CN116685343A - 环二肽在制造抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在提供一种有效抑制认知功能(如记忆功能)衰退或改善认知功能障碍的试剂。本发明涉及Cyclo(Phe‑Phe)、Cyclo(Gly‑Pro)、Cyclo(His‑Pro)和Cyclo(Val‑Pro)在制造用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及环二肽在制造用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途。本发明还涉及一种用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物，以及一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法。
背景技术
无论是哪一代人，许多人都渴望提高认知功能，诸如记忆功能等。最近，在人口中老年人比例较高的国家，衰老相关的认知功能衰退已经成为问题，人们一直在寻找能够抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的成分，通过每天摄入该成分作为食品、饮料等。
例如，专利文献1公开了一种用于抑制认知功能衰退和/或提高认知功能的含有Cyclo(Gly-Pro)的试剂。根据公开内容，人口服摄入该用于抑制认知功能衰退和/或提高认知功能的试剂可以抑制注意力/专注力、言语能力和视觉空间/构造能力的衰退，和/或可以提高这些能力。
引用列表
专利文献
PTL1：专利文献1：JP 6598412B
发明内容
技术问题
本发明旨在提供有效抑制认知功能(如记忆功能)衰退或改善认知功能障碍的试剂。本发明还旨在提供抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物。本发明还旨在提供抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法。
问题的解决方案
通过对上述问题的广泛研究，本发明人发现特定环二肽的联合使用显著提升抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的效果，从而完成本发明。
具体地，本发明涉及但不限于用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的用途、组合物，以及抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法，例如，其描述如下。
(1)Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)在制造用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途。
(2)根据上述(1)所述的用途，其中，所述认知功能障碍是衰老相关的认知功能障碍。
(3)根据上述(1)或(2)所述的用途，其中，所述认知功能包括选自于由记忆功能、执行功能、注意力和专注力所组成的组中的至少一种。
(4)根据上述(3)所述的用途，其中，所述记忆功能包括选自于由语言记忆功能、非语言记忆功能、视觉空间记忆功能、要旨记忆功能和工作记忆功能所组成的组中的至少一种。
(5)根据上述(1)-(4)中任一项所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制大脑炎症来抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
(6)根据上述(5)所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制一氧化氮的产生来抑制大脑炎症。
(7)根据上述(1)-(5)中任一项所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生来抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
(8)根据上述(1)-(7)中任一项所述的用途，其中，所述试剂口服给予。
(9)根据上述(1)-(8)中任一项所述的用途，其中，所述试剂为食品或饮料、或医药产品。
(10)根据上述(1)-(9)中任一项所述的用途，其中，所述试剂具有选自于由以下所组成的组中的一种或多种功能声明的标签：“增强认知功能”、“抑制认知功能衰退”、“维持良好的认知功能”、“提高记忆”、“抑制记忆衰退”、“维持良好的记忆”、“提高记忆准确性”、“预防记忆障碍”、“改善记忆障碍”、“维持作为认知功能的一个领域的记忆”、“适用于担心记忆衰退的人的功能”、“提高作为认知功能的一部分的记忆准确性和/或判断正确性”、“提高记忆保持或巩固”、“保持认知增强”、“提高执行功能”、“促进注意力和专注力”、“提高学习能力”、“延缓衰老相关的认知衰退”、“增强短期和长期记忆”以及“促进语言和视觉空间记忆”。
(11)Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的用途。
