CN116688219A - 一种复合止血材料及其制备方法 - Google Patents
一种复合止血材料及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116688219A CN116688219A CN202310671336.XA CN202310671336A CN116688219A CN 116688219 A CN116688219 A CN 116688219A CN 202310671336 A CN202310671336 A CN 202310671336A CN 116688219 A CN116688219 A CN 116688219A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound containing
- collagen
- double bonds
- sodium alginate
- hemostatic material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 89
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 112
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 112
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 60
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 60
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 p-methylpropenyl phenethylamine Chemical compound 0.000 claims description 16
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 12
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 6
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000016 photochemical curing Methods 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 5
- AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-amine Chemical compound CC=CN AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(OCCO)C=C1 GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N Epoxybutene Chemical compound C=CC1CO1 GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enehydrazide Chemical class NNC(=O)C=C KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZROHZDMSYXKLU-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-enylaniline Chemical compound CC=CC1=CC=C(N)C=C1 BZROHZDMSYXKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLGDRWGOXDJNPH-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(C(=O)[Li])C(=CC1C)C)C Chemical compound P(=O)(O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(C(=O)[Li])C(=CC1C)C)C KLGDRWGOXDJNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 3
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RVWADWOERKNWRY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RVWADWOERKNWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- SONHXMAHPHADTF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].CC(=C)C([O-])=O SONHXMAHPHADTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 17
