WO2021193820A1

WO2021193820A1 - 毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびｖｅｇｆ産生促進用組成物、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびｆｇｆ７産生促進用組成物、ならびに毛周期の正常化促進用組成物

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Publication number: WO2021193820A1
Application number: PCT/JP2021/012524
Authority: WO
Inventors: 幸乃片山; 夏奈鈴木; 克也鈴木; 千恵田中; 瀧野　嘉延; 泰世須賀; 玲子市川; しのぶ秋好
Original assignee: 味の素株式会社
Priority date: 2020-03-26
Filing date: 2021-03-25
Publication date: 2021-09-30
Also published as: JPWO2021193820A1; EP4129409A4; US20230023463A1; EP4129409A1

Abstract

本発明によれば、安全性が高く、長期間連続して用いることができ、毛髪の成長に関与するＶＥＧＦおよびＦＧＦ７の産生を促進して、薄毛や脱毛に対し、良好な予防または改善効果を有する組成物を提供することができる。　本発明は、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する毛髪の太毛化促進用組成物、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、オルニチンを含有する毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびにシトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する毛周期の正常化促進用組成物に関する。

Description

毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに毛周期の正常化促進用組成物

　本発明は、毛髪の太毛化促進用組成物に関する。また、本発明は、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに毛周期の正常化促進用組成物に関する。

　古くから薄毛や脱毛に悩む人は多い。脱毛については、種々の原因により生じることが知られているが、男性ホルモンの作用に起因する男性型脱毛症や、加齢や女性ホルモンの減少に起因する女性型脱毛症は、よく見られる脱毛症である。
　毛髪の成長に関し、発毛後、毛母細胞がさかんに分化、増殖し、その成長が止まるまでの成長期、成長期の終了後休止期に移行する過程である退行期、毛根が退化し脱毛を経て再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期からなる毛周期が知られており、この毛周期が正常でなくなることが脱毛症の原因の一つとして知られている。
　具体的には、毛周期の休止期から成長期に移行せず、発毛が抑制されて薄毛となることにより、女性型脱毛症となり、毛周期の成長期の短縮により、毛髪が細く短くなって、男性型脱毛症を発症することが報告されている。

　男性型脱毛症や女性型脱毛症を治療または改善するための発毛剤や育毛剤としては、種々の有効成分を含有するものが上市されている。
　外用される有効成分としては、血行促進作用を有する塩化カルプロニウム、毛母細胞の増殖促進作用を有するトランス－３，４’－ジメチル－３－ヒドロキシフラバノン（ｔ－フラバノン）、発毛促進作用を有するアデノシン、サイトプリン（６－ベンジルアミノプリン）、ペンタデカン酸グリセリド等が知られており、特に、血圧降下剤であるミノキシジルの有効性が報告されている。
　また、内服薬としては、テストステロン５－αリダクターゼ阻害剤であるフィナステリドやデュタステリドが、男性型脱毛症に有効であることが報告されている。
　しかし、血行促進作用、毛母細胞増殖促進作用、発毛促進作用等を期待して外用される上記成分の脱毛や薄毛に対する改善効果は十分であるとはいえず、有効性が報告されているミノキシジルについては、掻痒、紅斑、落屑、毛包炎、接触皮膚炎等の皮膚症状の出現が報告されている。
　また、フィナステリドやデュタステリドは、男性ホルモンの関与しない女性型脱毛症には効果が期待できない。

　生体由来成分であるアミノ酸類の発毛・育毛効果も検討されており、アルギニン、オルニチン、シトルリン、アルギノコハク酸等の尿素回路の代謝中間体およびその誘導体が、毛髪の成長の増大、増進または維持のための外用組成物に好ましく用いられることが報告されている（特許文献１）。
　また、大豆ペプチド、アミノ酸、グルタミン、グルタミン酸、加水分解タンパク質抽出物から選択されるタンパク質生合成刺激物質を含有する発毛物質と、ふけ防止剤を含むヘアトリートメント組成物（特許文献２）が開示されている。
　しかし、特許文献１には、尿素回路の中間体であるシトルリンやオルニチンについて、単離され培養された毛包における毛髪の成長量（毛髪の伸長量）の観察結果が示されているに過ぎない。
　また、特許文献２には、アミノ酸自体の発毛促進効果は具体的には示されておらず、その有効性は不明である。

　毛髪を健康的に成長させ、薄毛や脱毛を改善するには、単に毛髪の伸長を促したり、発毛を促すのみでなく、毛周期を正常化させるとともに、毛髪を太く成長させること、すなわち毛髪の太毛化の促進が有効であると考えられる。

特表平８－５０２５０９号公報特表２０１１－５００７６０号公報

　そこで、本発明は、近年毛髪の成長に関与する増殖因子として報告されている血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および線維芽細胞成長因子７（ＦＧＦ７）に着目し、これらの産生を促進して、毛髪の太毛化を促進し、毛周期を正常化させて、薄毛や脱毛に対し、良好な予防または改善効果を有する組成物を提供することを目的とした。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、トリプトファン、グルタミンおよびシトルリンのそれぞれが、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生を促進し、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、毛髪の成長期の短縮を改善し、毛髪の成長期を維持して毛周期を正常化し、また毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪の太毛化を促進し得ることを見出した。
　また、オルニチンが毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生を促進して、毛根の退化後再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期を短縮し、毛髪の休止期から成長期への移行を促進して毛周期を正常化し、また毛母細胞の分裂、増殖を促進して発毛を促進し得ること、さらには毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪の太毛化を促進し得ることを見出した。
　そして、上記アミノ酸を含有する毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに毛周期の正常化促進用組成物とすることにより、上記課題を解決するに至った。

　すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛髪の太毛化促進用組成物。
［２］シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、［１］に記載の組成物。
［３］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとを含有する、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５である、［３］に記載の組成物。
［５］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛周期の成長期維持用組成物。
［６］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、［５］に記載の組成物。
［７］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、ＶＥＧＦ産生促進用組成物。
［８］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、［７］に記載の組成物。
［９］オルニチンを含有する、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物。
［１０］オルニチンの含有量が１μＭ～１Ｍである、［９］に記載の組成物。
［１１］オルニチンを含有する、ＦＧＦ７産生促進用組成物。
［１２］オルニチンの含有量が１μＭ～１Ｍである、［１１］に記載の組成物。
［１３］シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛周期の正常化促進用組成物。
［１４］シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、［１３］に記載の組成物。
［１５］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとを含有する、［１３］または［１４］に記載の組成物。
［１６］シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５である、［１５］に記載の組成物。
［１７］［７］または［８］に記載のＶＥＧＦ産生促進用組成物および［１１］または［１２］に記載のＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかあるいは双方を含有する、薄毛または脱毛の予防または改善用食品。
［１８］［７］または［８］に記載のＶＥＧＦ産生促進用組成物および［１１］または［１２］に記載のＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかあるいは双方を含有する、薄毛または脱毛の予防または改善用の外用組成物。
［１９］皮膚外用医薬部外品である、［１８］に記載の外用組成物。
［２０］毛髪用化粧料または頭皮用化粧料である、［１８］に記載の外用組成物。
［２１］［５］または［６］に記載の毛周期の成長期維持用組成物を含有する、男性型脱毛症の予防または改善用組成物。
［２２］［７］または［８］に記載のＶＥＧＦ産生促進用組成物を含有する、男性型脱毛症の予防または改善用組成物。
［２３］［９］または［１０］に記載の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物を含有する、女性型脱毛症の予防または改善用組成物。
［２４］［１１］または［１２］に記載のＦＧＦ７産生促進用組成物を含有する、女性型脱毛症の予防または改善用組成物。
［２５］頭皮のかゆみの抑制または改善用組成物である、［１］～［１６］のいずれかに記載の組成物。

　本発明により、毛髪の太毛化を促進し得る、毛髪の太毛化促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生ならびに毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪を長く太く健康的に成長させることができる。

　本発明により、毛周期の成長期維持用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の成長期維持用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生促進を介して、毛髪の成長期の短縮を改善し、毛髪の成長期を維持することができる。
　また、本発明により、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生を促進し得るＶＥＧＦ産生促進用組成物を提供することができる。
　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生を促進し、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、毛髪の成長期の短縮を改善し、毛髪の成長期を維持して毛周期を正常化し、また毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪の太毛化を促進することができる。
　従って、本発明の毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物は、特に育毛剤として好適に利用することができる。

