CN116730795A - 一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体生产技术领域，公开了一种三氟苯乙酸中间体1,2,4‑三氟苯的合成方法，将3,4‑二氟苯胺在温度30～60℃下缓慢滴加浓硫酸生成苯胺硫酸盐，再将生成的苯胺硫酸盐与氟化氢在20～60℃下反应3～5h，反应后的料液滴加到10%氢氧化钠溶液中，分离得到的有机相经过精馏即得到1,2,4‑三氟苯。本发明反应条件温和，操作简单、成本低、收率高、产品质量高，适合于工业应用。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体生产技术领域，具体涉及一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法。
背景技术
1,2,4-三氟苯是一种合成2,4,5-三氟苯乙酸的原料。而2,4,5-三氟苯乙酸作为一种合成糖尿病药物西他列汀的重要中间体，在糖尿病人数量快速增加糖尿病发病率逐年增加的当下，具有很大的市场潜力和社会效益。目前国内外工业化生产1,2,4-三氟苯主要是以二氟苯胺为原料，通过用于席曼反应制备1,2,4-三氟苯，但是席曼反应的裂解由于底物苯环上两个氟原子的强吸电子作用，使其裂解时需要较高的温度，裂解速度极快，反应难以控制，收率较低。同时裂解过程中也会产生大量剧毒的三氟化硼白烟，存在较大的安全隐患。专利US2011171112（Boron or Aluminium complexes）以1,2,4-三氯苯为原料，使用新型的硼催化剂和氟化钾进行氟化反应，文献中提到的新型硼催化剂对氟离子有络合能力，能将其带入有机相从而充分反应。但新型的硼催化剂合成具有一定难度，工业化的可行性不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，反应条件温和，操作简单、成本低、收率高、产品质量高，适合于工业应用。
反应原理：
将浓硫酸缓慢滴加到3,4-二氟苯胺中生成氟苯胺硫酸盐，再通入HF，将反应后的料液滴加到氢氧化钠中，再将料液转移到分液漏斗中将有机相分出，进行蒸馏得1,2,4-三氟苯。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，包括以下步骤：
a.制备硫酸苯胺盐：将3,4-二氟苯胺加入到密闭反应釜中，并对反应釜进行降温，再缓慢滴加浓硫酸，3,4-二氟苯胺与浓硫酸的质量比为1:3～1:6（浓硫酸过量），维持反应温度30～60℃，250～300rpm条件下，反应0.5～1.5h生成氟苯胺硫酸盐；反应方程如下：
b.氟化反应：在步骤a反应完毕后，加入四氟磁子后进行搅拌；同时将反应体系密封，通入HF（氟化氢），HF与步骤a得到的氟苯胺硫酸盐的投料摩尔比为1:1.5～1:2（过量氟苯胺硫酸盐是为了将HF尽可能反应完，减少HF对环境的影响，过量的氟苯胺硫酸盐在后续的精馏中可以回收），维持反应温度20～60℃，150～200rpm磁力搅拌下反应3～5h后使用氮气置换体系内气体，将尾气使用碱液吸收；反应方程如下：
c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到质量浓度10%氢氧化钠溶液中，料液与氢氧化钠溶液的质量比为1:8（氢氧化钠溶液的作用是中和料液中剩余的硫酸以及溶解在体系内的HF，稍过量，以分液水相呈碱性为宜）；滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，将有机相于88～92℃精馏得到1,2,4-三氟苯。
优选的，所述的步骤a中3,4-二氟苯胺与硫酸的质量比为1:4.2；开始时采用25℃水浴对反应釜降温，在滴加浓硫酸时改用0～10℃冰水浴降温，使反应釜内反应温度维持在50℃，280rpm转速条件下滴加浓硫酸，滴加完成后保温搅拌1h。
进一步的，所述的步骤a中滴加浓硫酸时改用5℃冰水浴降温。
优选的，所述的步骤b中HF与氟苯胺硫酸盐投料摩尔比为1:1.8, 反应温度为50℃, 转速为180rpm，反应时间为5小时。
优选的，所述的步骤b中尾气使用三级稀氢氧化钠（质量浓度为10%）溶液吸收（将HF完全吸收，以避免危险）。吸收后得到产物氟化钠溶液，避免有毒气体的直接排放，起到环境保护的作用。
优选的，所述的步骤c中精馏温度为90℃。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明以3,4-二氟苯胺为原料，先与H2SO4反应后再与HF反应生成1,2,4-三氟苯，与传统合成三氟苯的路线相比，本方法没有使用重氮和裂解反应，从而避免了由于苯环上连有较多吸电子基团，导致裂解反应对条件要求苛刻，反应迅速难以控制的问题；本方法还避免了传统工艺中对剧毒物BF3的使用，相对传统路线更加绿色安全，由于本发明由硫酸酸化后的3,4-二氟苯胺（氟苯胺硫酸盐）与HF直接反应，具有合成路径短，工艺简单，原子利用率高的优点，反应条件温和，不涉及保温高压等苛刻条件，也不涉及剧毒品的使用，安全风险系数较低，易于实现工业化；