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229920006378 biaxially oriented polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 239000011127 biaxially oriented polypropylene Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010066902 Surgical failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910001423 beryllium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种复合止血材料及其制备方法。复合止血材料包括双键修饰的胶原和双键修饰的海藻酸钠的交联物以及负载在所述交联物上的血管内皮生长因子，利用双键修饰胶原使其获得不饱和双键，再利用双键修饰海藻酸钠使其获得不饱和双键，然后将其交联反应得水凝胶，最后水凝胶浸入VEGF溶液中得复合止血材料。三种成分复合的止血材料能加速伤口愈合能力，其止血性能以及促进伤口愈合能力都有明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种复合止血材料及其制备方法。
背景技术
在普外科、神经外科、心血管、肝脏及骨科等手术中，大面积出血是外科医生经常遇到的难题，也是容易导致手术失败的重要原因。另外据统计，如果在意外事故发生后的30min内，出血情况能够得到控制，受伤人员存活率可提高40％以上。如何在出血后的黄金时间进行有效的止血，是提高受伤人员生存率及手术成功率的关键，另一方面，伤口结痂后如果处理不当也有可能再次引起伤口复发，加速伤口的愈合可以尽量避免伤口复发带来的隐患。
在一般如毛细血管或小静脉出血等不严重情况下，采用传统压迫、缝扎等一般方法即可有效止血。但当创面严重出血时传统方法则不适用，需使用止血材料辅助止血，但如绷带、骨蜡、沸石等止血效果不够理想且止血时间较长、自身不可降解性容易给病人带来二次伤害，因此可吸收止血材料走进了大家的视野，可吸收材料由于它的可吸收性，止血后无需再取出来，止血安全高效成为了近年来止血材料的发展方向。
当下主流可吸收材料有胶原蛋白、氧化纤维素、明胶、壳聚糖、纤维蛋白等。但都有着其明显的缺点：纤维素类降解后呈酸性，容易引发组织炎症；明胶及海藻酸钠需机体凝血因子参与，对凝血功能障碍患者不适用；纤维蛋白机械强度差粘附力欠佳，对于动脉、大静脉出血不适用；壳聚糖水溶性差止血效果欠佳；相比而言，胶原蛋白虽有着对凝血功能障碍患者适用、止血及促愈合较其它材料好等优点，但单一成分同样存在着机械性能差、有限的吸水性能及促愈合作用等缺点。由此可见，成分单一的止血材料往往存在着一些局限性，无法满足应用的需求。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种复合止血材料，机械性能良好、吸水性能极佳、能加速促进伤口愈合；本发明的目的之二在于提供一种复合止血材料的制备方法。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种复合止血材料，复合止血材料包括双键修饰的胶原和双键修饰的海藻酸钠的交联物以及负载在所述交联物上的血管内皮生长因子。
进一步，所述双键修饰的胶原和所述双键修饰的海藻酸钠的质量比为1:(0.5～1.5)；所述血管内皮化生长因子的负载量为0.1～0.5μg/cm2。
进一步，所述双键修饰的胶原是由胶原与含有双键的化合物反应得到，具体制备方法包括以下步骤：
若含有双键的化合物为含有羧基的含有双键的化合物和/或含有氨基的含有双键的化合物，含有双键的化合物与胶原进行酰胺化反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有醛基的含有双键的化合物，含有双键的化合物与胶原进行醛胺缩合反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有环氧基的含有双键的化合物，环氧基和胶原的氨基进行反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有酸酐的含有双键的化合物，酸酐与胶原的氨基的进行酰化反应，得到双键修饰的胶原。
进一步，所述双键修饰的海藻酸钠是由海藻酸钠与含有双键的化合物反应得到，具体的制备方法包括以下步骤：
若含有双键的化合物为含有氨基的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的氨基进行酰胺化反应；
若含有双键的化合物为含有环氧基的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的环氧基进行交联反应，得到双键修饰的海藻酸钠；
若含有双键的化合物为含有酸酐的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的酸酐进行交联反应，得到双键修饰的海藻酸钠。
进一步，含有羧基的含有双键的化合物为丙烯酸、丙稀酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙稀酸钠中的一种或两种以上组合物；含有醛基的含有双键的化合物为丙烯醛、甲基丙烯醛中的一种或两种以上组合物。
进一步，含有氨基的含有双键的化合物为丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、对丙烯基苯胺、丙烯酸酰肼衍生物或对甲基丙烯基苯乙胺中的一种或两种以上组合物；含有环氧基的含有双键的化合物为环氧丁烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚中的一种或两种以上组合物；含有酸酐的含有双键的化合物为马来酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐中的一种或两种以上组合物。
进一步，在所述酰胺化反应中加入催化剂，催化剂为碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)、N-羟基琥珀酰亚胺、1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、N′,N″-羰基二咪唑中的一种或两种以上组合物。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