　本発明により、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物は、毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生促進を介して、毛根の退化後再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期を短縮し、毛髪の休止期から成長期への移行を促進することができる。
　また、本発明により、毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生を促進し得るＦＧＦ７産生促進用組成物を提供することができる。
　本発明のＦＧＦ７産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生を促進して、毛根の退化後再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期を短縮し、休止期から成長期への移行を促進して毛周期を正常化し、また毛母細胞の分裂、増殖を促進して、発毛を促進することができる。
　従って、本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、特に発毛剤として好適に利用することができる。

　本発明により、毛周期の正常化促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、ＶＥＧＦの産生促進を介する毛周期の成長期維持作用、およびＦＧＦ７の産生促進を介する毛周期の休止期から成長期への移行促進作用のいずれかまたは双方により、毛周期を正常化することができる。

　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、薄毛または脱毛を良好に改善または予防することができ、特に、男性型脱毛症および女性型脱毛症に有用である。
　さらに、本発明の毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、食経験の豊富なアミノ酸を有効成分とするため、安全性が高く、外用のみならず経口摂取または経口投与が可能であり、長期間にわたって連続して用いることができる。

図１は、試験例１において、シトルリンが毛乳頭細胞のＶＥＧＦ産生に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．００１にて有意差があることを示す。図２は、試験例１において、トリプトファンが毛乳頭細胞のＶＥＧＦ産生に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．００１にて有意差があることを示す。図３は、試験例１において、グルタミンが毛乳頭細胞のＶＥＧＦ産生に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．００１にて有意差があることを示す。図４は、試験例２において、オルニチンが毛乳頭細胞のＦＧＦ７産生に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０５にて有意差があることを示し、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示す。図５は、試験例３において、シトルリンが毛乳頭細胞の増殖に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示す。図６は、試験例４において、オルニチンが毛乳頭細胞の増殖に及ぼす影響を示す図である。図中、「＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０５にて有意差があることを示し、「＊＊」は、コントロールに対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示す。図７は、試験例５において、毛髪に関する各評価項目についての試験食品の摂取前後のスコアの変化量を示す図である。図中、「＊」は、摂取前（ｐｒｅ）に対し、Ｐ＜０．０５にて有意差があることを示し、「＊＊」は、摂取前（ｐｒｅ）に対し、Ｐ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」は、摂取前（ｐｒｅ）に対し、Ｐ＜０．００１にて有意差があることを示す。図８は、試験例６において、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比と、シトルリンの血漿中濃度との関係を示す図である。図中、Ａは試験液投与後３０分経過時、Ｂは試験液投与後１時間経過時、Ｃは試験液投与後２時間経過時の結果を示す。また、図中、「ＤＷ」は蒸留水投与群を示す。「＊」はそれぞれＰ＜０．０５にて有意差があることを示し、「＊＊」はそれぞれＰ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」はそれぞれＰ＜０．００１にて有意差があることを示す。図９は、試験例６において、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比と、オルニチンの血漿中濃度との関係を示す図である。図中、Ａは試験液投与後３０分経過時、Ｂは試験液投与後１時間経過時、Ｃは試験液投与後２時間経過時の結果を示す。また、図中、「ＤＷ」は蒸留水投与群を示す。「＊」はそれぞれＰ＜０．０５にて有意差があることを示し、「＊＊」はそれぞれＰ＜０．０１にて有意差があることを示し、「＊＊＊」はそれぞれＰ＜０．００１にて有意差があることを示す。

　本発明は、毛髪の太毛化促進用組成物を提供する。
　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物（以下、本明細書にて「本発明の太毛化促進用組成物」ということがある）は、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンは、それぞれ毛乳頭細胞のＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）の産生促進を介して毛乳頭細胞の増殖を促進し、毛髪の太毛化を促進する作用を有する。
　また、オルニチンは、毛乳頭細胞のＦＧＦ７（線維芽細胞成長因子７）の産生ならびに毛乳頭細胞の増殖を促進し、毛髪の太毛化を促進する作用を有する。

　本発明の太毛化促進用組成物において有効成分として含有されるシトルリンは、一般化学名称が２－アミノ－５－（カルバモイルアミノ）ペンタン酸であり、尿素回路を構成するアミノ酸である。
　本発明の太毛化促進用組成物において有効成分として含有されるトリプトファンは、一般化学名称が２－アミノ－３－（インドリル）プロピオン酸であり、芳香族アミノ酸の一つである。
　本発明の太毛化促進用組成物において有効成分として含有されるグルタミンは、一般化学名称が２－アミノ－４－カルバモイルブタン酸であり、側鎖にアミドを有するアミノ酸である。
　本発明の太毛化促進用組成物において有効成分として含有されるオルニチンは、一般化学名称が２，５－ジアミノペンタン酸であり、尿素回路を構成するアミノ酸である。

　シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンとしては、Ｌ体、Ｄ体およびＤＬ体のいずれを用いてもよいが、Ｌ体およびＤＬ体が好ましく用いられ、Ｌ体がより好ましく用いられる。

　また、「シトルリン」、「トリプトファン」、「グルタミン」および「オルニチン」は、遊離体のみならず、塩の形態でも用いることができる。本明細書における「シトルリン」、「トリプトファン」、「グルタミン」および「オルニチン」という語は、それぞれ塩をも包含する概念である。塩の形態としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されず、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることができる。
　具体的には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸との塩およびアミノ酸との塩等が挙げられる。

　無機塩基との塩としては、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、たとえばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミンとの塩、モルホリン、ピペリジン等の複素環式アミンとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、たとえば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩等が挙げられる。
　有機酸との塩としては、たとえば、ギ酸、酢酸、プロパン酸等のモノカルボン酸との塩；シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸等の飽和ジカルボン酸との塩；マレイン酸、フマル酸等の不飽和ジカルボン酸との塩；クエン酸等のトリカルボン酸との塩；α－ケトグルタル酸等のケト酸との塩等が挙げられる。
　アミノ酸との塩としては、アラニン等の脂肪族アミノ酸との塩；チロシン等の芳香族アミノ酸との塩；アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩；ピログルタミン酸等のラクタムを形成したアミノ酸との塩等が挙げられる。

　上記した塩は、それぞれ水和物（含水塩）であってもよく、かかる水和物としては、たとえば１水和物～６水和物等が挙げられる。

　本発明においては、上記した遊離体および塩の形態の「シトルリン」、「トリプトファン」、「グルタミン」および「オルニチン」は、それぞれ１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の目的には、「シトルリン」、「トリプトファン」、「グルタミン」および「オルニチン」のそれぞれについて、遊離体および塩酸塩等が好ましく用いられる。

　本発明において、遊離体および塩の形態の「シトルリン」、「トリプトファン」、「グルタミン」および「オルニチン」は、それぞれ天然に存在する動植物等から抽出し精製したもの、あるいは、化学合成法、発酵法、酵素法または遺伝子組換え法等によって得られるもののいずれを使用してもよいが、各社より提供されている市販の製品を利用してもよい。

　本発明の太毛化促進用組成物には、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より１種または２種以上を選択して、用いることができる。
　本発明の太毛化促進用組成物等におけるシトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量は、本発明の太毛化促進用組成物が溶液状の形態で提供される場合、これらの総量にして通常０．１μＭ～１Ｍであり、好ましくは０．３μＭ～５００ｍＭであり、より好ましくは１μＭ～１００ｍＭである。

　なお、本明細書にて、「これらの総量」または「シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の総量」あるいは「シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の総量」というとき、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群、あるいはシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より１種を選択して含有し、または用いる場合には、当該アミノ酸の含有量または使用量を意味し、２種以上を選択して含有し、または用いる場合には、それらの含有量または使用量の合計量を意味する。
　また、本明細書にて、「総含有量」というとき、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群、あるいはシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より１種を選択して含有する場合には、当該アミノ酸の含有量を意味し、２種以上を選択して含有する場合には、それらの含有量の合計量を意味する。