2.本发明采用的原料为工业上价廉易得的3,4-二氟苯胺、浓硫酸、氟化氢和氢氧化钠，生产成本低。
总之，本发明合成路径短，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，易于实现工业化。
附图说明
图1为本发明实施例1产品气相色谱图；
图2为本发明实施例4产品气相色谱图；
图3为本发明实施例6产品气相色谱图；
图4为本发明实施例9产品气相色谱图；
图5为本发明实施例12产品气相色谱图；
图6为本发明实施例16产品气相色谱图；
图7为本发明实施例17产品气相色谱图；
图8为本发明实施例18产品气相色谱图；
图9为本发明实施例19产品气相色谱图；
图10为本发明实施例20产品气相色谱图；
图11为1,2,4-三氟苯标准品气相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
a.制备硫酸苯胺盐：将75g 3,4-二氟苯胺加入到500ml四口烧瓶中，使用温度计和搅拌桨搭建反应装置，将反应装置至于25℃水浴中，进行降温；将300g浓硫酸转移到500ml恒压滴液漏斗中，向四口烧瓶中缓慢滴加浓硫酸，此时反应体系内温度开始上升，将水浴换成5℃冰水浴，控制滴加速度，使得体系内温维持在50℃，于280rpm转速搅拌下，反应1h生成氟苯胺硫酸盐；
b.氟化反应：在步骤a得到的物料转移至500ml高压反应装置中，放入四氟搅拌磁子，闭合反应装置；将反应装置置于30℃水浴中保温；之后向反应体系中通入7.75gHF，将体系密封后保温30℃，180rpm转速搅拌4h；保温结束后向体系中通入氮气置换体系内气体，将尾气通入三级液碱吸收，得到料液234.4ml；
c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到1875ml质量浓度10%氢氧化钠溶液（料液与氢氧化钠溶液的体积比为1:8）中，滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，得到有机相76.57g，液相色谱检测定标得到1,2,4-三氟苯含量约为53.4%；于90℃精馏分离得到1,2,4-三氟苯40.76g，3,4-二氟苯胺15.38g，反应转化率78.89%，选择性67.34%，摩尔收率53.12%。
实施例2
本实施方法和实施例1不同的是3,4-二氟苯胺投入量为80g，滴加浓硫酸320克，滴加时水浴换成0℃冰水浴，控制滴加速度，使得体系内温维持在30℃，于300rpm转速搅拌下，反应1.5h；步骤b的转速为200rpm,反应温度30℃，反应时间4h；其他步骤相同，通过92℃精馏分离得到1,2,4-三氟苯44.59g，3,4-二氟苯胺20.7g，反应转化率74.13%，选择性73.51%，摩尔收率54.49%。
实施例3
本实施方法和实施例1不同的是3,4-二氟苯胺投入量为85g，滴加浓硫酸340克，滴加时水浴换成10℃冰水浴，控制滴加速度，使得体系内温维持在60℃，于250rpm转速搅拌下，反应0.5h；步骤b的转速为150rpm,反应温度30℃，反应时间4h；其他步骤相同，通过88℃精馏分离得到1,2,4-三氟苯50.24g，3,4-二氟苯胺23.68g，反应转化率72.14%，选择性80.09%，摩尔收率57.78%。
实施例4
本实施方法和实施例1不同的是3,4-二氟苯胺投入量为90g，浓硫酸滴加量为360g。其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯55.2g，3，4-二氟苯胺26.5g，反应转化率70.56%，选择性84.97%，摩尔收率59.95%。
实施例5
本实施方法和实施例1不同的是3,4-二氟苯胺投入量为95g，浓硫酸滴加量为380g。其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯52.13g，3,4-二氟苯胺31.36g，反应转化率66.99%，选择性80.07%，摩尔收率53.64%。
实施例6
本实施方法和实施例1不同的是3,4-二氟苯胺投入量为100g，浓硫酸滴加量为400g。其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯51.55g，3,4-二氟苯胺35g，反应转化率65%，选择性77.52%，摩尔收率50.39%。
实施例7
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为270g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯50.32g，3,4-二氟苯胺20.8g，反应转化率76.88%，选择性71.08%，摩尔收率54.65%。
实施例8
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为450g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯51.87g，3,4-二氟苯胺17.12g，反应转化率80.97%，选择性69.58%，摩尔收率56.34%。