(12)一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物，所述组合物包含：Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)作为有效成分。
(13)一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法，所述方法包括给予或进食Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)。
发明的有利效果
本发明提供了有效抑制认知功能(如记忆功能)衰退或改善认知功能障碍的试剂。本发明还提供了用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍等的组合物。本发明的试剂及组合物可作为用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的食品或饮料、医药产品等。环二肽作为食品、饮料、药物产品等可被人类摄取，并具有高度安全的优势。本发明还提供了抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法。
具体实施方式
本发明涉及Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)在制造用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途。Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)、和Cyclo(Val-Pro)的联合使用在抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍方面显示出优异的效果。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可用作用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂的有效成分。
用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂通常含有Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)作为有效成分。
所有Cyclo(Phe-Phe)(环-苯丙氨酰-苯丙氨酸)、Cyclo(Gly-Pro)(环-甘氨酰-脯氨酸)、Cyclo(His-Pro)(环-组氨酰-脯氨酸)和Cyclo(Val-Pro)(环-缬氨酰-脯氨酸)都是环二肽。本文中，术语“环二肽”是指其结构单元为氨基酸并具有由N端侧的氨基酸的氨基基团和C端侧的氨基酸的羧基基团脱水缩合而产生的二酮哌嗪结构的化合物。本文中，只要氨基酸结构不变，环二肽中氨基酸的描述顺序就不受限制。例如，Cyclo(Gly-Pro)和Cyclo(Pro-Gly)(环-脯氨酰-甘氨酸)代表相同的环二肽。
在本发明中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可以以无机酸或有机酸的盐、或无机碱或有机碱的盐的形式使用。此类酸或碱可根据所述盐的应用而选择。鉴于应用于食品、饮料和医药产品，优选下列饮食或药学上可接受的盐。无机酸盐的实例包括盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。有机酸盐的实例包括与二元羧酸(如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸)的盐；以及与一元羧酸(如乙酸、丙酸和丁酸)的盐。无机碱的实例包括钠、锂、钙、镁、铝和氨的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。与有机碱的盐的实例包括单烷基胺盐、二烷基胺盐或三烷基胺盐，如甲胺的盐、二甲胺的盐和三乙胺的盐；单羟烷基胺盐、二羟烷基胺盐或三羟烷基胺盐；胍盐；以及正-甲基葡萄糖胺盐。
在本发明中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可以源自天然产物的提取物，例如通过对天然产物或水解蛋白进行热处理而获得的提取物；或者可以是人工合成的产品。当这些环二肽源自天然产物的提取物时，它们可以通过例如在水中加热蛋白质或蛋白质水解物(如植物蛋白水解物、禽类蛋白水解物或胶原水解物)而获得。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可以以含有这些环二肽的蛋白质水解物的形式使用，也可以以其浓缩物、干粉或纯化产品的形式使用。环二肽可作为食品或饮料被摄取，且安全性高。
在本发明中，可以使用上述蛋白质水解物或其热处理产物向所述试剂或组合物中添加Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)。
在本发明中，认知功能是指诸如记忆功能、学习能力、记忆巩固、执行功能、注意力(注意功能)、专注力的大脑功能。认知功能障碍是指认知功能的部分丧失或全部丧失。
在本发明中，短语“抑制认知功能衰退”涵盖维持认知功能、减缓认知功能衰退的速度、停止认知功能衰退等。短语“改善认知功能障碍”涵盖减轻(缓和)认知功能障碍的程度、恢复认知功能、提高认知功能等。短语“抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍”涵盖抑制部分认知功能衰退或改善部分认知功能障碍。术语“恢复”涵盖至少部分恢复。
