CN107793288A - 一种2,4,5‑三氟溴苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氟溴苯的制备方法，包括具体步骤如下：(a)原料准备；(b)酸反应；(c)溴代反应；(d)还原。本发明对溴化反应作出了调整，将溴素的用量减少，改用少量的过氧化氢，从而降低生产成本，并且减少溴素可以降低副产物产率，从而提高目标产品产率。

Description

一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法
【技术领域】
本发明涉及精细化工中间体的技术领域，特别是一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法的技术领域。
【背景技术】
有机氟化合物的化学稳定性和生理活性明显高于别的化合物，并且具备较强的脂溶性和疏水性，经验证表明含氟医药和农药在性能上相比其他产品毒性更低、药效更高、代谢能力更强，因此被广泛的应用于医药和农药的制造等领域。除此之外，在一些其他的领域，如合成的含氟染料、含氟表面活性剂，以及织物整理剂、涂料等的开发应用中也可以看到市场前景。
2,4,5-三氟溴苯是制备2,4,5-三氟苯乙酸的主要原料，而2,4,5-三氟苯乙酸是合成新型抗糖尿病药物西他列汀的重要中间体。西他列汀为2006年由美国Merck公司首先开发上市的二肽基肽酶-IV抑制剂类抗糖尿病药，主要用于II型糖尿病的治疗，目前已经成为临床最畅销的抗糖尿病药物之一。可见2,4,5-三氟溴苯是重要的医药、农药中间体，市场有需求，但是合成方法需要研究。
以3,5,6-三氟苯胺为原料，可以合成2,4,5-三氟溴苯，但是存在着产品产率低，副产物高，生产成本高的缺点，需要对生产工艺进行改进。
【发明内容】
本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，对溴化反应作出了调整，将溴素的用量减少，改用少量的过氧化氢，从而降低生产成本，并且减少溴素可以降低副产物产率，从而提高目标产品产率。
为实现上述目的，本发明提出了一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括具体步骤如下：
(a)原料准备：3,5,6-三氟苯胺，冰醋酸、浓硫酸、溴素、焦亚硫酸钠、次磷酸钠、催化剂、亚硝酸钠、氢氧化钠和去离子水，均为工业品；
(b)酸反应：在烧瓶中加入去离子水、冰醋酸和3,5,6-三氟苯胺，使用搅拌器持续搅拌，再缓慢滴加浓硫酸，并控制温度，3,5,6-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下与浓硫酸反应得到3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(c)溴代反应：从恒压滴液漏斗中慢慢滴加溴素到烧瓶中，然后滴加双氧水，保温反应，反应得到2-溴-3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(d)还原：保温结束，加入焦亚硫酸钠，并用淀粉-碘化钾试纸检测反应液不变蓝，然后将反应液降温至0℃，加入次磷酸钠溶液和催化剂，从恒压滴液漏斗慢慢滴加亚硝酸钠溶液，然后搅拌升温，将反应液倒入反应瓶中，静置分出下层油层，将下层油层恒温水浴，搅拌状态下，加入氢氧化钠溶液中和，然后水汽蒸馏，收集馏分，得到2,4,5-三氟溴苯。
作为优选，所述步骤(a)中，催化剂为氯化铜、氧化铜、氧化亚铜或铜粉。
作为优选，所述步骤(b)中，滴加浓硫酸时控制温度0～40℃，反应时间1h，浓硫酸与冰醋酸的用量比例为1：0.96。
作为优选，所述步骤(c)中，溴代反应的温度为35℃～45℃，保温反应时间2h～4h。
作为优选，所述步骤(d)中，亚硝酸钠与次磷酸钠的用量比例为1:0.95，滴加亚硝酸钠溶液搅拌升温的温度为20℃，静置分层的时间1h,中和PH值到7左右，收集馏分的范围是98℃～102℃。
本发明的有益效果：本发明对溴化反应作出了调整，将溴素的用量减少，改用少量的过氧化氢，从而降低生产成本，并且减少溴素可以降低副产物产率，从而提高目标产品产率，用双氧水氧化溴化阶段生产的溴化氢，重新得到溴素之后再与原料溴化反应，可以达到减少溴素使用量的目的，双氧水引入所造成的反应体系过高的氧化性，由焦亚硫酸钠消除。
本发明的特征及优点将通过实施例进行详细说明。
【具体实施方式】
本发明一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括具体步骤如下：
(a)原料准备：3,5,6-三氟苯胺，冰醋酸、浓硫酸、溴素、焦亚硫酸钠、次磷酸钠、催化剂、亚硝酸钠、氢氧化钠和去离子水，均为工业品；