实施例9
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为540g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯51.54g，3,4-二氟苯胺16.76g，反应转化率81.38%，选择性68.79%，摩尔收率55.98%。
实施例10
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为324g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯53.23g，3,4-二氟苯胺19.55g，反应转化率78.27%，选择性73.86%，摩尔收率57.81%。
实施例11
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为342g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯53.52g，3,4-二氟苯胺19.18g，反应转化率78.68%，选择性73.88%，摩尔收率58.13%。
实施例12
本实施方法和实施例4不同的是浓硫酸加入量为378g，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯56.26g，3,4-二氟苯胺17.9g，反应转化率80.11%，选择性76.28%，摩尔收率61.11%。
实施例13
本实施方法和实施例12不同的是步骤b中的反应时间为3h，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯55.54g，3,4-二氟苯胺19.43g，反应转化率78.41%，选择性76.93%，摩尔收率60.32%。
实施例14
本实施方法和实施例12不同的是步骤b中的反应时间为3.5h，其他步骤相同，通过精馏分离得到1，2，4-三氟苯55.74g，3，4-二氟苯胺18.66g，反应转化率79.26%，选择性76.38%，摩尔收率60.54%。
实施例15
本实施方法和实施例12不同的是步骤b中的反应时间为4.5h，其他步骤相同，通过精馏分离得到1，2，4-三氟苯55.93g，3，4-二氟苯胺17.99g，反应转化率80.01%，选择性75.91%，摩尔收率60.74%。
实施例16
本实施方法和实施例12不同的是步骤b中的反应时间为5h，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯56.38g，3,4-二氟苯胺16.36g，反应转化率81.82%，选择性74.85%，摩尔收率61.24%。
实施例17
本实施方法和实施例16不同的是步骤b中的反应温度为20℃，其他步骤相同，通过精馏分离得到1，2，4-三氟苯56.47g，3，4-二氟苯胺17.13g，反应转化率80.97%，选择性75.75%，摩尔收率61.33%。
实施例18
本实施方法和实施例16不同的是步骤b中的反应温度为40℃，其他步骤相同，通过精馏分离得到1，2，4-三氟苯57.38g，3，4-二氟苯胺14.92g，反应转化率83.42%，选择性74.71%，摩尔收率62.32%。
实施例19
本实施方法和实施例16不同的是步骤b中的反应温度为50℃，其他步骤相同，通过精馏分离得到1,2,4-三氟苯60.65g，3,4-二氟苯胺9.7g，反应转化率89.22%，选择性73.83%，摩尔收率65.87%。
实施例20
本实施方法和实施例16不同的是步骤b中的反应温度为60℃，其他步骤相同，通过精馏分离得到1，2，4-三氟苯58.95g，3，4-二氟苯胺8.4g，反应转化率90.67%，选择性70.62%，摩尔收率64.03%。
结果分析：实施例1至实施例20的反应条件及反应结果见表1：
表1实施例1至实施例20的反应条件及反应结果
| 实施例 | HF | 苯胺/ HF摩尔比 | H2SO4/苯胺质量比 | 反应时间/h | 温度/℃ | 转化率/% | 选择性/% | 收率/% |
| 1 | 1 | 1.5 | 4 | 4 | 30 | 78.89% | 67.34% | 53.12% |
| 2 | 1 | 1.6 | 4 | 4 | 30 | 74.13% | 73.51% | 54.49% |
| 3 | 1 | 1.7 | 4 | 4 | 30 | 72.14% | 80.09% | 57.77% |
| 4 | 1 | 1.8 | 4 | 4 | 30 | 70.56% | 84.97% | 59.95% |
| 5 | 1 | 1.9 | 4 | 4 | 30 | 66.99% | 80.07% | 53.64% |
| 6 | 1 | 2 | 4 | 4 | 30 | 65% | 77.52% | 50.39% |
| 7 | 1 | 1.8 | 3 | 4 | 30 | 76.88% | 71.08% | 54.65% |