上述的复合止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将经双键修饰的胶原与双键修饰的海藻酸钠溶于溶剂中，并添加光引发剂，在紫外光下进行光照交联反应，得到光固化水凝胶；
2)将光固化水凝胶浸入血管内皮化生长因子溶液中反应，得到复合止血材料。
进一步，所述光引发剂为二苯甲酮、4′，4″-双(二甲氨基)二苯甲酮、Irgacure2959(2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮)、LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)、2′,2″-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、核黄素的中的一种或两种以上组合物。
进一步，所述双键修饰的胶原、所述双键修饰的海藻酸钠和光引发剂的质量比为1:(0.5～1.5):(0.01～0.05)；所述血管内皮化生长因子溶液的浓度为1～5μg/mL。
进一步，步骤1)中，紫外光的波长为254～400nm，能量密度为150～1500mw/cm2；步骤2)中，将光固化水凝胶浸入血管内皮化生长因子溶液中反应的时间为0.5～2h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的复合止血材料包括双键修饰的胶原和双键修饰的海藻酸钠的交联物以及负载在所述交联物上的血管内皮生长因子，利用双键修饰胶原使其获得不饱和双键，再利用双键修饰海藻酸钠使其获得不饱和双键，然后将其交联反应得水凝胶，最后水凝胶浸入VEGF溶液中得复合止血材料。三种成分复合的止血材料能加速伤口愈合能力，其止血性能以及促进伤口愈合能力都有明显提高。
(2)本发明的复合止血材料的制备方法，利用双键修饰胶原和双键修饰海藻酸钠使其获得不饱和双键，然后将两者放置在光照下交联反应得光固化水凝胶，最后将光固化水凝胶浸入VEGF溶液中得复合止血材料。该制备方法反应条件温和，不会使胶原蛋白变性，赋予了胶原交联网络结构，赋予了优异的机械性能和柔韧性；具有良好的亲水性，较高的吸液能力及吸液速度；吸水膨胀度可进行调控，通过提高交联密度可降低吸水膨胀度，可以对应于不同使用区域选择不同交联程度的凝胶材料；通过负载生长因子，赋予了材料优异的促伤口愈合能力；同时所用原料可降解，在伤口愈合后逐步降解至排除体外，安全有效。解决了单一胶原材料吸水性能不足及机械性能差的问题。
附图说明
图1为本发明的复合止血材料的工艺流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。应当理解，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所用的术语“和”/“或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一种复合止血材料，复合止血材料的原料包括双键修饰的胶原、双键修饰的海藻酸钠和血管内皮生长因子；其中，双键修饰的胶原和双键修饰的海藻酸钠经过交联固化得到水凝胶，水凝胶再与血管内皮生长因子混合得到复合止血材料；双键修饰的胶原是由胶原与含有双键的化合物反应得到；双键修饰的海藻酸钠是由海藻酸钠与含有双键的化合物反应得到。
下面将结合制备方法对复合止血材料进行详细的介绍。如图1所示，该方法包括如下步骤：
步骤S1、将胶原与含有双键的化合物反应，获得双键修饰的胶原。由于胶原自身带有许多可供反应的官能团：羟基、羧基、氨基，可利用这些官能团与其它官能团进行接枝反应：羟基与酸酐的酯化反应、羧基与氨基酰胺缩合反应、羧基与环氧基的开环反应、氨基与醛基氨醛缩合反应。羧基与氨基的酰胺缩合需在特定条件下才能形成共价键反应，胶原自身的氨基与羧基只能离子吸附，容易断裂。故将胶原进行双键修饰可用以下五种方法：
在一些实施例中，将胶原与含有羧基的含有双键的化合物在催化剂的溶液中酰胺化反应，具体反应时间为0.5～24h，再透析、冻干。胶原、含羧基的含有双键的化合物、酰胺化催化剂质量比为1.0:0.2～0.5:0.2～0.5。例如，胶原、含羧基的含有双键的化合物、酰胺催化剂质量比为1.0:0.2:0.2、1.0:0.2:0.5、1.0:0.5:0.2、1.0:0.5:0.5或这些取值中任意两者所组成的范围。
进一步地，酰胺化催化剂选自EDC(碳二亚胺盐酸盐)/HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)、EDC/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、BOP(1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、CDI(N′,N″-羰基二咪唑)中的任一种或几种的组合。
进一步地，含羧基的含有双键的化合物选自丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，将胶原与含有氨基的含有双键的化合物加入酰胺化催化剂进行酰胺化反应，反应时间为0.5～24h，接着透析、冻干。其中胶原、含氨基的含有双键的化合物、酰胺化催化剂质量比为1.0:0.2～0.5：0.2～0.5。例如，胶原、含氨基的含有双键的化合物、酰胺化催化剂质量比为1.0:0.2:0.2、1.0:0.2:0.2、1.0:0.5:0.2、1.0:0.5:0.5或这些取值中任意两者所组成的范围。
进一步地，酰胺化催化剂选自EDC(碳二亚胺盐酸盐)/HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)、EDC/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、BOP(1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、CDI(NN-羰基二咪唑)中的任一种或几种的组合。