　毛髪の太毛化促進効果の観点からは、本発明の太毛化促進用組成物は、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとを含有することが好ましく、シトルリンとオルニチンとを含有することがより好ましい。
　また、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）は、モル比にて１：０．１～１：０．５であることが好ましく、１：０．１５～１：０．３２であることがより好ましい。

　本発明は、ＶＥＧＦの産生促進を介する毛周期の成長期維持用組成物を提供する。また、本発明は、ＶＥＧＦ産生促進用組成物を提供する。
　なお、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）は、毛乳頭細胞により産生される増殖因子であり、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、毛髪の成長期の維持に関与し、また、毛乳頭細胞の増殖を促進する作用を有する。
　本発明の毛周期の成長期維持用組成物（以下、本明細書にて「本発明の成長期維持用組成物」ということがある）および本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物は、それぞれシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する。
　本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物のそれぞれにおいて有効成分として含有されるシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンについては、本発明の太毛化促進用組成物において上記した通りである。

　本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物が溶液状の形態で提供される場合、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量は、これらの総量にして、それぞれ通常０．１μＭ～１Ｍであり、好ましくは０．３μＭ～５００ｍＭであり、より好ましくは１μＭ～１００ｍＭである。

　本発明はまた、ＦＧＦ７の産生促進を介する毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物を提供する。さらにまた、本発明は、ＦＧＦ７産生促進用組成物を提供する。
　なお、ＦＧＦ７（線維芽細胞成長因子７）は、毛乳頭細胞により産生される増殖因子であり、毛髪の休止期から成長期への移行に関与し、毛母細胞の分裂および増殖を促進する作用を有する。
　本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物（以下、本明細書にて「本発明の成長期への移行促進用組成物」ということがある）および本発明のＦＧＦ７産生促進用組成物は、オルニチンを含有する。
　本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のそれぞれにおいて有効成分として含有されるオルニチンについては、本発明の太毛化促進用組成物において上記した通りである。

　本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物が溶液状の形態で提供される場合、それらのそれぞれにおけるオルニチンの含有量は、通常１μＭ～１Ｍであり、好ましくは５μＭ～５００ｍＭであり、より好ましくは１０μＭ～１００ｍＭである。

　さらに本発明は、ＶＥＧＦの産生促進を介する毛周期の成長期維持作用、およびＦＧＦ７の産生促進を介する毛周期の休止期から成長期への移行促進作用のいずれかまたは双方により、毛周期を正常化し得る毛周期の正常化促進用組成物を提供する。
　本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する。
　本発明の毛周期の正常化促進用組成物において有効成分として含有されるシトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンについては、本発明の太毛化促進用組成物において上記した通りである。

　本発明の毛周期の正常化促進用組成物が溶液状の形態で提供される場合、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量は、これらの総量にて通常０．１μＭ～１Ｍであり、好ましくは０．３μＭ～５００ｍＭであり、より好ましくは１μＭ～１００ｍＭである。

　毛周期の正常化促進効果の観点からは、本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとを含有することが好ましく、シトルリンとオルニチンとを含有することがより好ましい。
　また、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）は、モル比にて１：０．１～１：０．５であることが好ましく、１：０．１５～１：０．３２であることがより好ましい。

　上記した本発明の太毛化促進用組成物、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、それぞれ錠剤、被覆錠剤、チュアブル錠、丸剤、（マイクロ）カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の固形状；エリキシル剤、リモナーゼ剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液状；経口ゼリー剤等の半固形状等の形態の経口組成物、リニメント剤、ローション剤等の外用液剤；外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等のスプレー剤；油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等の軟膏剤；水中油型クリーム剤、油中水型クリーム剤等のクリーム剤；水性ゲル剤、油性ゲル剤等のゲル剤等の皮膚外用剤または皮膚外用医薬部外品、液状、乳状、スプレー状、ペースト状、クリーム状、ゲル状等の毛髪化粧料もしくは頭皮用化粧料等の外用組成物とすることができる。

　上記形態の本発明の各組成物は、製剤の分野で周知の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条に記載された方法等により、調製することができる。
　その際、必要に応じて、薬学的に許容し得る各種の製剤用添加剤を配合することができる。当該添加剤は、本発明の上記各組成物の形態に応じて適宜選択することができるが、たとえば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、基剤、溶剤、希釈剤、溶解補助剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、粘稠剤、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、矯味剤、風味剤、甘味剤、香料、着色剤等が挙げられる。

　具体的には、たとえば賦形剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、糖類（ラクトース等）、糖アルコール（マンニトール等）、カゼイン等が挙げられる。
　結合剤としては、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体等が挙げられる。
　崩壊剤としては、クロスポビドン、結晶セルロース等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　被覆剤としては、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等が挙げられる。
　基剤としては、動物油、植物油、炭化水素油（流動パラフィン等）、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　溶剤としては、精製水、一価アルコール（エタノール等）、多価アルコール（グリセリン等）等が挙げられる。
　乳化剤または分散剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　安定化剤としては、アジピン酸、β－シクロデキストリン等が挙げられる。
　粘稠剤としては、水溶性高分子（ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等）、多糖類（アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、トラガント等）等が挙げられる。
　ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、パルミチン酸デキストリン等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α－トコフェロール、エリソルビン酸等が挙げられる。
　防腐剤または保存剤としては、パラベン（メチルパラベン等）、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　矯味剤または風味剤としては、アスコルビン酸、エリスリトール、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等が挙げられ、甘味剤としては、アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等が挙げられる。
　香料としては、ｌ－メントール、ｄ－カンファー、シネオール等が挙げられる。
　着色剤としては、タール色素（赤色２号、青色１号、黄色４号等）、無機顔料（ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄等）、天然色素（アナトー色素、ウコン色素、β－カロテン等）等が挙げられる。

　本発明の上記各組成物のそれぞれの使用量は、これらのそれぞれが適用される対象（以下、本明細書において「適用対象」ともいう）における薄毛または脱毛の状態または程度、性別、年齢、体重、組成物の形態、使用方法等により適宜決定される。
　ここで「使用量」とは、経口組成物の場合は摂取量または投与量、外用組成物の場合は塗布量をいう。

　適用対象がヒト成人である場合の本発明の太毛化促進用組成物および本発明の毛周期の正常化促進用組成物の各使用量は、それぞれシトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の総量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量）にして、経口組成物として摂取または投与される場合は、１日あたり、通常０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｇ／ｋｇ体重である。
　また、外用組成物として塗布される場合は、１回あたり、通常０．１５ｍｇ／ｃｍ^２～１５０ｍｇ／ｃｍ^２であり、好ましくは０．７５ｍｇ／ｃｍ^２～７５ｍｇ／ｃｍ^２であり、より好ましくは１．５ｍｇ／ｃｍ^２～１５ｍｇ／ｃｍ^２である。

　適用対象がヒト成人である場合の本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物の各使用量は、それぞれシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の総量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量）にして、経口組成物として摂取または投与される場合は、１日あたり、通常０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｇ／ｋｇ体重である。
　また、外用組成物として塗布される場合は、１回あたり、通常０．１５ｍｇ／ｃｍ^２～１５０ｍｇ／ｃｍ^２であり、好ましくは０．７５ｍｇ／ｃｍ^２～７５ｍｇ／ｃｍ^２であり、より好ましくは１．５ｍｇ／ｃｍ^２～１５ｍｇ／ｃｍ^２である。

　適用対象がヒト成人である場合の本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物の各使用量は、それぞれオルニチン量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量）にして、経口組成物として摂取または投与される場合は、１日あたり、通常０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｇ／ｋｇ体重である。
　また、外用組成物として塗布される場合は、１回あたり、通常０．１５ｍｇ／ｃｍ^２～１５０ｍｇ／ｃｍ^２であり、好ましくは０．７５ｍｇ／ｃｍ^２～７５ｍｇ／ｃｍ^２であり、より好ましくは１．５ｍｇ／ｃｍ^２～１５ｍｇ／ｃｍ^２である。