| 8 | 1 | 1.8 | 5 | 4 | 30 | 80.97% | 69.58% | 56.34% |
| 9 | 1 | 1.8 | 6 | 4 | 30 | 81.38% | 68.79% | 55.98% |
| 10 | 1 | 1.8 | 3.6 | 4 | 30 | 78.27% | 73.86% | 57.81% |
| 11 | 1 | 1.8 | 3.8 | 4 | 30 | 78.68% | 73.88% | 58.13% |
| 12 | 1 | 1.8 | 4.2 | 4 | 30 | 80.11% | 76.28% | 61.11% |
| 13 | 1 | 1.8 | 4.2 | 3 | 30 | 78.41% | 76.93% | 60.32% |
| 14 | 1 | 1.8 | 4.2 | 3.5 | 30 | 79.26% | 76.38% | 60.54% |
| 15 | 1 | 1.8 | 4.2 | 4.5 | 30 | 80.01% | 75.91% | 60.74% |
| 16 | 1 | 1.8 | 4.2 | 5 | 30 | 81.82% | 74.85% | 61.24% |
| 17 | 1 | 1.8 | 4.2 | 5 | 20 | 80.97% | 75.75% | 61.33% |
| 18 | 1 | 1.8 | 4.2 | 5 | 40 | 83.42% | 74.71% | 62.32% |
| 19 | 1 | 1.8 | 4.2 | 5 | 50 | 89.22% | 73.83% | 65.87% |
| 20 | 1 | 1.8 | 4.2 | 5 | 60 | 90.67% | 70.62% | 64.03% |
从上述实验数据中可以看出：
实施例1，2，3，4，5，6对比了不同投料比对收率的影响：从收率情况来看，3,4-二氟苯胺投料量增加会导致反应选择性先增加后降低，使反应转化率降低，总的实验结果表明HF:3,4-二氟苯胺为1:1.8收率相对最高。
实施例4，7，8，9，10，11，12对比了浓硫酸的量对反应收率的影响：反应收率在浓硫酸浓度较低时，转化率会随浓硫酸量的增加而增加，但是当硫酸量增大到一定程度后会随浓硫酸量的增加而降低，综合二者的影响，浓硫酸量是3,4-二氟苯胺质量的4.2倍最优。
实施例12，13，14，15，16对比了步骤b中的反应时间对收率的影响：反应时间增加，体系转化率增加，选择性降低，二者总体变化不大，反应5h最终收率最高。
实施例16，17，18，19，20对比了步骤b中的反应温度对反应收率的影响：反应温度升高，体系转化率增加，选择性降低，二者受温度影响较大，综合最优的反应温度为50℃。综合各方面的反应条件，实施例19为最佳反应条件。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.制备硫酸苯胺盐：将3,4-二氟苯胺加入到密闭反应釜中，并对反应釜进行降温，再缓慢滴加浓硫酸，3,4-二氟苯胺与浓硫酸的质量比为1:3～1:6，维持反应温度30～60℃，250～300rpm条件下，反应0.5～1.5h生成氟苯胺硫酸盐；
b.氟化反应：在步骤a反应完毕后，加入四氟磁子后进行搅拌；同时将反应体系密封，通入HF，HF与步骤a得到的氟苯胺硫酸盐的投料摩尔比为1:1.5～1:2，维持反应温度20～60℃，150～200rpm磁力搅拌下反应3～5h后使用氮气置换体系内气体，将尾气使用碱液吸收；
c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到质量浓度10%氢氧化钠溶液中，料液与氢氧化钠溶液的体积比为1:8；滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，将有机相于88～92℃精馏得到1,2,4-三氟苯。
2.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤a中3,4-二氟苯胺与硫酸的质量比为1:4.2；开始时采用25℃水浴对反应釜降温，在滴加浓硫酸时改用0～10℃冰水浴降温，使反应釜内反应温度维持在50℃，280rpm转速条件下滴加浓硫酸，滴加完成后保温搅拌1h。
3.如权利要求2所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤a中滴加浓硫酸时改用5℃冰水浴降温。
4.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤b中HF与氟苯胺硫酸盐投料摩尔比为1:1.8, 反应温度为50℃, 转速为180rpm，反应时间为5小时。
5.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤b中尾气使用质量浓度为10%氢氧化钠溶液吸收。
6.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤c中精馏温度为90℃。
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