进一步地，含有氨基的含有双键的化合物选自丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、对丙烯基苯胺、丙烯酸酰肼衍生物或对甲基丙烯基苯乙胺的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，胶原与含有醛基的含有双键的化合物在溶液中反应0.5～2.5h，再加入氰基硼氢化钠还原，反应完成透析、冻干，其中溶液pH应为3.5，所述的胶原、含醛基的含有双键的化合物、氰基硼氢化钠质量比为：1.0:0.2～0.5:0.02～0.05。例如，胶原、含醛基的含有双键的化合物、氰基硼氢化钠质量比为1.0:0.2:0.02、1.0:0.2:0.05、1.0:0.5:0.02、1.0:0.5:0.05或这些取值中任意两者所组成的范围。
进一步地，含有醛基的含有双键的化合物选自丙烯醛、甲基丙烯醛的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，胶原与含环氧基的含有双键的化合物在溶液中反应2～10天，接着透析、冻干。其中溶液pH应为6.5～8.5，所述的胶原与含环氧基的含有双键的化合物质量比为1.0:0.2～0.5。
进一步地，含有环氧基的含有双键的化合物选自环氧丁烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，胶原与含酸酐的含有双键的化合物在溶液中反应3～24h,然后透析、冻干。其中溶液pH应为8.0，所述的胶原与含酸酐的含有双键的化合物质量比为1.0:0.2～0.5。
进一步地，含酸酐的含有双键的化合物选自马来酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐的任一种或几种的组合。
步骤S2、将海藻酸钠与含有双键的化合物反应，获得双键修饰的海藻酸钠。海藻酸钠同样有着可供反应的官能团：羧基、羟基。故可利用官能团之间共价反应进一步修饰双键，羧基与氨基的酰胺缩合反应、羟基与酸酐的酯化反应、羧基与环氧基的开环反应。故双键修饰海藻酸钠可用以下三种方法实现：
在一些实施例中，将海藻酸钠与含氨基的含有双键的化合物在酰胺化催化剂下进行酰胺化反应，0.5～24h，再透析、冻干，其中海藻酸钠、含氨基的含有双键的化合物、酰胺化催化剂的质量比为1.0:0.2～0.5:0.2～0.5。例如，海藻酸钠、含氨基的含有双键的化合物、酰胺催化剂质量比为1.0:0.2:0.2、1.0:0.2:0.5、1.0:0.5:0.2、1.0:0.5:0.5或这些取值中任意两者所组成的范围。
进一步地，酰胺化催化剂选自EDC(碳二亚胺盐酸盐)/HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)、EDC/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、BOP(1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、CDI(N′,N″-羰基二咪唑)中的任一种或几种的组合。
进一步地，含有氨基的含有双键的化合物选自丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、对丙烯基苯胺、丙烯酸酰肼衍生物或对甲基丙烯基苯乙胺的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，将海藻酸钠与含有酸酐的双键的化合物在溶液中进行交联反应3～24h，然后透析、冻干。其中溶液pH应为8.0，所述的海藻酸钠与含酸酐的含有双键的化合物质量比为1.0:0.2～0.5。
进一步地，含酸酐的含有双键的化合物选自马来酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，将海藻酸钠与含有环氧基的含有双键的化合物在溶液中进行交联反应2～10天，反应完成后透析、冻干。其中溶液pH应为6.5～8.5，所述的海藻酸钠与含环氧基的含有双键的化合物质量比为1.0:0.2～0.5。
进一步地，含有环氧基的含有双键的化合物选自环氧丁烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚的任一种或几种的组合。
步骤S3、将经双键修饰的胶原与双键修饰的海藻酸钠溶于溶剂中，添加光引发剂，在紫外光下进行光照交联反应一定时间得光固化水凝胶。
具体地，光照交联指不饱和双键在光照条件下发生交联，在聚合物链上形成网状结构。
进一步地，光引发剂选自二苯甲酮、4，4-双(二甲氨基)二苯甲酮、Irgacure2959(2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮)、LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)、2′,2″-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、核黄素的任一种或几种的组合。
在一些实施例中，改性后的胶原与改性后的海藻酸钠及光引发剂质量比为1:0.5～1.5:0.01～0.05。在一个具体的实施例中，改性后的胶原与改性后的海藻酸钠质量比为1:0.5:0.01、1:0.5:0.05、1:1.5:0.01、1:1.5:0.05、1:1:0.02或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，紫外光的波长为254nm～400nm，能量密度为150～1500mw/cm2，光照时间为10min～120min。
步骤S4、将光固化水凝胶浸入VEGF溶液反应一定时间得复合止血材料。VEGF是正电性生长因子，利用带大量负电荷的海藻酸钠负载VEGF，由于只是离子吸附结合，在使用过程中可缓慢释放，用以促进伤口愈合。
在一些实施例中，VEGF浓度为0.1～0.5μg/cm2，浸入反应时间为0.5h～2h。
