的一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中所述碱为钠氢、叔丁醇钾或者碳酸钠，其用量为2-哌嗪酮的1-1.5倍。
4.根据权利要求1所述的一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤二中所用材料按刻度计包括2000mL四氢呋喃、370mL乙基溴化镁四氢呋喃溶液及160mL异丙醇钛等。
5.根据权利要求1所述的一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤二中三乙胺用量和1,4-二苄基哌嗪-2-酮盐酸盐用量比例为1：1。
6.根据权利要求1所述的一种新型高效合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤三的氢氧化钯的用量为4,7-二苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的1％～10％。
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