认知功能衰退或认知功能障碍的原因的实例包括：衰老；神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、匹克氏病和弥漫性路易体病；脑疾病，如脑梗死、脑出血、慢性硬膜下血肿、脑肿瘤、脑炎和正常压力脑积水；痴呆，如血管性痴呆和额颞叶痴呆；以及克雅氏病。
在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可适用于改善衰老相关的认知功能障碍。衰老相关的认知功能障碍可为中老年人中的衰老相关的认知功能障碍。所述中老年人包括老年人。
在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可适用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍，所述认知功能是选自于由记忆功能、执行功能、注意力和专注力所组成的组中的至少一种。
记忆功能是保留来自过去的经验的信息并检索信息以供日后使用的功能。记忆功能可分为例如语言记忆功能、非语言记忆功能、视觉空间记忆功能、要旨记忆功能和工作记忆功能。
执行功能是做出决定、制定和执行计划以实现目标的功能，是人们社交、独立和创造性行为的必不可少的功能。执行功能将诸如视觉、听觉和嗅觉信息等各种信息与来自过去的经验的信息进行比较，并在额叶中协调信息。
注意力是从大量信息中选择信息的功能。它是一种信息选择性加工功能，通过不把加工资源分配给不必要的信息而对必要的信息进行选择性加工，以有效利用大脑中有限的加工资源。
专注力是指在任何给定情况下都能投入脑力于或有效地专注于手头的任务，而忽略干扰的功能。
在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可适用于抑制记忆功能衰退或改善记忆功能，并且可更适用于抑制语言记忆功能、非语言记忆功能、视觉空间记忆功能、要旨记忆功能和工作记忆功能的衰退，或提高这些功能。
如后面描述的实例所述，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)在联合使用时表现出优异的抑制一氧化氮(NO)产生的作用。通过Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的组合可获得的抑制NO的产生的效果是无法由这些环二肽单独使用时可获得的抑制NO产生的效果预测的显著效果。
例如，在衰老相关的炎性病症中，NO附着至超氧化物形成过氧亚硝酸盐(peroxynitrite，ONOO-)。众所周知，大脑中的过氧亚硝酸盐导致例如大脑中的炎症，诸如大脑中的氧化应激和神经炎症。大脑中的炎症被认为是阿尔茨海默氏病等中认知功能衰退的原因之一。因此，通过抑制NO的产生来抑制过氧亚硝酸盐的产生被认为可以抑制认知功能的衰退。
摄入或给予Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可以抑制NO的产生，进而抑制大脑中的炎症。抑制大脑中的炎症可以抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)抑制NO的产生的作用可以在例如小胶质细胞等中观察到。小胶质细胞是中枢神经系统中的一种胶质细胞，被认为是主要的中枢免疫功能细胞。小胶质细胞中NO产生的增加已知与认知功能衰退相关。抑制小胶质细胞中的NO产生抑制大脑中的炎症，从而可以抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可用于抑制大脑中的炎症，从而抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可用于例如抑制与大脑炎症相关的认知功能衰退或改善与大脑炎症相关的认知功能障碍。Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可以通过抑制NO的产生来抑制大脑中的炎症，从而抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
如后面描述的实例所述，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)在联合使用时具有优异的抑制炎性标志物产生的作用。Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)可适用于抑制炎性标志物中特别是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。