上述的复合止血材料的制备方法，采用双键修饰主体材料，利用双键交联成网络结构得强吸水性能水凝胶，并进一步负载VEGF生长因子赋予促进伤口愈合能力，得到复合止血材料。针对当下市场上止血材料的不足做出相应改进，该制备方法具有一定交联程度，赋予了优异的机械性能和柔韧性；具有良好的亲水性，较高的吸液能力及吸液速度；吸水膨胀度可进行调控，通过提高交联密度可降低吸水膨胀度，可以对应于不同使用区域选择不同交联程度的凝胶材料；通过负载生长因子，赋予了材料优异的促伤口愈合能力；同时所用原料可降解，在伤口愈合后逐步降解至排除体外，安全有效。
上述复合止血材料用于止血及促进伤口愈合的安全性和有效性较好，无需取出避免给患者带来二次伤害。上述复合止血材料制备过程条件温和，利于保持材料自身性能。
本发明还提供一种实施方式的复合止血材料，包括具有网状结构的聚合物分子，所述聚合物分子包括双键修饰的胶原、双键修饰的海藻酸钠进行光照交联，再进入VEGF溶液中得到。
本发明提供了一种复合止血材料，采用上述任一项所述的制备方法制得。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加简洁明了，以下结合具体实施例对本发明的复合止血材料的制备方法及其效果做进一步详细的说明。应当理解，以下所描述的实施例仅为本发明较好的实施例，可用于描述本发明，不能用以对本发明的限制。应当指出的是，凡在本发明的原则之内所做的任何修改、改进、替换等，均应该包含在本发明保护范围之内。以下实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如书本、文献中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
为了更好地说明本发明，下面结合实施例对本发明内容作进一步说明。以下为具体实施例。
实施例1～5
一种复合止血材料的制备方法，由如下步骤获得：
(1)胶原的双键化改性(该步骤中实施例1～5中均有所不同)
实施例1:
将1g胶原蛋白溶于乙酸溶液中，放置待用；取0.2g丙烯酸溶液，加入0.2g EDC/NHS活化，0.5h后加入胶原蛋白溶液，在0℃下搅拌反应6h，接枝透析、冷冻干燥得到双键修饰的胶原。
实施例2:
将1g胶原蛋白溶于乙酸溶液中，加入0.2g EDC/NHS活化，0.5h后加入0.2g甲基丙烯酰胺，在0℃下搅拌反应6h，接枝透析、冷冻干燥得到双键修饰的胶原。
实施例3:
将1g胶原蛋白与0.2g甲基丙烯醛溶于于乙酸溶液，将溶液pH调为3.5，在53℃下反应2h，再加入0.02g氰基硼氢化钠还原，接着透析、冷冻干燥得双键修饰的胶原。
实施例4:
将1g胶原蛋白与0.2g甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙酸溶液中，用0.2mol/LNaOH溶液将溶液pH调至7.0，反应4天，接着透析、冷冻干燥得双键修饰的胶原。
实施例5：
将1g胶原蛋白与0.2g甲基丙烯酸酐溶于乙酸溶液中，再用0.2mol/L NaOH溶液将溶液pH调至8.0，反应12h，然后透析、冷冻干燥，得到双键修饰的胶原。
(2)海藻酸钠的双键化改性
将1g海藻酸钠与0.2g甲基丙烯酸酐在pH值为8.0的NaOH溶液中反应8h，接着透析、冷冻干燥得双键修饰的海藻酸钠。
(3)胶原-海藻酸钠复合材料制备
将1g双键修饰的胶原溶于乙酸溶液中，用0.2mol/L NaOH溶液将溶液pH调至
7.0，再加入0.5g海藻酸钠及0.02g二苯甲酮，搅拌5min后，将溶液放入波长254nm、光强500mw/cm2的紫外光下光照30min得胶原-海藻酸钠复合材料。
(4)胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料制备
将上述胶原-海藻酸钠复合材料浸入5μg/ml VEGF溶液中，反应2h，反应完成后取出烘干30min得胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料。
实施例6～7
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，由如下步骤获得：
(1)胶原的双键化改性
将1g胶原蛋白溶于乙酸溶液中，放置待用；取0.2g丙烯酸溶液，加入0.2g EDC/NHS活化，0.5h后加入胶原蛋白溶液，在0℃下搅拌反应6h，接枝透析、冷冻干燥得到双键修饰的胶原。
(2)海藻酸钠的双键化改性(在该步骤中实施例6～7有所不同)
实施例6：
将1g海藻酸钠溶于水溶液中，加入0.2g EDC/NHS活化0.5h，再加入0.5g甲基丙烯酰胺，在0℃下搅拌反应6h，接着透析、冷冻干燥得到双键修饰的海藻酸钠。
实施例7：
将1g海藻酸钠与0.5g甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于水溶液中,用0.2mol/LNaOH溶液将溶液pH调至7.0，反应4天，反应完成后透析、冷冻干燥得双键修饰的海藻酸钠。
(3)胶原-海藻酸钠复合材料制备
将1g双键修饰的胶原溶于乙酸溶液中，用0.2mol/L NaOH溶液将溶液pH调至
7.0，再加入0.5g海藻酸钠及0.02g二苯甲酮，搅拌5min后，将溶液放入波长254nm、光强500mw/cm2的紫外光下光照30min得胶原-海藻酸钠复合材料。
(4)胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料制备
将上述胶原-海藻酸钠复合材料浸入5μg/ml VEGF溶液中，反应2h，反应完成后取出烘干30min得胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料。其中，方法a、方法b、方法c所制备的复合止血材料分别对应于实施例1、实施例6、实施例7。
实施例8
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，由如下步骤获得：
(1)胶原的双键化改性