　上記の１日あたりの摂取または投与量は、１回で摂取させまたは投与してもよく、あるいは２回以上（たとえば、２～５回）に分けて摂取させまたは投与することもできる。

　本発明の上記各組成物の使用の時期は特に制限されず、経口組成物として摂取または投与される場合は、食事の前または後、あるいは食事とともに摂取させまたは投与することができ、外用組成物として塗布される場合には、たとえば朝の洗顔後や入浴後等に適宜使用させることができる。
　本発明の上記各組成物の使用回数は特に制限されないが、期待される毛髪の太毛化促進効果等が得られるという観点からは、複数回連続して適用対象に使用させることが好ましい。
　本発明の上記各組成物に含有されるシトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンは、いずれも食経験の豊かなアミノ酸であり、安全性が高いため、本発明の上記各組成物は、連続して適用対象に使用させることができる。薄毛または脱毛を良好に予防または改善するためには、長期間（たとえば２週間以上）使用させることが好ましい。

　本発明の上記各組成物は、経口組成物として提供される場合には、単位包装形態とすることができる。本明細書において「単位包装形態」とは、特定量（たとえば、１回あたりの摂取量等）を１単位とし、該１単位または２単位以上が一つの容器または包装体に収容された形態をいい、たとえば、１回あたりの摂取量を１単位とする単位包装形態は、「１回あたりの摂取量単位の包装形態」と称する。単位包装形態に用いられる容器または包装体は、本発明の上記各組成物の形態等に応じて適宜選択し得るが、たとえば、紙製の容器または袋体、プラスチック製の容器または袋体、パウチ、アルミ缶、スチール缶、ガラス瓶、ペットボトル、ＰＴＰ（press through pack）包装シート等が挙げられる。
　また、本発明の上記各組成物が外用組成物の形態で提供される場合には、定量吐出機構を有するエアゾール缶やポンプ容器を用いたスプレー剤とすることにより、１回あたりの塗布量を吐出させることができる。

　本発明の上記各組成物の適用対象としては、哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。なお、本発明の上記各組成物をヒト以外の適用対象動物（以下、単に「対象動物」ともいう）に適用する場合、それらの各使用量は、対象動物の種類、性別、体重等に応じて適宜設定すればよい。

　本発明の太毛化促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生ならびに毛乳頭細胞の増殖を促進し、毛髪を長く太く健康的に成長させることができる。
　本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦ産生を促進し、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、薄毛または脱毛を呈する者において、短縮された毛髪の成長期を改善し、該成長期を正常な期間維持して毛周期を正常化し、毛髪の伸長を促すことができる。
　本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＦＧＦ７産生を促進し、薄毛または脱毛を呈する者において、毛根の退化後休止期から成長期への移行を促して毛周期を正常化し、また、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、発毛を促進することができる。
　さらに、本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、ＶＥＧＦの産生促進を介する毛周期の成長期維持作用、およびＦＧＦ７の産生促進を介する毛周期の休止期から成長期への移行促進作用のいずれかまたは双方により、毛周期を正常化することができる。
　従って、本発明の上記各組成物は、男性型脱毛症または女性型脱毛症等、薄毛や脱毛を呈する者において、薄毛や脱毛を改善することができ、薄毛や脱毛が発現し、または進行するおそれのある中高年者等において、その予防を図ることができる。
　本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物は、特に、男性型脱毛症の予防または改善に有効である。
　また、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、特に、女性型脱毛症の予防または改善に有効である。

　さらに、本発明の上記各組成物は、上記した毛髪の成長促進、毛周期の正常化、発毛促進作用の他に、頭皮のかゆみを抑制しまたは改善する作用を有する。
　それゆえ、本発明の上記各組成物は、頭皮のかゆみの抑制または改善用組成物としても用いることができる。

　本発明はまた、本発明の太毛化促進用組成物、成長期維持用組成物またはＶＥＧＦ産生促進用組成物を含有する育毛剤を提供する。
　ここで、「育毛」とは毛髪の成長を促すことをいい、本発明においては、毛髪を伸長させ、かつ毛乳頭細胞の増殖を促進して、太く弾力のある毛髪とすることをいう。
　本発明の育毛剤は、それに含有される本発明の太毛化促進用組成物等の形態に応じて、経口製剤または皮膚外用剤の形態で提供することができる。

　本発明の育毛剤における本発明の太毛化促進用組成物の含有量は、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の総含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量にて算出される）にして、通常０．０００００５重量％～９９重量％であり、好ましくは０．００００１重量％～９５重量％であり、より好ましくは０．００００５重量％～９０重量％である。
　本発明の育毛剤における本発明の成長期維持用組成物またはＶＥＧＦ産生促進用組成物の含有量は、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の総含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量にて算出される）にして、通常０．０００００５重量％～９９重量％であり、好ましくは０．００００１重量％～９５重量％であり、より好ましくは０．００００５重量％～９０重量％である。

　本発明の育毛剤の使用量（経口製剤の形態の場合は摂取量または投与量、皮膚外用剤の形態の場合は塗布量）は、本発明の育毛剤が使用される対象者の薄毛または脱毛の状態および程度、対象者の年齢、性別、体重、本発明の育毛剤の形態等により適宜定めることができる。
　具体的には、シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の使用量が、本発明の太毛化促進用組成物において上記した１日あたりの使用量となるように設定することができる。また、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の使用量が、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物のそれぞれにおいて上記した１日あたりの使用量となるように設定することができる。

　さらに本発明は、本発明の成長期への移行促進用組成物またはＦＧＦ７産生促進用組成物を含有する発毛剤を提供する。
　ここで、「発毛」とは、毛包に毛髪が存在しない状態から毛髪が生えることをいう。
　本発明の発毛剤は、それに含有される本発明の成長期への移行促進用組成物等の形態に応じて、経口製剤または皮膚外用剤の形態で提供することができる。

　本発明の発毛剤における本発明の成長期への移行促進用組成物またはＦＧＦ７産生促進用組成物の含有量は、オルニチンの含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した含有量）にして、通常０．０００１重量％～９０重量％であり、好ましくは０．０００５重量％～８５重量％であり、より好ましくは０．００１重量％～８０重量％である。

　本発明の発毛剤の使用量（経口製剤の形態の場合は摂取量または投与量、皮膚外用剤の形態の場合は塗布量）は、本発明の発毛剤が使用される対象者の薄毛または脱毛の状態および程度、対象者の年齢、性別、体重、本発明の発毛剤の形態等により適宜定めることができるが、オルニチンの使用量が、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のそれぞれにおいて上記した１日あたりの使用量となるように設定することができる。

　本発明の育毛剤および発毛剤には、他の育毛成分や発毛成分を併用することもできる。かかる育毛成分や発毛成分としては、具体的には、塩化カルプロニウム、スウェルチアニン等の血行促進剤；トランス－３，４’－ジメチル－３－ヒドロキシフラバノン（ｔ－フラバノン）、パントテニルエチルエーテル等の毛母細胞賦活剤；アデノシン、サイトプリン（６－ベンジルアミノプリン）、ペンタデカン酸グリセリド等の発毛促進剤等が挙げられる。

　本発明の育毛剤は、本発明の太毛化促進用組成物、本発明の成長期維持用組成物またはＶＥＧＦ産生促進用組成物に、必要に応じて一般的な製剤用添加剤を加えて、製剤の分野で周知の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条に記載された方法等により、調製することができる。
　また、本発明の発毛剤は、本発明の成長期への移行促進用組成物またはＦＧＦ７産生促進用組成物に、必要に応じて一般的な製剤用添加剤を加えて、上記と同様に調製することができる。

　本発明の育毛剤および発毛剤の使用時期、使用回数および使用期間については、本発明の太毛化促進用組成物等について上記した時期、回数および期間と同様に設定することができる。

　本発明の育毛剤および発毛剤は、男性型脱毛症患者、女性型脱毛症患者等、薄毛または脱毛を呈する者や、薄毛や脱毛が発現し、または進行するおそれのある中高年者等に対し好適に適用され、薄毛や脱毛を改善し、または予防することができる。

　本発明は、また、薄毛または脱毛の予防または改善用医薬（以下、本明細書にて「本発明の医薬」とも称する）を提供する。
　本発明の医薬は、上記した本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を含有する。
　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方は、そのまま、またはさらに上記した賦形剤、溶剤、希釈剤等の製剤用添加剤を加えて、本発明の医薬とすることができる。