通过Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的联合可获得的抑制TNF-α产生的效果是无法由单独使用这些环二肽时可获得的抑制炎性标志物产生的效果预测的显著效果。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)抑制炎性标志物产生的作用可以在例如小胶质细胞中观察到。TNF-α产生的增加已知与认知功能衰退相关。优选地，通过抑制小胶质细胞中TNF-α产生来抑制大脑中的炎症，进而可以抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可通过抑制TNF-α的产生来抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍，并可适用于此目的。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可用于预防或改善可通过抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍来预防或改善的病症或疾病。此类病症或疾病可为表现出认知功能衰退的病症或疾病，或与认知功能衰退相关的病症。其实例包括记忆衰退、记忆障碍(健忘)、失语症(无法表达词语)、失用症、失认症(例如，在熟悉的地方迷路)、语言和非语言学习衰退、听觉和视觉处理衰退、解决问题能力衰退、执行功能衰退、执行功能障碍(无法制定和执行计划)、专注力衰退、注意力衰退、判断力衰退、空间意识衰退、认知灵活性衰退和信息处理速度衰退。特别是，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可适用于预防或改善记忆衰退、记忆障碍、失语症、失用症、执行功能障碍、执行功能衰退、专注力衰退、注意力衰退等。在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可适用于预防或改善衰老相关的记忆衰退、记忆障碍、失语症、失用症、语言学习、执行功能衰退、专注力衰退、注意力衰退等。在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可通过抑制NO产生而用于预防或改善上述病症或疾病。在一个实施方式中，Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)或含有这些环二肽的试剂可通过抑制TNF-α产生而用于预防或改善上述病症或疾病。
本文中，表述“预防病症或疾病”涵盖预防病症或疾病的发病、延缓病症或疾病的发病、降低发病率、降低发病风险等。表述“改善病症或疾病”涵盖帮助受试者从病症或疾病中恢复、减轻病症或疾病的症状、使病症或疾病的症状变好、延缓或防止病症或疾病的进展等。
在本发明中，含有Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的试剂适用于治疗用途(医药用途)或非治疗用途(非医药用途)。“非治疗”是不包括医疗活动的概念，即不包括对人的手术、治疗或诊断的概念。
所述试剂可以直接作为组合物提供，或者可以作为包含所述试剂的组合物提供。
在本发明中，所述试剂可用于口服给予或胃肠外给予。所述试剂优选口服给予。所述试剂可以例如作为食品或饮料、医药产品、准医药产品或饲料提供。优选食品或饮料、或医药产品。所述试剂可以通过添加到食品或饮料、医药产品、准医药产品、饲料等中来使用。
例如，当所述试剂作为食品或饮料提供时，可将食品或饮料中可用的组分(例如，食品或饮料材料和任选的食品或饮料添加剂)添加到Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)中，以提供各种食品或饮料。食品或饮料的非限制性实例包括一般食品或饮料、保健食品、保健饮料、具有功能声明的食品、特定保健用途的食品、保健补充剂以及病人的食品或饮料。保健食品、保健饮料、具有功能声明的食品、特定保健用途的食品和保健补充剂的实例可以各种形式的制剂来使用，如细颗粒、片剂、颗粒、粉剂、胶囊、咀嚼片、干糖浆、糖浆、液体、饮料、软凝胶、果冻和液体食品。
所述试剂的优选形式的实例是饮料。
饮料的非限制实例包括茶、咖啡、酒精饮料、非酒精饮料(如非酒精啤酒口味饮料)、碳酸饮料、功能饮料、水果和/或蔬菜饮料、乳制品饮料、豆浆、风味水、能量饮料、发酵饮料(如红茶菌)、禽肉提取物、禽肉精(essence)和蛋白质饮料。
当所述试剂作为医药产品或准医药产品提供时，可以例如通过向Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)中添加药理学上可接受的运载体、任选添加剂等来提供医药产品或准医药产品的各种剂型。此类运载体、添加剂等可以是任何可用于医药产品或准医药产品的药理学上可接受的类型。其实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂。可以使用其中的一种或多种。医药产品或准医药产品给予(摄入)形式的实例包括口服给予和胃肠外给予(例如，透皮给予、经粘膜给予、肠内给予，和注射)。当将所述试剂以医药产品或者准医药产品提供时，优选用于口服给予的医药产品或者用于口服给予的准医药产品。用于口服给予的剂型的实例包括液体、片剂、粉剂、细颗粒、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊、悬浮液、乳剂和咀嚼片剂。胃肠外给予的剂型的实例包括注射剂、静脉试剂、软膏、洗剂、皮肤贴片、栓剂、鼻腔试剂和经肺试剂(吸入剂)。该医药产品可用于非人动物。
所述试剂含有Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)，并且可进一步含有各种类型的添加剂，诸如作为食品、医药产品等的添加剂可接受的稀释剂、酸化剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂或掩蔽剂、乳化剂、色素、调味剂、pH调节剂和营养增强剂。
当所述试剂作为饲料提供时，将Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)添加到饲料中。饲料还含有饲料添加剂。饲料的实例包括用于诸如牛、猪、鸡、绵羊和马等动物的家畜饲料；用于诸如兔、大鼠、小鼠等小动物的饲料；以及用于诸如狗、猫、鸟等动物的宠物食品。
食品或饮料、医药产品、准医药产品或饲料的形式无特别的限制，任何常用的容器均可使用。饮料可以是例如包装饮料。这样的容器包括纸质容器，诸如纸包装；塑料容器，诸如PET瓶和挤压包装片(press through pack sheets，PTP片)；金属容器，诸如铝罐和钢罐；玻璃容器，诸如玻璃瓶；以及木质容器，诸如桶。
食品或饮料、医药产品、准医药产品或饲料可以大批装在单个容器中，或以单剂量在一个或多个袋中。
当该试剂作为例如食品或饮料、医药产品、准医药产品或饲料提供时，生产方法不受限制。这些产品中的任何一种都可以使用四种环二肽(即Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro))通过常用方法生产。
在本发明中，所述试剂中Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的各自的量不受限制，并且可以根据试剂的形式等来确定。
在一个实施方式中，所述试剂中Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的总量为例如优选0.0000001wt％以上、更优选0.000001wt％以上，并优选99wt％以下、优选90wt％以下。在一个实施方式中，所述试剂中Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的总量为例如优选0.0000001wt％至99wt％，更优选0.000001wt％至90wt％。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的量可以通过已知的方法进行定量，如高效液相色谱(HPLC)和液相色谱质谱(LCMS)。
在本发明中，所述试剂中每种环二肽的百分比不受限制。每种环二肽的百分比可以相同或不同。
在本发明中，Cyclo(Phe-Phe)与Cyclo(Gly-Pro)的比值，即Cyclo(Gly-Pro)/Cyclo(Phe-Phe)为优选0.02至450，更优选0.5至10，更优选0.5至6。Cyclo(Phe-Phe)与Cyclo(His-Pro)的比值，即Cyclo(His-Pro)/Cyclo(Phe-Phe)为优选0.01至200，更优选0.1至10，更优选0.5至3。Cyclo(Phe-Phe)与Cyclo(Val-Pro)的比值，即Cyclo(Val-Pro)/Cyclo(Phe-Phe)为优选0.01至250，更优选0.1至10，更优选0.5至4。
在本发明中，所述试剂优选口服进食(口服给予)。所述试剂的剂量(摄入)不受限制。所述试剂的剂量可以是提供抑制认知功能衰退的效果或者改善认知功能障碍的效果的任何量。剂量可根据剂型、给予方法、受试者体重等适当设定。
在一个实施方式中，当给人(成人)口服进食或给予所述试剂时，就Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的总剂量而言，剂量为优选每天每60kg体重0.001mg以上、更优选0.01mg以上、进一步更优选0.1mg以上，并优选50000mg以下、更优选10000mg以下、进一步更优选1000mg以下。在一个实施方式中，就用于人(成人)的Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的总剂量而言，所述试剂的口服剂量为优选每天每60kg体重0.001mg至50000mg，更优选0.01mg至10000mg，进一步更优选0.1mg至1000mg。优选每天以一份或多份的方式摄入或给予上述剂量，例如，每天一次至数次(例如，两次至三次)。在一个实施方式中，优选地，给人口服进食或给予上述量的Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)。在一个实施方式中，所述试剂可以以上述剂量的Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)(每天每60kg体重)给人进食或给予。
在本发明中，优选地，连续进食或给予所述试剂。通过连续进食或给予Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)，预期增强上述效果。在一个实施方式中，用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂优选连续进食或给予至少一周，更优选至少四周，进一步更优选至少八周。
在本发明中，待进食或给予所述试剂的受试者(给予受试者)不受限制。所述受试者优选为人类或非人哺乳动物，更优选人。