将1g胶原蛋白溶于乙酸溶液中，放置待用；取0.2g甲基丙烯酸溶液，加入0.2gHATU活化，0.5h后加入胶原蛋白溶液，搅拌反应12h，接着透析、冷冻干燥得到双键修饰的胶原。
(2)海藻酸钠的双键化改性
将1g海藻酸钠溶于水溶液中，加入0.2g BOP，再加入0.5g丙烯基胺，搅拌反应6h，接着透析、冷冻干燥得到双键修饰的海藻酸钠。
(3)胶原-海藻酸钠复合材料制备
将1g双键修饰的胶原溶于乙酸溶液中，用0.2mol/L NaOH溶液将溶液pH调至7.0，再加入1g海藻酸钠及0.05g LAP，搅拌5min后，将溶液放入波长365nm、光强1000mw/cm2的紫外光下光照30min得胶原-海藻酸钠复合材料。
(4)胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料制备
将上述胶原-海藻酸钠复合材料浸入5μg/ml VEGF溶液中，反应2h，反应完成后取出烘干30min得胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料。
实施例9
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，由如下步骤获得：
(1)胶原的双键化改性
将1g胶原蛋白与0.2g甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙酸溶液中，用0.2mol/LNaOH溶液将溶液pH调至7.0，反应4天，接着透析、冷冻干燥得双键修饰的胶原。
(2)海藻酸钠的双键化改性
将1g海藻酸钠与0.5g烯丙基缩水甘油醚溶于水溶液中反应4天，反应完成后透析、冷冻干燥得双键修饰的海藻酸钠。
(3)胶原-海藻酸钠复合材料制备
将1g双键修饰的胶原溶于乙酸溶液中，用0.2mol/L NaOH溶液将溶液pH调至7.0，再加入1.5g海藻酸钠及0.05g 2959引发剂，搅拌5min后，将溶液放入波长365nm、光强1000mw/cm2的紫外光下光照30min得胶原-海藻酸钠复合材料。
(4)胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料制备
将上述胶原-海藻酸钠复合材料浸入5μg/ml VEGF溶液中，反应2h，反应完成后取出烘干30min得胶原-海藻酸钠-VEGF复合止血材料。
实施例10
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，其具体的步骤与实施例1相似，区别在于步骤(4)所浸入的VEGF溶液浓度为1μg/ml。
实施例11～12
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，其具体的步骤与实施例1相似，区别在于步骤(3)的光照时间为10min或120min，分别对应实施例11及实施例12。
实施例13
一种基于胶原/海藻酸钠/VEGF的复合止血材料的制备方法，其具体的步骤与实施例1相似，区别在于步骤(1)所用丙烯酸质量为0.5g，步骤(2)所用甲基丙烯酸酐质量为0.5g。
对比例1
对比例1以未改性的胶原制备胶原蛋白海绵止血材料，其具体的步骤如下：
(1)配制胶原蛋白溶液
将胶原蛋白溶于0.6mol/L乙酸溶液，再在0.6mol/L乙酸溶液中透析20h得胶原蛋白溶液；
(2)制备胶原蛋白海绵
将胶原蛋白溶液冷冻、干燥24～36h得胶原蛋白海绵。
对比例2
对比例2以未改性的胶原及未改性的海藻酸钠复合制备止血材料，其具体步骤如下：
1)将胶原溶解于乙酸溶液中，配制成质量分数为0.5％的胶原溶液。
2)将海藻酸钠粉末溶解于水中，配制成质量分数为0.2％的海藻酸钠溶液。
3)将胶原溶液用0.2M NaOH中和pH至7.0，加入海藻酸钠溶液混溶，将共混液泵入流延成膜机，流延成膜。
对比例3
对比例3提供一种复合止血材料，其具体的步骤与实施例1相似，区别在于步骤(1)胶原蛋白未经双键改性。
以下为具体测试部分：
(1)液体吸收性测试：
取质量约20mg试样，精密称量，记为m1。浸入20℃±1℃水的烧杯中，用手指轻揉直至完全浸湿，且所有空气被除去，注意不使破损，待吸足水分后，用小镊子轻轻夹住一角将其从水中取出，轻持镊子在水面排水1min后，再次称量，记为m2,按下式计算。共随机抽取试样5份，以平均值报告吸水倍数：
A＝(m2-m1)/m1
式中：
A—试样吸水倍数
m1—试样浸湿前的质量，单位为克(g)
m2—试样浸湿后的质量，单位为克(g)
结果如表1所示：
表1
| 样品 | 吸水倍数 |
| 实施例1 | 60.5 |
| 实施例2 | 62.1 |
| 实施例3 | 61.3 |
| 实施例4 | 60.9 |
| 实施例5 | 61.2 |
| 实施例6 | 62.4 |
| 实施例7 | 63.2 |
| 实施例8 | 65.3 |
| 实施例9 | 70.1 |
| 实施例10 | 60.1 |
| 实施例11 | 69.0 |
| 实施例12 | 55.3 |
| 实施例13 | 71.2 |
| 对比例1 | 25 |
| 对比例2 | 30 |
| 对比例3 | 37 |
如表1所示，通过本发明所制备的复合止血材料相比于对比实施例1、2、3都表现出了更优秀的吸水性能，不同双键修饰的改性方法对样品吸水性能没有明显差异，另外随着光照时间延长，交联密度过高，会导致吸水量稍有下降，海藻酸钠比例增大及修饰程度加深会提高样品的吸水性能。
(2)断裂伸长率：
裁取固定尺寸的样品，将样品浸泡在纯化水中，浸泡10min后取出，测量溶胀后样品的尺寸，长度记为L1，然后将样品按照设定速率沿长度方向匀速拉伸，记录材料断裂的长度，记为L2，断裂伸长率＝(L2-L1)/L1*100％
结果如表2所示：
表2
| 样品 | 断裂伸长率 |
| 实施例1 | 150％ |
| 实施例2 | 152％ |
| 实施例3 | 149％ |
| 实施例4 | 150％ |
| 实施例5 | 148％ |
| 实施例6 | 153％ |
| 实施例7 | 152％ |
| 实施例8 | 156％ |