(b)酸反应：在烧瓶中加入去离子水、冰醋酸和3,5,6-三氟苯胺，使用搅拌器持续搅拌，再缓慢滴加浓硫酸，并控制温度，3,5,6-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下与浓硫酸反应得到3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(c)溴代反应：从恒压滴液漏斗中慢慢滴加溴素到烧瓶中，然后滴加双氧水，保温反应，反应得到2-溴-3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(d)还原：保温结束，加入焦亚硫酸钠，并用淀粉-碘化钾试纸检测反应液不变蓝，然后将反应液降温至0℃，加入次磷酸钠溶液和催化剂，从恒压滴液漏斗慢慢滴加亚硝酸钠溶液，然后搅拌升温，将反应液倒入反应瓶中，静置分出下层油层，将下层油层恒温水浴，搅拌状态下，加入氢氧化钠溶液中和，然后水汽蒸馏，收集馏分，得到2,4,5-三氟溴苯。
所述步骤(a)中，催化剂为氯化铜、氧化铜、氧化亚铜或铜粉。所述步骤(b)中，滴加浓硫酸时控制温度0～40℃，反应时间1h，浓硫酸与冰醋酸的用量比例为1：0.96。所述步骤(c)中，溴代反应的温度为35℃～45℃，保温反应时间2h～4h。所述步骤(d)中，亚硝酸钠与次磷酸钠的用量比例为1:0.95，滴加亚硝酸钠溶液搅拌升温的温度为20℃，静置分层的时间1h,中和PH值到7左右，收集馏分的范围是98℃～102℃。
合成路线：
苯胺具有碱性，因此可以与酸反应成盐，铵盐是离子化合物，在水中溶解度很大，并在酸性条件下与卤素反应生成卤代苯胺，在低温下，与亚硝酸反应生成重氮盐，重氮盐被次磷酸还原而得到目标产物。
本发明，对溴化反应作出了调整，将溴素的用量减少，改用少量的过氧化氢，从而降低生产成本，并且减少溴素可以降低副产物产率，从而提高目标产品产率，用双氧水氧化溴化阶段生产的溴化氢，重新得到溴素之后再与原料溴化反应，可以达到减少溴素使用量的目的，双氧水引入所造成的反应体系过高的氧化性，由焦亚硫酸钠消除。
上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括具体步骤如下：
(a)原料准备：3,5,6-三氟苯胺，冰醋酸、浓硫酸、溴素、焦亚硫酸钠、次磷酸钠、催化剂、亚硝酸钠、氢氧化钠和去离子水，均为工业品；
(b)酸反应：在烧瓶中加入去离子水、冰醋酸和3,5,6-三氟苯胺，使用搅拌器持续搅拌，再缓慢滴加浓硫酸，并控制温度，3,5,6-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下与浓硫酸反应得到3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(c)溴代反应：从恒压滴液漏斗中慢慢滴加溴素到烧瓶中，然后滴加双氧水，保温反应，反应得到2-溴-3,5,6-三氟苯胺硫酸盐；
(d)还原：保温结束，加入焦亚硫酸钠，并用淀粉-碘化钾试纸检测反应液不变蓝，然后将反应液降温至0℃，加入次磷酸钠溶液和催化剂，从恒压滴液漏斗慢慢滴加亚硝酸钠溶液，然后搅拌升温，将反应液倒入反应瓶中，静置分出下层油层，将下层油层恒温水浴，搅拌状态下，加入氢氧化钠溶液中和，然后水汽蒸馏，收集馏分，得到2,4,5-三氟溴苯。
2.如权利要求1所述的一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，催化剂为氯化铜、氧化铜、氧化亚铜或铜粉。
3.如权利要求1所述的一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，滴加浓硫酸时控制温度0～40℃，反应时间1h，浓硫酸与冰醋酸的用量比例为1：0.96。
4.如权利要求1所述的一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中，溴代反应的温度为35℃～45℃，保温反应时间2h～4h。
5.如权利要求1所述的一种2,4,5-三氟溴苯的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，亚硝酸钠与次磷酸钠的用量比例为1:0.95，滴加亚硝酸钠溶液搅拌升温的温度为20℃，静置分层的时间1h,中和PH值到7左右，收集馏分的范围是98℃～102℃。
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CN111825531A (zh) * 2020-08-15 2020-10-27 大连奇凯医药科技有限公司 2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法
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