在一个实施方式中，所述试剂的给予受试者可以是例如需要或希望抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的受试者。此类受试者的实例包括需要或希望抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的受试者，以及需要或希望预防或改善炎性病症或疾病的受试者。在一个实施方式中，本发明中给予受试者的实例包括中老年人。例如，中老年人可为40岁以上的人。在一个实施方式中，老年人是中老年人中的优选受试者。老年人可为60岁以上或65岁以上的人。所述试剂可用于健康人。例如，所述试剂可出于抑制认知功能衰退或预防认知功能障碍等目的用于健康人。所述试剂可用于患有认知功能衰退或认知功能障碍的受试者，或用于患有与认知功能衰退或认知功能障碍相关的病症或疾病的受试者。
所述试剂可以具有一个或多个功能声明的标签。这样的标签也称为功能声明，标签的内容不受限制。此类标签的实例包括：“增强认知功能”、“抑制认知功能衰退”、“维持良好的认知功能”、“提高记忆”、“抑制记忆衰退”、“维持良好的记忆”、“提高记忆准确性”、“预防记忆障碍”、“改善记忆障碍”、“维持作为认知功能的一个领域的记忆”、“适用于担心记忆衰退的人的功能”、“提高作为认知功能的一部分的记忆准确性和/或判断正确性”、“提高记忆保持或巩固”、“保持认知增强”、“提高执行功能”、“促进注意力和专注力”、“提高学习能力”、“延缓衰老相关的认知衰退”、“增强短期和长期记忆”、“促进语言和视觉空间记忆”，以及与这些标签等同的标签或功能声明。
在本发明的一个实施方式中，优选地，所述试剂是具有一个或多个上述标签的食品。上述标签可以是指示使用所述试剂用于获得上述功能的标签。这些标签可以直接贴至所述试剂，或者可以贴至所述试剂的容器或包装。
在一个实施方式中，用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂还可以被称为认知功能衰退抑制剂或认知功能障碍改善剂。
在一个实施方式中，本发明的用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂还可以作为用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物使用。
本发明还涉及用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物，所述组合物含有Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)作为活性成分。本发明的用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物也简称为本发明的组合物。
在所述组合物中作为活性成分使用的Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的实施方式及其量如上面关于所述试剂所描述的。本发明的组合物包含上述活性成分，并可进一步包含上述各种添加剂等。
本发明的组合物的形式及其优选实施方式如上面关于所述试剂所描述的。待进食或给予本发明的组合物的受试者、本发明的组合物的剂量以及它们的优选实施方式如上面关于所述试剂所描述的。本发明的用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物可以抑制认知功能(诸如记忆功能)衰退或改善认知功能障碍。可以通过本发明的用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物预防或改善的病症或疾病如上面关于所述试剂所描述。
本发明还涵盖以下方法。
一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法，所述方法包括给予或进食Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)。
本发明还涵盖以下用途。
Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的用途。
所述方法可为治疗方法或非治疗方法。所述用途可为治疗用途或非治疗用途。Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)的剂量、剂型、受试者等如上面关于试剂所描述的。
实施例
下面，参考实施例更详细地描述本发明，但这些实施例并不旨在限制本发明的范围。
<抗炎活性的评价方法>
在实施例和比较例中，通过以下方法对抑制炎性标志物产生的效果进行评价。
(试剂)
Gibco Dulbecco改良Eagle培养基：Nutrient Mixture F-12Ham 1:1(DMEM/F12，Cat.#D6421)、胎牛血清(FBS，Cat.#10500)、马血清(HS，Cat.#26050088)和青霉素/链霉素(P/S，Cat.#15070063)获得自ThermoFischer Scientific。
脂多糖O111:B4(LPS，Cat.#LPS25)购买自Sigma-Aldrich。
环二肽又称作二酮哌嗪类(DKP)，包括环-苯丙氨酸-苯丙氨酸(Cyclo(Phe-Phe)，CFF)、环-甘氨酸-脯氨酸(Cyclo(Gly-Pro)，CGP)、环-组氨酸-脯氨酸(Cyclo(His-Pro)，CHP)和环-缬氨酸-脯氨酸(Cyclo(Val-Pro)，CVP)，均购买自Bachem。
聚L赖氨酸(PLL)包被的96孔板由Corning提供。
(细胞培养及处理)
将SIM-A9鼠小胶质细胞(ATCC)维持在补充有10％的FBS、5％的HS、1％的P/S和0.5％的二甲基亚砜(DMSO)的DMEM/F12中。将细胞(传代数：14(P14))以20,000个细胞/孔的细胞密度接种在PLL包被的96孔板中，并在37℃下在含5％ CO2的湿气室中孵育过夜。分别将22μg/mL的Cyclo(Phe-Phe)、71μg/mL的Cyclo(Gly-Pro)、28μg/mL的Cyclo(His-Pro)、34μg/mL的Cyclo(Val-Pro)各自或四种环二肽的组合添加至软骨细胞，并将软骨细胞预处理24小时，然后在无血清培养基中处理24小时的情况下，用100ng/mL的LPS进行诱导。
细胞在1100g下离心5min，然后将上清液用于细胞因子分析。
(多重细胞因子分析)
采用小鼠细胞因子多重测定(Bio-Rad)对培养基中的细胞因子进行分析。进行了以下23重分析：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-13、IL-17A、角质形成细胞来源的趋化因子(KC/CXCL1)、eotaxin(CCL11)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素(IFN)-γ、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1；CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α；CCL3)、MIP-1β(CCL4)、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(RANTES)(CCL5)和TNF-α。多重分析根据制造商的说明进行，并在用于MAGPIX平台的Luminex xPONENT上运行。Bio-Plex Manager version 6.0用于数据处理。参照标准曲线计算细胞因子和趋化因子浓度。多重试剂盒的灵敏度<5pg/mL。
(统计分析)
使用GraphPad Prism 5.0版(San Diego)进行统计分析。所有结果均以平均值±标准差表示。通过方差分析(ANOVA)然后进行事后Tukey多重比较检验来进行统计分析。当p值p<0.05时，认为数据显著。
(比较例1-比较例2和实施例1)
为了评估环二肽的组合对SIM-A9小胶质细胞产生的炎性标志物TNF-α的优异效果的影响，对以下四种不同的条件进行比较：处理前的细胞(载体对照)、LPS处理的细胞(比较例1)、LPS+单一环二肽处理的细胞(比较例2)、以及LPS+四种环二肽组合(4DKP)处理的细胞(实施例1)。LPS+单一环二肽处理的细胞用LPS和Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)中的任意一种进行预处理。在预处理中，Cyclo(Phe-Phe)的浓度为22μg/mL，Cyclo(Gly-Pro)的浓度为71μg/mL，Cyclo(His-Pro)的浓度为28μg/mL，Cyclo(Val-Pro)的浓度为34μg/mL。在LPS+4DKP处理的细胞中，在4DKP中各个环二肽的浓度为：Cyclo(Phe-Phe)为22μg/mL，Cyclo(Gly-Pro)为71μg/mL、Cyclo(His-Pro)为28μg/mL、以及Cyclo(Val-Pro)为34μg/mL。
如表1所示，与用单一环二肽处理相比，四种环二肽的组合在减轻炎症方面提供了优异的效果。数据以平均值±SD(n＝3)表示。除非指明，相较于载体对照(未经处理)，*表示有显著差异(p<0.05)，**表示p<0.01，***表示p<0.001。除非指明，相较于LPS处理的细胞，#表示有显著差异(p<0.05)，##表示p<0.01，###表示p<0.001。除非指明，相较于LPS+单一环二肽处理的细胞，$表示有显著差异(p<0.05)，$$表示p<0.01，$$$表示p<0.001。$、$$或$$$标记后的括号中的环二肽名称表示与4DKP有显著差异的环二肽。
[表1]
(比较例3-比较例4和实施例2)
除了使用传代数为16(P16)的细胞，并在不含DMSO的培养基中培养外，采用与实施例1和比较例1-比较例2相同的方式对环二肽的组合对炎性标志物的优异效果进行检查。表2中“SFM对照”是指“无血清培养基对照”。
如表2所示，除非指明，相较于SFM对照(未经处理)，*表示有显著差异(p<0.05)，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
[表2]
<抑制NO的产生的评价方法>
在实施例和比较例中，通过以下方法对抑制一氧化氮(NO)产生的效果进行评估。
采用与抗炎活性的评价方法相同的试剂和统计学分析。
(细胞培养及处理)
对于亚硝酸盐测定，将细胞铺于PLL包被的96孔板上，20000个细胞/孔。将四种环二肽中的每种或四种环二肽的组合分别添加到细胞中，并将细胞预孵育24小时。预孵育期后，添加2.5μg/mL的LPS，进行另一个24小时。细胞在1000rpm下离心5min。收集上清液，并在铺板后48小时进行测定。
(亚硝酸盐分析)
为了确定产生的一氧化氮(NO)的量，按照制造商的说明用Griess试剂(Promega)对收集的培养基进行孵育。亚硝酸根离子(NO2 -)是NO的稳定衍生物，用酶标仪在540nm(ref690nm)处进行测量和定量。
(比较例5-比较例6和实施例3)
为了评估环二肽的组合对SIM-A9小胶质细胞产生的NO产生的优异效果的影响，对以下四种不同的条件进行比较：处理前的细胞(载体对照)、LPS处理的细胞(比较例5)、LPS+单一环二肽处理的细胞(比较例6)、以及LPS+4DKP处理的细胞(实施例3)。LPS+单一环二肽处理的细胞用LPS和Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)中的任一种进行预处理。在预处理中，Cyclo(Phe-Phe)的浓度为22μg/mL，Cyclo(Gly-Pro)的浓度为71μg/mL，Cyclo(His-Pro)的浓度为28μg/mL，Cyclo(Val-Pro)的浓度为34μg/mL。在LPS+4DKP处理的细胞中，在4DKP中各个环二肽的浓度为：Cyclo(Phe-Phe)为22μg/mL，Cyclo(Gly-Pro)为71μg/mL、Cyclo(His-Pro)为28μg/mL和Cyclo(Val-Pro)为34μg/mL。
如表3所示，与用单一环二肽处理相比，四种环二肽的组合在减少NO的产生方面提供了优异的效果。数据以平均值±SD(n＝3)表示。除非指明，相较于载体对照(未经处理)，*表示有显著差异(p<0.05)，**表示p<0.01，***表示p<0.001。除非指明，相较于LPS处理的细胞，#表示有显著差异(p<0.05)，##表示p<0.01，###表示p<0.001。除非指明，相较于LPS+单一环二肽处理的细胞，$表示有显著差异(p<0.05)，$$表示p<0.01，$$$表示p<0.001。$、$$或$$$标记后的括号中的环二肽名称表示与4DKP有显著差异的环二肽。
[表3]
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Claims (13)
1.Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)在制造用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的试剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述认知功能障碍是衰老相关的认知功能障碍。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述认知功能包括选自于由记忆功能、执行功能、注意力和专注力所组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述记忆功能包括选自于由语言记忆功能、非语言记忆功能、视觉空间记忆功能、要旨记忆功能和工作记忆功能所组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制大脑炎症来抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制一氧化氮的产生来抑制大脑炎症。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中，所述Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生来抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述试剂口服给予。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中，所述试剂为食品或饮料、或医药产品。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中，所述试剂具有选自于由以下所组成的组中的一种或多种功能声明的标签：“增强认知功能”、“抑制认知功能衰退”、“维持良好的认知功能”、“提高记忆”、“抑制记忆衰退”、“维持良好的记忆”、“提高记忆准确性”、“预防记忆障碍”、“改善记忆障碍”、“维持作为认知功能的一个领域的记忆”、“适用于担心记忆衰退的人的功能”、“提高作为认知功能的一部分的记忆准确性和/或判断正确性”、“提高记忆保持或巩固”、“保持认知增强”、“提高执行功能”、“促进注意力和专注力”、“提高学习能力”、“延缓衰老相关的认知衰退”、“增强短期和长期记忆”以及“促进语言和视觉空间记忆”。
11.Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)用于抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的用途。
12.一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的组合物，其包含Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)作为有效成分。
13.一种抑制认知功能衰退或改善认知功能障碍的方法，所述方法包括给予或进食Cyclo(Phe-Phe)、Cyclo(Gly-Pro)、Cyclo(His-Pro)和Cyclo(Val-Pro)。
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