| 实施例9 | 160％ |
| 实施例10 | 151％ |
| 实施例11 | 85％ |
| 实施例12 | 90％ |
| 实施例13 | 170％ |
| 对比例1 | 20％ |
| 对比例2 | 25％ |
| 对比例3 | 33％ |
如表2所示，相比于对比实施例，通过本发明所制备的复合止血材料表现出了优异的韧性，且不同的双键修饰方法对机械性能影响基本无差异，但光照时长、双键单体添加量、胶原与海藻酸钠比例对性能会有影响，光照时间过长及过短韧性都会降低，双键单体添加量增加增强了韧性，海藻酸钠比例提升会稍微提高韧性。
(3)动物实验
取新西兰兔，用10％水合氯醛溶液麻醉，切除兔背部中线两侧的皮肤层(直径约1cm)，每只兔子切除6处，在伤口处分别应用上样品，用无菌纱布包扎，记录止血时间。结果如表3所示：
表3
| 样品 | 平均止血时间 |
| 对照组 | 7min |
| 实施例1 | 58s |
| 实施例8 | 1min |
| 实施例9 | 1min 30s |
| 实施例10 | 1min 20s |
| 实施例11 | 2min |
| 实施例12 | 1min 45s |
| 实施例13 | 40s |
| 对比例1 | 5min 50s |
| 对比例2 | 5min 30s |
| 对比例3 | 5min |
如表3所示，本发明所制备的复合止血材料，其体内止血性能相比于对照组及对比实施例均有巨大的提升，其中，光照时间的不同会对止血性能有轻微影响，过长或过短都导致略有降低。胶原与海藻酸钠比例也对止血性能有影响，合适的比例能使复合材料进一步提升止血性能，由于胶原可启动内源性凝血机制，当海藻酸钠占比过高时降低了胶原的占比，会导致止血性能稍有降低。
(4)伤口愈合速度
在具体测试方案(3)的基础上，在治疗三天后，取出纱布暴露伤口，每天观测伤口完全愈合所花时间。结果如表4所示：
表4
| 样品 | 愈合时间(d) |
| 对照组 | 23 |
| 实施例1 | 8 |
| 实施例8 | 10 |
| 实施例9 | 11 |
| 实施例10 | 15 |
| 对比例1 | 20 |
| 对比例2 | 21 |
| 对比例3 | 20 |
如表3所示，本发明所制备的止血材料相比于对照组及对比实施例，伤口愈合速度有很大的提升，其中，所用VEGF的浓度对促进愈合速度有较大影响，当VEGF浓度过低时，促愈合能力有限，愈合时间延长。而对比例并无相应生长因子引入，导致在促进伤口愈合性能方面并无明显改善。
综上所述，本发明的复合止血材料具有优良的止血性能、韧性以及促进伤口愈合能力。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地描述，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种复合止血材料，其特征在于，复合止血材料包括双键修饰的胶原和双键修饰的海藻酸钠的交联物以及负载在所述交联物上的血管内皮生长因子。
2.如权利要求1所述的复合止血材料，其特征在于，所述双键修饰的胶原和所述双键修饰的海藻酸钠的质量比为1:(0.5～1.5)；所述血管内皮化生长因子的负载量为0.1～0.5μg/cm2。
3.如权利要求1所述的复合止血材料，其特征在于，所述双键修饰的胶原是由胶原与含有双键的化合物反应得到，具体制备方法包括以下步骤：
若含有双键的化合物为含有羧基的含有双键的化合物和/或含有氨基的含有双键的化合物，含有双键的化合物与胶原进行酰胺化反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有醛基的含有双键的化合物，含有双键的化合物与胶原进行醛胺缩合反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有环氧基的含有双键的化合物，环氧基和胶原的氨基进行反应，得到双键修饰的胶原；
若含有双键的化合物为含有酸酐的含有双键的化合物，酸酐与胶原的氨基的进行酰化反应，得到双键修饰的胶原。
4.如权利要求1所述的复合止血材料，其特征在于，所述双键修饰的海藻酸钠是由海藻酸钠与含有双键的化合物反应得到，具体的制备方法包括以下步骤：
若含有双键的化合物为含有氨基的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的氨基进行酰胺化反应；
若含有双键的化合物为含有环氧基的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的环氧基进行交联反应，得到双键修饰的海藻酸钠；
若含有双键的化合物为含有酸酐的含有双键的化合物，海藻酸钠和含有双键的化合物中的酸酐进行交联反应，得到双键修饰的海藻酸钠。
5.如权利要求3所述的复合止血材料，其特征在于，含有羧基的含有双键的化合物为丙烯酸、丙稀酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙稀酸钠中的一种或两种以上组合物；含有醛基的含有双键的化合物为丙烯醛、甲基丙烯醛中的一种或两种以上组合物。
6.如权利要求3或4所述的复合止血材料，其特征在于，含有氨基的含有双键的化合物为丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、对丙烯基苯胺、丙烯酸酰肼衍生物或对甲基丙烯基苯乙胺中的一种或两种以上组合物；含有环氧基的含有双键的化合物为环氧丁烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚中的一种或两种以上组合物；含有酸酐的含有双键的化合物为马来酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐中的一种或两种以上组合物。
7.如权利要求3或4所述的复合止血材料，其特征在于，在所述酰胺化反应中加入催化剂，催化剂为碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)、N-羟基琥珀酰亚胺、1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、N′,N″-羰基二咪唑中的一种或两种以上组合物。