　本発明の医薬における本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物の含有量は、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の総含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量にて算出される）にして、通常０．０００００５重量％～９９重量％であり、好ましくは０．００００１重量％～９５重量％であり、より好ましくは０．００００５重量％～９０重量％である。
　また、本発明の医薬における本発明のＦＧＦ７産生促進用組成物の含有量は、オルニチンの含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した含有量）にして、通常０．０００１重量％～９０重量％であり、好ましくは０．０００５重量％～８５重量％であり、より好ましくは０．００１重量％～８０重量％である。

　薄毛または脱毛の予防または改善効果の観点からは、本発明の医薬は、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物の双方を含有することが好ましい。
　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、本発明の医薬に対し、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５となるように含有されることが好ましく、１：０．１５～１：０．３２となるように含有されることがより好ましい。

　本発明の医薬の使用量（経口製剤の形態の場合は投与量、皮膚外用剤の形態の場合は塗布量）は、本発明の医薬が使用される患者の薄毛または脱毛の状態および程度、患者の年齢、性別、体重、医薬の形態等により適宜定めることができる。
　具体的には、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の使用量が、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物について、それぞれ上記した１日あたりの使用量となるように設定することができる。
　また、オルニチンの使用量が、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物について、それぞれ上記した１日あたりの使用量となるように設定することができる。

　本発明の医薬は、経口製剤または皮膚外用剤の形態で提供することができ、第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条に記載された方法等、製剤の分野で周知の製剤化手段により、製造することができる。

　本発明の医薬の使用時期、使用回数および使用期間については、本発明の成長期維持用組成物等ならびに本発明の成長期への移行促進用組成物等について上記した時期、回数および期間と同様に設定することができる。

　本発明の医薬は、男性型脱毛症患者、女性型脱毛症患者等、薄毛または脱毛を呈する者や、薄毛や脱毛が発現し、または進行するおそれのある中高年者等に対し、好適に使用させ得る。

　さらに、本発明においては、経口組成物の形態で提供される本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を、各種食品に添加して使用することができる。本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方が添加される食品は特に制限されず、一般的に食事やデザート等に供される形態の食品であれば如何なるものでもよい。たとえば、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を飲料に添加し、所望により適当な風味を加えて、ドリンク剤（たとえば、清涼飲料等）とすることができる。より具体的には、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方は、たとえば、ジュース、牛乳、菓子、ゼリー、ヨーグルト、飴等に添加することができる。

　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方は、１日に摂取される量の食品に対し、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上、あるいはオルニチンの摂取量が、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、ならびに成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物について、それぞれ上記した１日あたりの摂取量となるように添加され得る。

　本発明はまた、薄毛または脱毛の予防または改善用の食品（以下、「本発明の食品」ともいう）を提供する。
　本発明の食品は、上記した経口組成物として提供される本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を含有する。
　本発明の食品は、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方と、必要に応じて、製造用剤、増粘安定剤、ガムベース、乳化剤、保存料、酸化防止剤、光沢剤、ｐＨ調整剤、甘味料、苦味料、酸味料、着色料、香料等の食品添加物を含有し、あるいは、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方と、食品もしくは食品原材料とを含有し、たとえばジュース類、清涼飲料水、茶類等の飲料；乳酸菌飲料、発酵乳、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品；ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品；蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品；だし巻き、卵豆腐等の卵製品；クッキー、ゼリー、チューイングガム、キャンディー、スナック菓子、冷菓等の菓子類；その他パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、種々の形態で提供することができ、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルトパウチ食品とすることもできる。また、粉末状、顆粒状、シート状、カプセル状、タブレット状、ゼリー状等の形態とすることもできる。

　本発明の食品は、男性型脱毛症患者、女性型脱毛症患者等、薄毛または脱毛を呈する者や、薄毛や脱毛が発現し、または進行するおそれのある中高年者等に好適に摂取させ得る。

　従って、本発明の食品は、薄毛または脱毛の予防または改善用の特定保健用食品、栄養機能食品、「育毛促進」、「抜け毛の軽減」、「抜け毛を少なくする」、「毛髪を太くする」、「毛髪の悩みの軽減」、「頭皮のかゆみ抑制」といった機能表示を付した機能性表示食品等の保健機能食品、中高年者用食品等の特別用途食品、健康補助食品等としても提供され得る。

　さらに、経口組成物として提供される本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を、食品補助剤に添加して使用することも可能である。
　本発明における「食品補助剤」とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなどもこれに含まれる。本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を食品補助剤に添加する場合、所望により他の栄養成分や添加剤を加えて、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製することができる。

　上記した本発明の食品は、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方に、必要に応じて食品添加物を加えて、あるいは、食品または食品原材料中に本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を添加し、一般的な食品の製造方法を用いることにより、加工し、製造することができる。

　本発明の食品における本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物の含有量は、食品の種類もしくは形態、当該食品の摂取により期待される薄毛または脱毛の改善効果の程度等に応じて適宜設定され得るが、食品の総重量に対し、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の総含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した量にて算出される）として、通常０．０００００５重量％～９９重量％であり、好ましくは０．００００１重量％～９５重量％であり、より好ましくは０．００００５重量％～９０重量％である。
　また、本発明の食品における本発明のＦＧＦ７産生促進用組成物の含有量は、オルニチンの含有量（塩の形態で含有される場合は遊離体に換算した含有量）にして、通常０．０００１重量％～９０重量％であり、好ましくは０．０００５重量％～８５重量％であり、より好ましくは０．００１重量％～８０重量％である。

　薄毛または脱毛の予防または改善効果の観点からは、本発明の食品は、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物の双方を含有することが好ましい。
　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、本発明の食品に対し、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上と、オルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５となるように含有されることが好ましく、１：０．１５～１：０．３２となるように含有されることがより好ましい。

　また、本発明の食品の１日あたりの摂取量は、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物について上述した１日あたりの摂取量のシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を摂取できる量として、あるいは、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物について上述した１日あたりの摂取量のオルニチンを摂取できる量として設定され得る。

　本発明はまた、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方と、本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかまたは双方を薄毛または脱毛の予防または改善に使用することができること、または使用すべきであることを記載した記載物とを含む、商業的パッケージをも提供する。

　さらに本発明は、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生を促進する必要のある対象動物のＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生の促進方法（以下、本明細書において「本発明の方法」ともいう）をも提供する。

　本発明の方法は、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生を促進する必要のある対象動物に、当該対象動物のＶＥＧＦの産生を促進するのに有効な量のシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上、あるいはＦＧＦ７の産生を促進するのに有効な量のオルニチンを使用させること（摂取させること、投与することまたは塗布すること）を含む。
　あるいは、本発明の方法は、ＶＥＧＦおよびＦＧＦ７の産生を促進する必要のある対象動物に、当該対象動物のＶＥＧＦおよびＦＧＦ７の産生を促進するのに有効な量のシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上、ならびにオルニチンを使用させることを含む。

　本発明の方法における対象動物としては、ヒトおよび、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ、ヒツジ、サル等のヒト以外の哺乳動物が挙げられる。

　ヒトの場合、本発明の方法は、男性型脱毛症患者、女性型脱毛症患者等、薄毛または脱毛を呈する者や、薄毛や脱毛が発現し、または進行するおそれのある中高年者等に好適に適用される。

　本発明の方法におけるシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の使用量あるいはオルニチンの使用量は、対象動物の種類、年齢、性別、体重、薄毛または脱毛の状態、程度等に応じて適宜設定される。
　具体的には、本発明の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物において、ヒトおよびヒト以外の対象動物について、上記した使用量と同様の量を、上記した回数および期間にて使用させることができる。
　また、本発明の成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物において、ヒトおよびヒト以外の対象動物について、上記した使用量と同様の量を、上記した回数および期間にて使用させることができる。
　さらに、本発明の方法におけるシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上あるいはオルニチンの使用方法としては、経口摂取または経口投与、経皮投与等が挙げられるが、これらは、医療機関にて医師の指導監督下に行う必要がなく、簡便に行うことができ、好ましい。

　以下、試験例により本発明をさらに詳細に説明する。

　［試験例１］毛乳頭細胞のＶＥＧＦ産生に及ぼすシトルリン、トリプトファンおよびグルタミンの影響の検討
　毛乳頭細胞増殖培地（ＰＣＧＭ）（東洋紡株式会社）を用いて、コラーゲンコートディッシュ上で、ヒト毛乳頭細胞（東洋紡株式会社）を４日間培養した後、コラーゲンコート４８ウェルプレートに１．２×１０^４細胞／０．３ｍＬ／ウェルの細胞密度で播種し、二酸化炭素インキュベーター内（５体積％二酸化炭素、３７℃）で１日培養した後、ＶＥＧＦ産生量の評価に用いた。
　ＶＥＧＦ産生量の評価には、２０種類のアミノ酸を表１に示す組成にて混合し、アミノ酸以外の成分についてはダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）と同様の組成とし、さらにグルコースを１ｇ／Ｌとなるように添加した培地を、評価用培地として使用した。

　Ｌ－シトルリン、Ｌ－トリプトファンおよびＬ－グルタミンを、それぞれ評価用培地に溶解して、各溶液を調製した。
　上記コラーゲンコートプレートにおける毛乳頭細胞培養液において、培地を評価用培地に置換した後、所定濃度のＬ－シトルリン、Ｌ－トリプトファンおよびＬ－グルタミンの上記各溶液をそれぞれ添加して、３７℃、５体積％二酸化炭素にて３日間培養した（各添加濃度のＬ－シトルリン、Ｌ－トリプトファンおよびＬ－グルタミンについて、ｎ＝４）。
　次いで、培養液の上清を回収し、１５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収して－３０℃で凍結保存した。
　なお、Ｌ－シトルリン、Ｌ－トリプトファンおよびＬ－グルタミンの各溶液を添加せずに、同様に培養し、処理した場合をコントロールとした。
　培養液上清中のＶＥＧＦ濃度は、回収した上清を解凍した後、ＶＥＧＦ酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay，ＥＬＩＳＡ）キット（アブカム（Ａｂｃａｍ）株式会社）を用いて測定した。
　測定結果は、コントロールにおけるＶＥＧＦ濃度を１００とした場合の相対値（％）に換算し、平均値±標準誤差にて図１～３に示した。

　図１～３に示されるように、Ｌ－シトルリン、Ｌ－トリプトファンおよびＬ－グルタミンのそれぞれの添加により、コントロールと比較してＶＥＧＦ産生量の有意な増加が認められた。
　Ｌ－シトルリンの場合は、４．５６μＭ以上の添加により、有意なＶＥＧＦ産生の増加が認められた（図１、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１）。
　Ｌ－トリプトファンの場合は、０．０１ｍＭ（１０μＭ）以上の添加により、有意なＶＥＧＦ産生の増加が認められた（図２、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１）。
　Ｌ－グルタミンの場合は、０．４４ｍＭ以上の添加により、有意なＶＥＧＦ産生の増加が認められた（図３、Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．００１）。

　試験例１の上記結果から、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンのそれぞれが、毛乳頭細胞に対し、毛周期の制御に関与する増殖因子であるＶＥＧＦの産生を促進する作用を有することが確認された。
　従って、シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンのそれぞれが、毛乳頭細胞によるＶＥＧＦの産生を促進し、毛周期の成長期を正常に維持して毛周期を正常化し、育毛を促進する可能性が示唆された。

　［試験例２］毛乳頭細胞のＦＧＦ７産生に及ぼすオルニチンの影響の検討
　試験例１と同様にヒト毛乳頭細胞を４日間培養した後、コラーゲンコート４８ウェルプレートに１．２×１０^４細胞／０．３ｍＬ／ウェルの細胞密度で播種し、二酸化炭素インキュベーター内（５体積％二酸化炭素、３７℃）で１日培養した後、ＦＧＦ７産生量の評価に用いた。ＦＧＦ７産生量の評価には、試験例１と同様の評価用培地を用いた。
　Ｌ－オルニチンを評価用培地に溶解して溶液を調製した。
　上記コラーゲンコートプレートにおける毛乳頭細胞培養液において、培地を評価用培地に置換した後、所定の濃度の上記Ｌ－オルニチン溶液を添加して、３７℃、５体積％二酸化炭素にて３日間培養した（各添加濃度についてｎ＝３）。
　なお、Ｌ－オルニチン溶液を添加せずに、同様に培養し、処理した場合をコントロールとした。
　次いで、培養液の上清を回収し、１５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収して－３０℃で凍結保存した。
　培養液上清中のＦＧＦ７濃度は、回収した上清を解凍した後、ＦＧＦ７酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay，ＥＬＩＳＡ）キット（アブカム（Ａｂｃａｍ）株式会社）を用いて測定した。
　測定結果は、コントロールにおけるＦＧＦ７濃度を１００とした場合の相対値（％）に換算し、平均値±標準誤差にて図４に示した。

　図４に示されるように、１５１μＭ以上のＬ－オルニチンの添加により、コントロールと比較してＦＧＦ７産生量の有意な増加が認められた（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）。

　試験例２の上記結果から、オルニチンが毛乳頭細胞に対し、毛周期の制御に関与する増殖因子であるＦＧＦ７の産生を促進する作用を有することが確認された。
　従って、オルニチンが、毛乳頭細胞によるＦＧＦ７の産生を促進し、毛周期の休止期から成長期への移行を促進して毛周期を正常化し、発毛を促進する可能性が示唆された。

　［試験例３］毛乳頭細胞の増殖に及ぼすシトルリンの影響の検討
　試験例１と同様にヒト毛乳頭細胞を４日間培養した後、コラーゲンコート９６ウェルプレートに２．５×１０^３細胞／０．１ｍＬ／ウェルの細胞密度で播種し、二酸化炭素インキュベーター内（５体積％二酸化炭素、３７℃）で１日培養した後、毛乳頭細胞の増殖の評価に用いた。毛乳頭細胞の増殖の評価には、試験例１で用いた評価用培地と同様の評価用培地を用いた。
　Ｌ－シトルリンを評価用培地に溶解して溶液を調製した。
　上記コラーゲンコートプレートにおける毛乳頭細胞培養液において、培地を評価用培地に置換した後、上記Ｌ－シトルリン溶液を２ｍＭの濃度となるように添加して、３７℃、５体積％二酸化炭素にて１日培養した（ｎ＝７）。
　次いで、セルカウンティングキット－８（Cell Counting Kit-8）（株式会社同仁化学研究所）を各ウェルに１０μＬずつ添加し、二酸化炭素インキュベーター（５体積％二酸化炭素、３７℃）内で２時間静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。
　なお、Ｌ－シトルリン溶液を添加せずに、同様に培養し、処理した場合をコントロールとした。
　測定結果は、コントロールにおける吸光度を１００とした場合の相対値（％）に換算し、平均値±標準誤差にて図５に示した。

　図５に示されるように、２ｍＭのＬ－シトルリンにより、コントロールと比較して、毛乳頭細胞数の有意な増加が認められた（Ｐ＜０．０１）。

　試験例３の上記結果から、シトルリンが毛乳頭細胞の増殖を促進することが確認された。
　従って、シトルリンが、ＶＥＧＦ分泌の増大を介して、毛髪の成長を制御する毛乳頭細胞の増殖を促進し、毛母細胞を活性化して、毛髪の太毛化を促進し、毛髪を長く太く成長させ得ることが示唆された。

　［試験例４］毛乳頭細胞の増殖に及ぼすオルニチンの影響の検討
　試験例１と同様にヒト毛乳頭細胞を４日間培養した後、コラーゲンコート９６ウェルプレートに２．５×１０^３細胞／０．１ｍＬ／ウェルの細胞密度で播種し、二酸化炭素インキュベーター内（５体積％二酸化炭素、３７℃）で１日培養した後、毛乳頭細胞の増殖の評価に用いた。毛乳頭細胞の増殖の評価には、試験例１で用いた評価用培地と同じアミノ酸組成で、その他の成分を１/４濃度に希釈した培地を評価用培地として用いた。
　Ｌ－オルニチンを上記評価用培地に溶解して溶液を調製した。
　上記コラーゲンコートプレートにおける毛乳頭細胞培養液において、培地を評価用培地に置換した後、Ｌ－オルニチン溶液を所定の濃度となるように添加して、３７℃、５体積％二酸化炭素にて１日培養した（各濃度についてｎ＝６）。
　次いで、セルカウンティングキット－８（Cell Counting Kit-8）（株式会社同仁化学研究所）を各ウェルに１０μＬずつ添加し、二酸化炭素インキュベーター（５体積％二酸化炭素、３７℃）内で２時間静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。
　なお、Ｌ－オルニチン溶液を添加せずに、同様に培養し、処理した場合をコントロールとした。
　測定結果は、コントロールにおける吸光度を１００とした場合の相対値（％）に換算し、平均値±標準誤差にて図６に示した。

　図６に示されるように、７５６μＭまたは３．７ｍＭのＬ－オルニチンにより、コントロールと比較して、毛乳頭細胞数の有意な増加が認められた（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）。

　試験例４の上記結果から、オルニチンが毛乳頭細胞の増殖を促進することが確認された。
　従って、オルニチンが、ＦＧＦ７の分泌を増大させるとともに、毛髪の成長を制御する毛乳頭細胞の増殖を促進し、毛髪の太毛化を促進して、毛髪を長く太く成長させ得ることが示唆された。

　［試験例５］シトルリンおよびオルニチンのヒトによる使用試験
　下記の通り、シトルリンおよびオルニチンについて、ヒトによる使用試験を実施した。

　（１）試験対象者
　健康な２０歳以上５９歳以下の男性および４０歳以上５９歳以下の女性で、毛髪について悩みを有する者を試験対象者とした。なお、シトルリンを摂取している者、オルニチンを摂取している者、毛髪に関する疾患を含め、疾患の治療のために通院、服薬している者、妊娠中または授乳中の者、妊娠、出産の予定のある者は、試験対象者から除外した。
　（２）試験方法
　「協和発酵バイオシトルリン」（１粒２２０ｍｇ、シトルリン含有量＝８００ｍｇ／６粒）および「協和発酵バイオオルニチン」（１粒２５０ｍｇ、オルニチン含有量＝８００ｍｇ／６粒）（協和発酵バイオ株式会社）を試験食品として、１２週間にわたり、試験対象者に各６粒を１日１回、夕食後から就寝前の間に毎日経口摂取させた。
　試験デザインは単群オープン試験とし、試験対象者に試験食品の摂取の前後の状態を比較評価させた。前記評価は、表２に示す質問票に回答させることにより行わせた。
　表２に示すように、質問票には主評価項目として毛髪に関する評価項目（Ｑ１～Ｑ１２）を設け、全ての評価項目において０～１０の１１段階のスコアを設定し、試験食品摂取前のスコアを５として、試験食品摂取後、２週間に１回の頻度で試験対象者に主観的にスコアを選択させて回答させた。

　（３）評価結果の解析
　試験食品の摂取率が５０％以下であった者および質問票の回答が得られなかった者を除いた集団（ＰＰＳ）をデータ解析の対象とし、解析ソフト「Microsoft Excel 2016、GraphPad Prism 6」を用いて解析を行った。
　質問票の回答結果について、試験食品摂取２、４、６、８、１０および１２週後のスコアから試験食品摂取前のスコアを差し引いて変化量を経時的に算出し、クラスカル・ウォリス検定（Kruskal-Wallis test）を用いて試験食品摂取前との比較を行った。また、試験食品摂取１２週間後のスコアから試験食品摂取前のスコアを差し引いた変化量について、ウィルコクソンの符号順位検定（Wilcoxon signed rank test）を用いて試験食品摂取前後の比較を行った。有意水準は両側検定で５％未満とし、５％以上１０％未満を傾向ありとした。
　（４）評価結果
　試験食品の摂取率が５０％を超える試験対象者のうち、質問票の回答が得られた３１名を対象として上記解析を行った。有害事象の発現や健康状態の悪化により試験を継続できなかった者はいなかった。
　毛髪に関する各評価項目について、経時的なスコア変化量（試験食品摂取前からの変化量、試験食品摂取前のスコア変化量を０とする）を、表３に示した。
　また、試験食品摂取終了時におけるスコア変化量を算出し、平均値±標準偏差にて図７に示した。なお、試験食品摂取後に該当する１２週間後における回答が得られなかった場合は、１０週間後における回答結果を用いてスコア変化量を算出した。

　表３に示されるように、試験食品摂取８週間以降において、Ｑ１（毛髪の量）についてのスコア変化量が有意に増加し、試験食品の摂取により、毛髪量が増えたと感じた試験対象者が増加したことが認められた。
　Ｑ２（薄毛が気になる程度）についてのスコア変化量では、８週間後に増加傾向が、１０週間後に有意な増加が見られ、薄毛が気にならなくなった試験対象者が増加したことが認められた。
　Ｑ３（新しく生える毛の量）についてのスコア変化量では、１０週間後に有意な増加が、１２週間後に増加傾向が見られ、新しく生える毛の量が増えたと感じた試験対象者が増加したことが認められた。
　Ｑ４（抜け毛の量）についてのスコア変化量は、６週間後および１０週間後以降に有意に増加しており、抜け毛の量が減ったと感じた試験対象者が増加したことが認められた。
　Ｑ５（寝起き時に枕につく毛の量）、Ｑ６（洗髪時に抜ける毛の量）、Ｑ９（毛髪の太さ）およびＱ１０（毛髪のボリューム感）についてのスコア変化量では、それぞれ１０週間以降に有意な増加が見られ、抜け毛が減少したと感じた試験対象者および、毛髪が太くなったと感じた試験対象者が増加したことが認められた。
　Ｑ１２（地肌の目立ち）についてのスコア変化量は、試験食品摂取１０週間後に有意に増加しており、地肌が目立たくなったと感じた試験対象者が増加したことが示された。
　Ｑ７（毛髪の伸び）についてのスコア変化量では、１０週間後にのみ増加傾向が見られた。
　Ｑ８（白髪の量）およびＱ１１（頭皮のかゆみ）のスコア変化量には有意な変化は見られなかったが、正の値が得られ、白髪や頭皮のかゆみが減少したと感じた試験対象者の存在が認められた。

　また、図７に示されるように、試験食品摂取前（ｐｒｅ）と比べて、Ｑ８以外の評価項目において、スコア変化量は有意に増加しており（Ｑ１、Ｑ４～Ｑ６、Ｑ１０についてはＰ＜０．００１にて有意、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ９についてはＰ＜０．０１にて有意、Ｑ７、Ｑ１１、Ｑ１２については、Ｐ＜０．０５にて有意）、毛髪に関する悩みに対する試験食品摂取の有用性が示唆された。

　試験例５の上記結果から、シトルリンおよびオルニチンの経口摂取が、毛髪を太く成長させ、薄毛や抜け毛の改善に有効であることが示唆された。

　［試験例６］シトルリンおよびオルニチンの含有量比の影響の検討
　雄性マウスを用いた動物実験にて、下記の通り経口投与時のシトルリンおよびオルニチンの含有量比が、シトルリンの血漿中濃度に及ぼす影響を検討した。

　（１）実験の方法
　（ｉ）５週齢の雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（日本クレア株式会社）を入荷し、動物飼育室にて、Specific Pathogen Free （ＳＰＦ）下に飼育した。馴化期間を設けた後、７週齢の時点で群分けを行い試験に供した。飼育はポリケージ（小）に紙製床敷（ペパークリーン）を入れ、1ケージあたり１匹で行い、固形の飼料ＣＲＦ１（オリエンタル酵母株式会社）と水道水を自由に摂取させた。飼育室は、明暗各１２時間（照明：７時～１９時）とし、温度２３±１℃、湿度５５±１０％に設定した。
　（ｉｉ）試験液の調製
　試験液は、Ｌ－シトルリン（ナカライテスク株式会社：Cat No. 09113-31）、Ｌ－オルニチン塩酸塩（ナカライテスク株式会社：Cat No. 25718-92）および注射用水（株式会社大塚製薬工業）を用いて、Ｌ－シトルリン水溶液０．２ｇ／ｍＬおよびＬ－オルニチン塩酸塩水溶液０．２ｇ／ｍＬを調製し、表４に示す通りシトルリンおよびオルニチン塩酸塩の混合液を調製して、試験液とした。

　（ｉｉｉ）試験液の投与および血漿中濃度の測定
　マウスを６群（１０匹～１５匹／群）に分け、群分けを実施した日をｄａｙ１として、ｄａｙ１～５までの５日間、各群に各試験液を１０ｍＬ／ｋｇにて１日１回経口投与した。なお、コントロールとして、同量の蒸留水を投与した。ｄａｙ５の投与後３０分、１時間および２時間経過時にイソフルラン麻酔下にて心採血を行い、分離した血漿についてＵＦ－アミノステーション（株式会社島津製作所）を用いてアミノ酸濃度を測定した。
　（ｉｖ）測定結果の統計解析
　測定結果の統計解析はGraphPad Prism 6（GraphPad Software, Inc.）を用いて行った。小数点以下の有効数字は２桁とし、蒸留水投与群（ＤＷ）を除く各群、各時間経過時の血中濃度について、対応のないテューキーの多重比較検定（unpaired Tukey's multiple comparison test）を用いて、ｐ＜０．０５にて有意差検定を行った。

　（２）結果
　図８に、投与後３０分、１時間および２時間経過時におけるシトルリンの血漿中濃度の測定結果を、平均値±標準偏差にて示した。
　図８に示されるように、投与後３０分経過時のシトルリンの血漿中濃度は、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比（シトルリン：オルニチン塩酸塩）が１：０．１５（重量比）である試験液（モル比＝１：０．１６）投与群、および１：０．３（重量比）である試験液（モル比＝１：０．３１）投与群において、１：０．６（重量比）である試験液（モル比＝１：０．６２）投与群、および１：１（重量比）である試験液（モル比＝１：１．０４）投与群と比べて有意に高いことが認められた（Ａ）。
　投与後１時間経過時のシトルリンの血漿中濃度は、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比（シトルリン：オルニチン塩酸塩）が１：０（重量比）である試験液（モル比＝１：０）投与群、１：０．１５（重量比）である試験液（モル比＝１：０．１６）投与群、および１：０．３（重量比）である試験液（モル比＝１：０．３１）投与群において、１：０．６（重量比）である試験液（モル比＝１：０．６２）投与群、および１：１（重量比）である試験液（モル比＝１：１．０４）投与群と比べ有意に高いことが認められた（Ｂ）。
　投与後２時間経過時のシトルリンの血漿中濃度は、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比（シトルリン：オルニチン塩酸塩）が１：０（重量比）である試験液（モル比＝１：０）投与群、および１：０．１５（重量比）である試験液（モル比＝１：０．１６）投与群において、１：１（重量比）である試験液（モル比＝１：１．０４）投与群に比べて有意に高く、１：０．１５（重量比）である試験液（モル比＝１：０．１６）投与群においては、１：０．６（重量比）である試験液（モル比＝１：０．６２）投与群に対しても有意に高いことが認められた（Ｃ）。

　また、投与後３０分、１時間および２時間経過時におけるオルニチンの血漿中濃度の測定結果を、平均値±標準偏差にて図９に示した。
　図９に示されるように、投与後３０分経過時および１時間経過時のオルニチンの血漿中濃度は、オルニチンの含有量比依存的に有意に高いことが認められた（Ａ、Ｂ）。
　投与後２時間経過時におけるオルニチンの血漿中濃度は、シトルリンとオルニチン塩酸塩の含有量比（シトルリン：オルニチン塩酸塩）が１：１（重量比）である試験液（モル比＝１：１．０４）投与群において、１：０（重量比）である試験液（モル比＝１：０）投与群、および１：０．３（重量比）である試験液（モル比＝１：０．３１）投与群に比べて有意に高いことが認められた。

　試験例６の上記結果から、シトルリンとオルニチンの含有量比（シトルリン：オルニチン）がモル比にて１：０．１６～１：０．３１である場合に、シトルリンの吸収が良好に向上し、毛髪の太毛化促進効果および毛周期の正常化促進効果、さらには薄毛または脱毛の予防または改善効果がより向上することが示唆された。

　以上、詳述したように、本発明により、毛髪の太毛化促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦまたはＦＧＦ７の産生ならびに毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪の太毛化を促進することができ、毛髪を長く太く健康的に成長させることができる。

　また本発明により、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の成長期維持用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生促進を介して、毛母細胞の分裂、増殖を促進し、毛髪の成長期の短縮を改善し、成長期を正常な期間維持して毛周期を正常化することができる。
　本発明のＶＥＧＦ産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＶＥＧＦの産生を促進し、毛母細胞の分裂、増殖を促進して、毛髪の成長期の短縮を改善し、成長期を正常な期間維持して毛周期を正常化し、また毛乳頭細胞の増殖を促進して、毛髪の太毛化を促進することができる。

　さらに、本発明により、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物は、毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生促進を介して、毛根の退化後再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期を短縮し、休止期から成長期への移行を促進して毛周期を正常化し、また毛母細胞の分裂、増殖を促進して、発毛を促進することができる。
　本発明のＦＧＦ７産生促進用組成物は、毛乳頭細胞のＦＧＦ７の産生を促進し、毛根の退化後再度毛髪の成長が開始されるまでの休止期を短縮し、休止期から成長期への移行を促進して毛周期を正常化し、また毛母細胞の分裂、増殖を促進して、発毛を促進することができる。

　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物は、育毛剤として好適に利用することができ、本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物は、発毛剤として好適に利用することができる。

　さらにまた、本発明により、毛周期の正常化促進用組成物を提供することができる。
　本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、ＶＥＧＦの産生促進を介する毛周期の成長期維持作用、およびＦＧＦ７の産生促進を介する毛周期の休止期から成長期への移行促進作用のいずれかまたは双方により、毛周期を正常化することができる。

　本発明の毛髪の太毛化促進用組成物、毛周期の成長期維持用組成物およびＶＥＧＦ産生促進用組成物、本発明の毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物およびＦＧＦ７産生促進用組成物、ならびに本発明の毛周期の正常化促進用組成物は、薄毛または脱毛を良好に改善または予防することができ、特に、男性型脱毛症および女性型脱毛症に有用である。

　本願は、日本国で出願された特願２０２０－０５６８５０を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

　シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛髪の太毛化促進用組成物。
　シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、請求項１に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとを含有する、請求項１または２に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５である、請求項３に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛周期の成長期維持用組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、請求項５に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、ＶＥＧＦ産生促進用組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、請求項７に記載の組成物。
　オルニチンを含有する、毛周期の休止期から成長期への移行促進用組成物。
　オルニチンの含有量が１μＭ～１Ｍである、請求項９に記載の組成物。
　オルニチンを含有する、ＦＧＦ７産生促進用組成物。
　オルニチンの含有量が１μＭ～１Ｍである、請求項１１に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上を含有する、毛周期の正常化促進用組成物。
　シトルリン、トリプトファン、グルタミンおよびオルニチンからなる群より選択される１種または２種以上の含有量がこれらの総量で０．１μＭ～１Ｍである、請求項１３に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとを含有する、請求項１３または１４に記載の組成物。
　シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上とオルニチンとの含有量比（シトルリン、トリプトファンおよびグルタミンからなる群より選択される１種以上：オルニチン）が、モル比にて１：０．１～１：０．５である、請求項１５に記載の組成物。
　請求項７または８に記載のＶＥＧＦ産生促進用組成物および請求項１１または１２に記載のＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかあるいは双方を含有する、薄毛または脱毛の予防または改善用食品。
　請求項７または８に記載のＶＥＧＦ産生促進用組成物および請求項１１または１２に記載のＦＧＦ７産生促進用組成物のいずれかあるいは双方を含有する、薄毛または脱毛の予防または改善用の外用組成物。
　皮膚外用医薬部外品である、請求項１８に記載の外用組成物。
　毛髪用化粧料または頭皮用化粧料である、請求項１８に記載の外用組成物。
　頭皮のかゆみの抑制または改善用組成物である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。