8.权利要求1～7任一项所述的复合止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将经双键修饰的胶原与双键修饰的海藻酸钠溶于溶剂中，并添加光引发剂，在紫外光下进行光照交联反应，得到光固化水凝胶；
2)将光固化水凝胶浸入血管内皮化生长因子溶液中反应，得到复合止血材料。
9.如权利要求8所述的复合止血材料的制备方法，其特征在于，所述光引发剂为二苯甲酮、4′，4″-双(二甲氨基)二苯甲酮、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2′,2″-二甲氧基-2-苯基苯乙酮和核黄素中的一种或两种以上组合物。
10.如权利要求8所述的复合止血材料的制备方法，其特征在于，步骤1)中，紫外光的波长为254～400nm，能量密度为150～1500mw/cm2；步骤2)中，将光固化水凝胶浸入血管内皮化生长因子溶液中反应的时间为0.5～2h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310671336.XA CN116688219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种复合止血材料及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310671336.XA CN116688219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种复合止血材料及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116688219A true CN116688219A (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=87836842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310671336.XA Pending CN116688219A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种复合止血材料及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116688219A (zh) |
-
2023
- 2023-06-07 CN CN202310671336.XA patent/CN116688219A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6235104B2 (ja) | 止血組成物 | |
| EP2555804B1 (en) | Hemostatic sponge | |
| Berthod et al. | Optimization of thickness, pore size and mechanical properties of a biomaterial designed for deep burn coverage | |
| CN111632189B (zh) | 基于海洋源明胶的可注射水凝胶止血剂及应用和应用方法 | |
| JP2004512314A (ja) | 局所的な治療に用いられる粘着性の水和可能なマトリックス | |
| JPH1066723A (ja) | 酸化多糖類から形成される生体吸収性医療具 | |
| JP2010148922A (ja) | 血液活性組成物ならびにそれらの製造および使用のための方法 | |
| CN109331216B (zh) | 一种快速止血水凝胶及其制备方法 | |
| CN112007200B (zh) | 一种抗菌促修复止血防粘连膜及其制备方法 | |
| WO2021237543A1 (zh) | 基于海洋源明胶的可注射水凝胶止血剂及应用和应用方法 | |
| CN113368312B (zh) | 一种可生物降解自粘附水凝胶的制备方法及其应用 | |
| CN110935058A (zh) | 一种双组份快速止血医用胶及其制备方法 | |
| CN114767919A (zh) | 一种快速止血用水凝胶粉末及制备方法与应用 | |
| Wang et al. | A contact-polymerizable hemostatic powder for rapid hemostasis | |
| CN112023109A (zh) | 一种可粘附自修复止血膜及其制备方法 | |
| WO1994009831A1 (en) | Topically absorbent hemostatic material | |
| CN116688219A (zh) | 一种复合止血材料及其制备方法 | |
| CN112007206B (zh) | 一种可粘附促修复止血海绵及其制备方法 | |
| CN115814173A (zh) | 自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用 | |
| JP4596341B2 (ja) | 液体状創傷被覆材 | |
| CN111939315B (zh) | 一种可粘附促愈合止血膜及其制备方法 | |
| JP2007231095A (ja) | 可視光硬化性材料及び創傷治癒促進材 | |
| CN110538344A (zh) | 医用可降解止血材料及其制备方法 | |
| JP5578874B2 (ja) | 生体吸収性自己接着型癒着防止材料 | |
| CN117771417A (zh) | 一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |