CN116669704A - 用于治疗氧化应激相关病症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗与氧化应激/损伤等原因相关的病症的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体、或其组合，其包含连接到具有式(I)和式(8)的杂环化合物的亲脂性阳离子部分： 其中Ri、R2、R3、R4和Rs可以选自由以下组成的组：和并且其中X、Y和Z选自由以下组成的组：‑H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0‑18的整数，并且E是磷原子或氮原子。

Description

用于治疗氧化应激相关病症的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月10日提交的美国临时申请号63/159,081的优先权权益，所述临时申请特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗哺乳动物中涉及氧化应激的病症的化合物，所述化合物包含与一个或多个抗氧化剂部分化学连接的一个或多个季阳离子部分。
背景技术
氧化应激导致与衰老相关的人类许多疾病，诸如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)，以及亨廷顿舞蹈病(Huntington'sChorea)、糖尿病和弗里德赖希共济失调(Friedreich's Ataxia)，并导致随着衰老而积累的非特异性损伤。氧化应激还在中风和心脏病发作中，以及在器官移植和外科手术过程中导致炎症和缺血-再灌注组织损伤。为了防止由氧化应激引起的损伤，已经开发了几种抗氧化疗法。然而，这些疗法中的大多数并不靶向于细胞内，因此不是最有效的。
线粒体是主要负责能量代谢的细胞内细胞器。它们也是自由基和活性氧物种(ROS)的主要来源，这些自由基和活性氧在大多数细胞内引起氧化应激和/或损伤。由于抗氧化酶(过氧化物还原酶、硫氧还蛋白和GSH依赖性过氧化物酶)的存在，线粒体被装备用于使ROS解毒。通常，线粒体超氧化物(由O的一个电子还原产生的自由基阴离子)被位于线粒体基质内的锰超氧化物歧化酶(MnSOD)歧化。然而，当细胞ROS产生量超过细胞的解毒能力时，发生氧化损伤。这种损伤破坏线粒体功能和氧化磷酸化，并导致对线粒体、细胞质或细胞核蛋白质、DNA、RNA和磷脂的显著细胞损伤，并且因此诱导细胞损伤、死亡和/或疾病。超氧化物还可以扩散受控的反应速率与一氧化氮反应，从而形成高度有效的氧化剂和过亚硝酸根，其可以通过氧化和硝化反应修饰蛋白质和DNA。除了这些损伤和病理作用，ROS还充当一种或多种氧化还原信号传导分子，并促进细胞增殖、DNA损伤修复错误和突变，导致炎性过度增殖、瘤形成和恶性肿瘤。
因此，线粒体被认为是各种治疗领域中新药设计的最重要的靶标之一，所述治疗领域包括癌症、炎症、眼科、心血管和神经系统疾病。将药物特异性递送至线粒体的最有效方式是通过将亲脂性阳离子(诸如烷基三苯基磷部分)共价连接至感兴趣的药效基团。其他非非定域的亲脂性阳离子，诸如罗丹明、天然和合成的线粒体靶向肽以及纳米颗粒媒介物，也已经用于小分子的线粒体递送。如果此类离子具有足够的亲脂性以屏蔽正电荷或使其在大的表面积上非定域，另外如果没有主动流出途径，并且阳离子不被代谢或对细胞没有直接毒性，则这些离子将积累。
氧化损伤还在衰老过程中起关键作用。另外，氧化损伤在缺氧损伤、癌症和与再灌注相关的心血管疾病以及神经退行性障碍(帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化)的病因学中起作用。氧化应激还导致如亨廷顿舞蹈病、糖尿病和弗里德赖希共济失调等的疾病，以及随着衰老而积累的非特异性损伤。氧化应激还在中风和心脏病发作中，以及在器官移植和外科手术过程中导致炎症和缺血-再灌注组织损伤。
在眼科学领域，氧化应激参与几种眼病的发病机理，所述眼病诸如老年性白内障、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、早产儿视网膜病、角膜炎和眼部炎症。据报道，在这些疾病中，氧化蛋白水平随着炎症活动的增加而增加。氧化应激在几种形式的干眼症的发病机理中起主要作用，并且采用抗氧化剂的局部/全身使用的治疗方式可能是有用的。
眼睛需要丰富的氧和营养供应，并且视觉系统的这种高能量需求使其对氧化应激敏感。视网膜细胞由于其协调的相互作用和复杂的神经网络而易受ROS的影响。过量的自由基导致线粒体功能障碍并导致视网膜神经变性，这是作为视网膜代谢紊乱的早期阶段。视网膜神经变性是视觉障碍的主要原因之一，并且与眼病(诸如青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变(DR))中的视网膜萎缩或细胞死亡高度相关。代谢变化驱动AMD和DR两者，并且ROS诱导的损伤是这两种情况的核心。自由基清除剂已经显示出神经保护作用，并且已知促进线粒体基因表达，这可以导致视网膜细胞的组织和视觉功能的改善。SS-31是一种合成的四肽，其靶向线粒体内膜，并且已知可减少线粒体ROS，发现其可有效逆转链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型的视力下降。类似地，已经开发了各种其他抗氧化疗法，并且发现这些疗法对于治疗由氧化应激引起的损伤是有效的。然而，这些疗法中的大多数并不靶向于细胞内，因此不是最有效的。
因此，未调节的线粒体ROS产生，所导致的氧化性细胞损伤诱导的疾病和异常代表了本领域中未解决的问题，并且为使用药物抗氧化剂小分子药物配制品的药理学药物干预提供了引人注目的目标。为了防止由氧化应激引起的细胞损伤，已经开发了几种现有技术的抗氧化疗法来治疗由氧化应激引起的各种疾病。然而，这些发明中的大多数并不靶向细胞内的其他细胞器或线粒体，因此不是最有效的。
由murphy等人开创的线粒体靶向技术最近引起了很多兴趣，但很少有围绕其的成功例子来验证这个构思的含义。根据这个构思，“弹头”基团经由接头基团与大体积和/或亲脂性阳离子部分(诸如季铵或鏻阳离子部分)共价偶联。这些化合物最初响应于30-60mV的负质膜电位而被吸收并积累在细胞的细胞质区域中。另外，在药物治疗后的几分钟内，具有正30-60mV电势的亲脂性阳离子渗透穿过线粒体的脂质层，并由于150-170mV的较大线粒体膜电位(内部为负)而选择性地积累在线粒体内。
根据所使用的方法以及细胞和线粒体膜电位，可以实现超过1000倍的更高线粒体浓度。线粒体靶向已经被开发用于研究线粒体生理学和功能障碍以及线粒体与其他亚细胞器之间的相互作用，并用于治疗多种疾病。各种出版物也讨论了将小分子化合物靶向线粒体以探测线粒体功能的努力，作为诊断工具和潜在的治疗方法，所有这些均通过引用整体并入本文。
据报道，在各种临床前和临床研究中，除了别的之外，五元杂环分子显示出有效的自由基清除以及抗氧化特性。它们已经有效地用于许多领域，特别是在药物中，因为它们表现出作为镇痛剂、视网膜疾病、抗菌剂、抗炎剂、抗氧化剂、抗精神病药和抗肿瘤剂的生物活性。尽管在一些情况下，如在依达拉奉(EDA)的情况下，生物活性被认为是由于在生理pH下阴离子的电子转移。在该过程中产生的EDA自由基中间体被假设其反应性低于下述氧自由基的反应性。但是不能排除它们的ROS中和潜力以及它们对治疗效果的贡献。已经报道了依达拉奉的各种其他修饰，如在C-4位置上引入C18烃链以增加对脂膜的亲和力，以及缺乏吡哆醛捕获能力的依达拉奉衍生物，其被发现抑制晚期糖基化以及氧化应激。据报道，EDA还可用于癌症化疗、放疗和免疫疗法的特定副作用。EDA的这种细胞保护作用还可以用于治疗或预防如心肌、视网膜、肺、肠、肝胰腺和肾脏损伤等的病症，所有这些均通过引用整体并入本文。这类药剂中靶向线粒体的化合物如下所示，并且包括由Murphy及其同事报道的线粒体导向的泛醌(Mito Q)(美国专利号6,331,532和7,232.809，以及欧洲专利1047701B1，所有这些均通过引用整体并入本文)。MitoQ仅在治疗一些而非全部的氧化应激诱导的疾病中显示出前景。MitoQ目前正在进行治疗帕金森氏病的II期临床试验，但它对其他氧化应激诱导的神经退行性疾病(诸如肌萎缩侧索硬化症(ALS或卢格里克氏病))的活性相对较小。这类化合物也公开于美国公开申请号U.S.2008/0032940中，其通过引用整体并入本文。
其他类别的靶向线粒体的化合物包括靶向线粒体的氮氧化物，其已经用于治疗神经退行性障碍的方法中(参见美国公开申请号2007/0066572，其通过引用整体并入本文)。靶向线粒体的抗氧化剂，其已经用于治疗癌症的方法中(参见美国申请序列号11/834,799，标题为“Methods for Reducing Anthracycline-Induced Toxicity”，提交于2007年8月7日；以及US 12/554,476，标题为“mitochondria targeted anti-oxidant compounds forprevention,therapy or treatment of hyper-proliferative diseases,neoplasia andcancers”，其通过引用整体并入本文)。靶向线粒体的抗氧化剂，其已经用于治疗退行性骨病的方法中(参见WO2006/35914,2006,A1，标题为“Method and composition of treatingdegenerative bone disorders”，其通过引用整体并入本文)。
尽管存在前述现有技术，但仍然需要有效治疗由线粒体膜中活性氧物种(ROS)的过度线粒体产生引起的病症的组合物和方法。
因此，仍然需要具有改善的药效学和药代动力学特征的线粒体靶向自由基清除剂和抗氧化剂。为了解决这种需求，本申请的发明人提供了一种化合物，通过所述化合物，可以利用线粒体使特定亲脂性阳离子聚集以吸收连接的抗氧化剂的能力，从而将抗氧化剂靶向引起氧化应激的自由基和活性氧物种的主要来源。
发明内容
本申请涉及具有式(I)的化合物
其中：
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；
R4选自由以下组成的组：氢、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；并且
R5选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、C1-2烷基-芳基、和C1-2烷基-杂芳基，
其中A是芳基或杂芳基。
在本文公开的一个实施方案中，本申请涉及一种如上所述的化合物，其中芳基和杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、C1-6烷基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-6环烷基和C3-6环烯基。
在本文公开的实施方案的一个方面，本申请涉及一种如上所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个选自由以下组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷或氮原子，X1是硫、氮或氧原子。
在本文公开的实施方案的另一方面，本申请涉及一种如上所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基。
在本文公开的实施方案的另一方面，本申请涉及一种如上所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、C1-2烷基-芳基和C1-2烷基-杂芳基。
在本文公开的实施方案的另一方面，本申请涉及一种如上所述的化合物，其中
R1、R2和R4可以是氢，
R3可以是-CH3；并且
R5是
条件是R2、R3和R4中的至少一个是
在本文公开的另一个实施方案中，本申请涉及如上所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体、酯及其组合。
附图说明
并入并且构成本说明书一部分的附图示出了下述几个方面，在所有附图中，相同的标号表示相同的元件。
图1显示了使用DPPH测定的NWD-19、NWD-14和NWD-15的剂量响应曲线(使用4个参数的非线性回归)。
图2显示了用不同浓度的NWD-19处理CT-26细胞后记录的存活百分比。
图3显示了AAPH在RPE细胞中诱导的氧化性细胞损伤以及用和不用NWD-19处理的存活率％。
图4显示了在使用AAPH诱导氧化应激后，在用不同浓度的NWD-19处理的RPE细胞中估计的丙二醛当量。
图5显示了0.2％ BAC处理的小鼠眼睛中的疾病进展：A)给药前小鼠眼睛；B)BAC给药后第7天；C)BAC给药后第14天(NWD-19治疗后7天)；和D)BAC给药后第21天(NWD-19治疗后14天)。
具体实施方式
权利要求和本申请中使用的术语定义如下。
如本文所用，C1-C20烷基基团或部分可以是含有1至20个碳原子的直链或支链烷基基团或部分。C1-C20烷基基团和部分的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和3-甲基丁基等。
如本文所用，C2-C20烯基基团或部分是直链或支链烯基基团或部分。例子包括亚甲基、乙烯基和正丙烯基基团和部分。
如本文所用，卤素基团可以选自由以下组成的组：氯、氟、溴和碘。
如本文所用，芳基基团是衍生自简单芳环化合物的官能团，其中从环上除去一个氢原子；通常，芳基基团或部分是苯基、苄基或萘基。
如本文所用，杂芳基基团是通过从任何环原子上除去氢原子并用选自由N、O、S、S(O)和S(O)2组成的组的部分替代所述氢原子而衍生自杂芳烃的杂环基基团。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、磺胺吡啶基(pyridazolyl)和吡唑基基团。呋喃基、噻吩基、磺胺吡啶基、吡唑基、嘧啶基和噻唑基基团是优选的。
如本文所用，C1-C6烷氧基基团通常是与氧原子附接的所述C1-C6烷基基团。
如本文所用，C3-6环烷基基团是具有3至6个碳原子的饱和烃环；C3-6环烯基基团是具有3至6个碳原子和一个或两个双键的烃环；并且C3-8环烷氧基意指经由氧原子连接的C3-8环烷基中的一个。
如本文所用的术语“直链”意指分子中原子的非支链形式的化学结构，没有附接的侧链。优选地，所述(非支化)链是开链。相比之下，“支化”结构包括与分子中原子链附接的一个或多个侧链。
如本文所用，术语“取代的”意指相应基团中的任何一个或多个氢被另一个原子或基团替代，例如“取代的烷基”是指其中一个或多个氢被例如卤素、羟基或其他原子或基团取代的烷基基团。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(包括1至6个碳原子)的(直链或支链)烃基。一般来说，本文中的术语C1、C2、C6、C20等是指相应基团中存在的C原子(碳原子)的数量。示例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、以及戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。术语“环烷基”是指饱和环状烃环系统。术语“烷基芳基”、“芳基烷基”、“环烷基芳基”和“芳基环烷基”分别是指与芳基键合的烷基、与烷基键合的芳基、与芳基键合的环烷基以及与环烷基键合的芳基。
术语“烷氧基”是指与氧键合的烷基基团。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。术语“烷氧基烷基”是指具有与烷氧基基团的氧键合的(另一)烷基基团的烷氧基基团。烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基乙基等。术语“烯基”是指具有至少一个双键的烃基。本文所述化合物的定义包括所有可能的“立体异构体”及其混合物。特别是，包括具有特定活性的外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法来解析，例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱分离。可以通过常规方法从外消旋物中获得各个光学异构体，例如，用光学活性酸形成盐，然后结晶。
术语“互变异构体”是指本文所述化合物的构造异构体，它们容易通过称为互变异构化的化学反应而相互转化。这种反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和相邻双键的转化。如本文所用，本申请中公开的任一种化合物的盐是药理学上可接受的盐，并且例子包括金属盐，诸如碱金属盐(例如，钠盐钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、无机碱的盐、诸如铵盐、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；例如，有机碱的盐，诸如三(低级)烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基-吗啉(例如，N-甲基吗啉)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸的盐，诸如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐。
本文所述的化合物还可以具有“前药”形式。因为已知前药可增强药物的品质(例如，溶解度、制造等)，所以本发明的化合物可以以前药形式递送。“前药”旨在包括任何共价结合的载剂，当将这种前药施用至哺乳动物受试者时，其在体内释放本申请的活性母体药物。
前药包括本文所述的化合物，其中例如羟基、氨基或其他基团与任何基团结合，当施用前药时，所述任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或其他基团。前药的例子包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指化合物，其中基础化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐包括但不限于诸如胺等碱性残基的矿物盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐等。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。优选地，常规无毒盐包括来源于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指可以与本文公开的化合物一起施用至患者，并且在以足以递送治疗量的所述化合物的剂量施用时不破坏其药理学活性且无毒的载剂或佐剂或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“组合物”涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物相关的这种术语旨在包括包含一种或多种活性成分和构成载剂的一种或多种惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或者一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本申请中描述的药物组合物包括通过混合本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂而制备的任何组合物。“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害。
短语“治疗有效量”旨在包括当单独或组合施用时有效的本文所述化合物的量。该短语还旨在包括有效刺激哺乳动物终末分化细胞内源性再生的所要求保护的化合物的组合的量。优选地，所述化合物的组合是协同组合。当组合施用时化合物的作用大于作为单一药剂单独施用时化合物的累加作用时，这种协同作用发生。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖了对哺乳动物(尤其是人)的障碍状态的治疗，并且包括：预防哺乳动物的障碍状态的发生，例如所述哺乳动物易患所述障碍，但未被诊断为患有所述障碍；抑制所述障碍状态，即停止进一步发展；和/或缓解所述障碍状态，即改善所述障碍的症状。
化合物
本申请公开了用于靶向线粒体的具有式(I)的结构的化合物，包括其药学上可接受的盐、立体异构体和前药。
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R5选自由以下组成的组：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，和(d)-C1-2烷基-杂芳基；
其中A是芳基或杂芳基基团；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基。
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中X、Y和Z选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷或氮原子。
在本文公开的一个实施方案中，具有式(I)的化合物由以下结构之一表示：
及其药学上可接受的盐；其中X、Y和Z如上所定义。
在另一个实施方案中，具有式(I)的化合物由以下结构之一表示：
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，具有式(I)的化合物由以下结构之一表示，其中n＝6：
及其药学上可接受的盐。
在本文公开的优选实施方案中，具有式(I)的化合物由以下结构之一表示：
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此以外消旋体和外消旋混合物、对映体富集混合物、单一对映体、单个非对映体和非对映体混合物的形式存在。
在本文公开的实施方案的一个方面，具有式(I)的化合物包括顺(cis)、反(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、E型(entgegen)、Z型(zusammen)异构体或其混合物。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物也可以多种互变异构体形式存在。在此类情况下，本申请明确包括本文所述化合物的所有互变异构体形式，尽管可能仅展示单一的互变异构体形式。此类化合物的所有此类异构体形式都明确包括在本发明中。
在本文公开的另一个实施方案中，本发明的化合物包括盐和前药。例如，盐可以在阴离子与本文所述化合物上的带正电的取代基(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，盐还可以在阳离子与本文所述化合物上的带负电的取代基(例如，羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。
在一个实施方案中，当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，所述盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
在另一个实施方案中，当本发明的化合物是酸性时，盐可以由药学上可接受的无毒碱(包括无机酸和有机酸)制备。在所述实施方案的一个中，可以制备的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以用放射性同位素(例如像氚、碘-125或碳-14)进行放射性标记。在优选的实施方案中，本发明的化合物的所有放射性或非放射性同位素变体均旨在涵盖在本发明的范围内。在一些实施方案中，本文所述化合物的氢原子可以被氘原子替代。
在一些实施方案中，具有式I的化合物可以制备为前药。前药是药物前体，其在施用至受试者并随后被吸收后，经由一些过程(诸如通过代谢途径转化)转化为活性物质或更具活性的物质。
本申请还公开了一种制备具有式8的吡唑啉酮核心化合物的方法。
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：氢、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：氢、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：氢、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R5选自由以下组成的组：(a)氢，(b)芳基，(c)杂芳基，(d)-C1-2烷基-芳基，和(e)-C1-2烷基-杂芳基。对于式8，R5还可以选自如以下的基团：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-SO2、-SO2NH2、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基。
其中A是芳基或杂芳基基团；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基如上所述；
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中n＝1-20，并且X、Y、Z如上所述。
在一个实施方案中，制备具有式I的化合物和具有式8的吡唑啉酮核心化合物的方法在以下方案中描述：
在一个实施方案中，制备具有通式I的化合物的罗丹明衍生物的方法在以下方案中描述：
(a)CSCO3，1,10-二溴癸烷，MeOH，回流过夜；(b)乙酰乙酸乙酯，NaOEt，85℃；(c)苯肼，EtOH，110℃。
在一个实施方案中，在示例性化合物中发现的具有式I的化合物或具有式(8)的吡唑啉酮核心可以方便地例如从相应的羧酸(1)经由其与适当的丙二酸单酯(2)在适当的活化剂诸如羰基二咪唑(即CDI)、适当的路易斯酸诸如氯化镁和适当的碱诸如三乙胺(即TEA)存在下的初始脱羧克莱森缩合获得。
在另一个实施方案中，用于获得所期望分子的合适的中间体(5)可以由相应的合适的乙酰乙酸乙酯或其衍生物(4)和带有亲脂性阳离子的卤代烯烃或烷烃(以溴丁基三苯基膦(3)为例)产生。具有式(4)和(3)的化合物之间的这种反应可以在适当的碱诸如乙醇钠存在下，在醇溶剂例如像乙醇或甲醇中进行，以生成乙酰乙酸乙酯或其衍生物的阴离子，然后这些乙酰乙酸乙酯或其衍生物的阴离子可以与溴丁基三苯基膦(3)在THF或合适的溶剂中反应，以得到所期望的具有式(5)的中间体。
在另一个实施方案中，在封闭的反应容器中，通过在醇溶剂诸如乙醇或甲醇中加热中间体(5)与具有式(6)或(6')的肼或适当的纯无溶剂反应来进一步进行反应，然后将提供所期望的具有式(7)或(7')的化合物。
这些具有式(7)或(7')的中间体可以在R4是烷基或杂烷基基团时经由简单的亲核置换反应，或者在R4是芳基或杂芳基基团时经由铜催化的N-芳基化反应又被适当地官能化。
在简单的亲核置换反应的前一种情况下，将碱诸如但不限于NaH、CS2CO3或K2CO3与R4-X一起添加到极性非质子溶剂中的吡唑啉酮中间体(7)或(7')中。
在铜催化的N-芳基化反应的后一种情况下，将铜(I)的便利来源诸如碘化亚铜、合适的配体诸如脯氨酸和合适的碱诸如CS2CO3与R4-X和中间体(7)或(7')一起在极性非质子溶剂中加热，以得到具有式(8)的吡唑啉酮核心化合物或具有式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，用于上述示意性反应的试剂和条件如下：
(a)3-甲氧基-3-氧代丙酸钾，CDI，MgCl2，TEA；
(b)NaOEt、EtOH、室温，然后是于THF中的溴丁基三苯基膦、80℃；
(c)苯肼，80-140℃；
(d)R4-X，CsCO3，ACN/DMF，60℃，2-16h。
在另一个实施方案中，具有式(8)的化合物由以下结构之一表示：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z如上所述。
在本文公开的一个实施方案中，用于合成的起始材料是合成的，或者是从商业来源获得的，诸如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWRScientific等。制备化合物的一般方法可以通过使用适当的试剂和条件来引入如本文提供的结构中发现的各种部分而进行修改。尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅为通过举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替代。应理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。
药物组合物
在一个实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的具有式I和式8的化合物或其盐，以及药学上可接受的载剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了一种药物组合物及其制备方法，其中所述方法包括将具有式I和式8的线粒体靶向化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载剂混合。
在另一个实施方案中，在本发明的范围内，本申请包括本发明化合物的前药。一般来说，此类前药将是本发明化合物的功能衍生物，其在体内容易转化为所需的化合物。因此，在本文所述的治疗方法中，术语“施用(administration)”或“施用(administering)”一种化合物应包括用具体公开的化合物或用可能没有具体公开但在向患者施用后在体内转化为所具体公开的化合物的化合物来治疗所述的各种病症。
选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如"Design of Prodrugs,"H.Bundgaard编,Elsevier,1985中。这些化合物的代谢物包括将本文所述化合物引入生物环境后产生的活性物质。
在本文所述的一个实施方案中，施用的量取决于化合物配制品、施用途径，并且通常在常规试验中凭经验确定。优选地，单位剂量制剂中活性化合物的量可以从约0.0001至1、3、10或30至约30、100、300或1000mg变化或调整。
本文所述的组合物可以如上所述剂型，以每日一至十次的单剂量或分剂量施用。建议患者从低剂量组合开始，并且逐渐增加到高剂量组合。更优选地，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物可以每天施用约1至约6次，或者可替代地，作为连续输注。这种施用可以用作慢性或急性疗法。可能需要比以上所列举的更低或更高的剂量。在另一个实施方案中，如果期望，则可以将每日总剂量分开并且在一天中分批施用。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物可以例如通过口服、胃肠外(例如，皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道、经由植入的贮库、通过注射、皮下、腹膜内、经粘膜或在眼用制剂中施用，其剂量范围为每2至168小时约0.001mg/kg至约1000mg/kg(例如，约0.001至约100mg/kg、约0.1至约100mg/kg、约1至约100mg/kg、约1至约10mg/kg)，或根据特定药物的要求。优选地，所述组合物通过口服施用或通过经由注射的肠胃外途径施用。本文所述的方法考虑施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或本发明化合物的组合物，以实现所期望或所述的效果。
在本文所述的另一个实施方案中，任何患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重性和过程、病症或症状、患者对于疾病的处置以及治疗医师的判断。
在一个实施方案中，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.00005毫克至约2,000毫克的剂量施用。在另一个实施方案中，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.1毫克至约1,000毫克的剂量施用。在又另一个实施方案中，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.1毫克至约500毫克的剂量施用。在又另一个实施方案中，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.1毫克至约250毫克的剂量施用。优选地，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.1毫克至约100毫克的剂量施用。更优选地，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.0001毫克至约50毫克的剂量施用。甚至更优选地，具有式I和式8的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.01毫克至约25毫克的剂量施用。剂型可以进一步包括药学上可接受的载剂和/或另外的治疗剂。
在本文公开的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂共同施用。在所述实施方案的一个方面，另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开施用(例如，顺序地；在不同的重叠方案中)。在一些实施方案中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。在又另一个实施方案中，这些药剂可以与施用本发明化合物大约同时施用的单独的剂量给予。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括本发明的化合物和一种或多种另外的治疗或预防剂的组合，其中化合物和另外的药剂两者都可以范围为约0.1％至约100％的剂量水平存在；更优选地，所述化合物和所述另外的药剂可以范围为单一疗法方案中正常施用剂量的约0.5％至约98％的剂量水平存在。
在本文所述的另一个实施方案中，所述组合物可以含有任何常规无毒的药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节配制品的pH，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。
在一个实施方案中，本文所述的组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散体和溶液。在供口服使用的片剂的情况下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中并且然后与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果期望，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
在一个实施方案中，通过使用稀释剂或赋形剂诸如填充剂、增长剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂来制备药物制剂。对于这种药物制剂，可以根据治疗目的选择各种形式，并且典型的例子包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂和注射剂(溶液、悬浮液)。
在一个实施方案中，本申请涉及片剂制剂，其中可以广泛使用常规已知的载剂。作为例子，可以使用例如，赋形剂，诸如乳糖、尿素、淀粉蔗糖、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、氯化钠、结晶纤维素、硅酸盐；粘合剂，诸如水、乙醇、丙醇、明胶溶液、磷酸钾、葡萄糖溶液、虫胶、淀粉液体、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，诸如碳酸氢钠、琼脂粉、干淀粉、碳酸钙、海藻酸钠、昆布多糖粉末、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、淀粉、乳糖、硬脂酸单甘油酯；防崩解剂，诸如蔗糖、硬脂，吸收促进剂诸如季铵碱、可可脂、氢化油；十二烷基硫酸钠；保湿剂，诸如甘油、淀粉；吸收剂，诸如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅；润滑剂，诸如聚乙二醇、纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸盐粉末。此外，片剂可以是根据需要具有常规包衣的片剂，例如，糖衣片剂、明胶胶囊片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂或双片剂、多层片剂。
在另一个实施方案中，本申请涉及丸剂剂型，其中可以广泛使用常规已知的载剂。使用了赋形剂，诸如葡萄糖、氢化植物油、乳糖、淀粉、可可脂、高岭土、滑石；粘合剂，诸如粉状阿拉伯树胶、粉状黄蓍胶、明胶、乙醇；崩解剂，诸如海带多糖、琼脂。
在另一个实施方案中，本申请涉及栓剂剂型，其中使用了常规已知的载剂，包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯。
在本发明的一个方面，本申请涉及胶囊剂型，其可以根据常规方法通过将活性成分化合物与上文例示的各种载剂混合并将它们填充到硬明胶胶囊、软胶囊等中来制备。
在另一个实施方案中，本申请涉及注射液体剂型。优选地，溶液、乳液和悬浮液被灭菌并与血液等渗，并且为了以这些方式形成，可以使用本领域中常规用作稀释剂的任何物质，并且例如可以使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。
在另一个实施方案中，本申请涉及滴眼剂液体剂型。优选地，溶液、乳液和悬浮液被灭菌并与血液等渗，并且为了以这些方式形成，可以使用本领域中常规用作稀释剂的任何物质，并且例如可以使用乙酰半胱氨酸、盐酸胱氨酸水合物、甘油、PEG和PEG衍生物、氯化钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、磷酸、苯扎氯铵、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠十二水合物、硼酸、柠檬酸、羟丙甲纤维素、N-乙酰-肌肽、碳酸氢钾、纯化的苯甲醇、无菌水等。
对本申请的药物制剂的施用方式没有特别的限制，并且可以根据制剂的具体形式、患者的年龄、性别和其他条件、疾病的严重性等通过方法施用。例如，在片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊的情况下，通过口服施用。在注射的情况下，单独静脉内施用，或者与常规的置换液诸如葡萄糖和氨基酸混合静脉内施用，并且如果必要，还可以通过肌内、皮内、皮下、腹膜内或眼内施用单独的制剂。在栓剂的情况下，在直肠中施用。根据给药方案、患者的年龄、性别和其他条件、疾病的严重性等适当选择本发明药物制剂的应用剂量。
使用方法
在本文公开的一个实施方案中，将治疗有效量的具有式I和式8的化合物、其药学上可接受的盐或其组合物用于抗氧化疗法中。在优选的实施方案中，使用对人或动物的选择性抗氧化疗法来预防线粒体损伤。这可以通过正常化或通过防止与特定疾病相关的线粒体氧化应激升高来完成，所述特定疾病诸如癌症、帕金森氏病、糖尿病、干眼症、年龄相关性黄斑变性或与线粒体DNA突变相关的疾病。
在另一个实施方案中，具有式I和式8的化合物、其药学上可接受的盐或其组合物还可以与用于神经退行性疾病的细胞移植疗法结合使用，以增加植入细胞的存活率。
本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物可以治疗有效量用于治疗哺乳动物中涉及氧化应激的病症，其中氧化损伤在衰老过程中起关键作用。到目前为止，对神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的最大风险因素是衰老。线粒体被认为通过线粒体DNA突变的积累和活性氧物种(ROS)的净产生而导致衰老。
另外，氧化损伤在缺氧损伤、癌症和与再灌注相关的心血管疾病以及神经退行性障碍的病因学中起作用。氧化应激还导致如亨廷顿舞蹈病、糖尿病和弗里德赖希共济失调等的疾病，以及随着衰老而积累的非特异性损伤。氧化应激还在中风和心脏病发作中以及在器官移植和外科手术过程中导致炎症和缺血-再灌注组织损伤。
在一个实施方案中，本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合物还可以用于眼科，其中氧化应激与几种眼病的发病机理有关，诸如老年性白内障、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、早产儿视网膜病、角膜炎和眼部炎症。在这些疾病中，氧化蛋白水平随着炎症活动的增加而增加。氧化应激在几种形式的干眼症的发病机理中起主要作用，并且采用抗氧化剂的局部/全身使用的治疗方式可能是有用的。
在另一方面，本申请提供了向受试者移植细胞或组织的方法。在优选的实施方案中，本申请涉及一种方法，所述方法可以用作移植期间保护器官或改善手术期间发生的缺血-再灌注损伤的预防措施。本发明的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合物还可以用于减少中风和心脏病发作后的细胞损伤，或预防性地给予易患脑缺血的早产儿。
在另一个实施方案中，通过施用本文所述化合物的治疗方法应包括用具体公开的化合物或用可能没有具体公开但在向患者施用后在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所述的各种病症。
在本文公开的一个实施方案中，所述方法与目前的抗氧化疗法相比具有主要优势：它们将能够使抗氧化剂选择性地在作为处于最大氧化应激下的细胞部分的线粒体中积累。这将大大提高抗氧化疗法的功效。相关的亲脂性阳离子被测试为潜在的抗氧化剂药物(体外)，并且已知对整个动物相对无毒，因此这些线粒体靶向抗氧化剂可能没有有害的副作用。
本文公开的化合物可以例如根据以下反应方案制备。
实施例1：(4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)丁基)三苯基溴化鏻(NWD-11)的合成
试剂和条件：(a)苯肼，乙醇，回流，3h，90％。(b)溴丁基三苯基膦，CsCO3，ACN/DMF，60C，2-16h。
将等摩尔量的乙酰乙酸乙酯添加到含有于乙醇中的苯肼的100mL圆底烧瓶中。然后将该混合物在室温下搅拌5min，接着回流5h。在反应完成后，除去溶剂，并且通过添加乙醚沉淀出微黄色固体(中间体I)。将沉淀的固体在真空下干燥，并溶解在10mL DMF中，以得到澄清溶液。将4-溴丁基三苯基膦(1.1当量)和CsCO3(1.1当量)添加到上述溶液中，然后将该混合物在65℃至70℃下加热4h。在4h后，将反应混合物冷却至室温，并倒入冰冷的水中。最后，用氯仿萃取所期望的化合物三次。合并所有有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并且将所得粗产物通过柱色谱(DCM:MeOH，9:1)纯化，以得到白色固体(45％产率)作为最终化合物，将其通过TLC(Rf＝0.45，DCM:MeOH，9:1)和质谱(M/Z＝491.3)表征为(4-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-1-基)丁基)三苯基溴化鏻。
实施例2：(4-(5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丁基)三苯基溴化鏻(NWD-14)
试剂和条件：(a)3-甲氧基-3-氧代丙酸钾，CDI，MgCl2，TEA；(b)苯肼。
向(4-羧基丁基)三苯基鏻(1当量)的乙腈溶液(0.05M)中添加CDI(1.1当量)。然后将所得黄色溶液在RT下搅拌2.5h(该溶液变成白色沉淀)，然后在0.5h的时间内将其分批添加到3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(2.1当量)、氯化镁(2.5当量)和三乙胺(3.2当量)的白色悬浮液中。然后将所得悬浮液在RT下搅拌2h，并且最后再回流加热另外24h。将由此获得的粗反应悬浮液冷却至RT并用水稀释，并且用10％ HCl将pH调节至7.9至8.2。将所期望的中间体用DCM萃取三次。将所有有机层合并且用盐水和水洗涤。最后，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以得到为黑色油状物质的中间体II(75％产率)，其无需进一步纯化即可使用。将中间体II溶解在乙醇中，并且向其中添加1.5当量的苯肼一水合物，以得到溶液。将反应混合物在80℃下回流1h，然后在140℃下回流4h。反应在冷却至RT时变成粘性物质。用乙醚沉淀所期望的化合物并过滤。最后，将其通过硅胶色谱纯化，以得到(4-(5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丁基)三苯基溴化鏻，为暗黄色固体(35％产率)，作为通过TLC(Rf＝0.46，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：477.1(M/Z)表征的最终化合物。
实施例3：(10-(5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)癸基)三苯基溴化鏻(NWD-22)
试剂和条件：(a)3-甲氧基-3-氧代丙酸钾，CDI，MgCl2，TEA；(b)苯肼。
通过在甲苯中回流10-溴癸酸和三苯基膦来制备(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻。将(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻纯化并与CDI(1.1当量)反应。然后将所得黄色溶液在RT下搅拌约2-2.5h(该溶液变成白色沉淀)，然后在0.5h的时间内将其分批添加到3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(2.1当量)、氯化镁(2.5当量)和三乙胺(3.2当量)的白色悬浮液中。然后将所得悬浮液在RT下搅拌2h，并且最后再回流加热另外24h。将由此获得的粗反应悬浮液冷却至RT并用水稀释，并且用10％ HCl将pH调节至7.9至8.2。将所期望的中间体用DCM萃取三次。将所有有机层合并且用盐水和水洗涤。最后，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以得到(12-甲氧基-10,12-二氧代十二烷基)三苯基溴化鏻(中间体III)，为深色油状物质，其无需进一步纯化即可使用。然后将中间体III溶解在乙醇中，并且向其中添加1.5当量的苯肼一水合物，以得到溶液。将反应混合物在80℃-110℃下回流4-6h。反应在冷却至RT时变成粘性物质。用乙醚沉淀所期望的化合物并过滤。最后，将其通过硅胶色谱纯化，以得到(10-(5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)癸基)三苯基溴化鏻，为暗黄色固体(30％产率)，作为通过TLC(Rf＝0.51，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：561.5(M/Z)表征的最终化合物。
实施例4：(4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-214-吡唑-4-基)丁基)三苯基溴化鏻(NWD-15)
(a)NaOEt，EtOH，室温，然后是于THF中的溴丁基三苯基膦，80℃；(b)苯肼，140℃。
在室温下，向乙醇钠于乙醇中的搅拌溶液(21％wt，25mmol)中添加乙酰乙酸乙酯(25mmol)。将混合物在80℃下加热，并且在30min后，添加于乙醇中的4-溴丁基三苯基膦(25mmol)，以得到黄色溶液。在RT下30min后，反应混合物变成白色悬浮液，然后将其回流24h。在24h后，将反应混合物在RT下冷却，并且用1N HCl将pH调节至6.5。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，并使其经历用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，以得到油状物质，MS分析证实其为所期望的中间体IV，其无需进一步纯化即可使用。将等摩尔量的苯肼一水合物添加到含有中间体IV的容器中，并将由此形成的混合物在140℃下加热4h。最后，使用乙醚沉淀所期望的化合物，并通过硅胶色谱纯化，从而以40％的产率得到为肉排状固体(steaky solid)的所期望化合物，其通过TLC(Rf＝0.53，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：491.3(M/Z)表征。
实施例5：(10-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)癸基)三苯基溴化鏻(NWD-19)
在室温下，向乙醇钠于乙醇中的搅拌溶液(21％wt，25mmol)中添加乙酰乙酸乙酯(25mmol)。将混合物在80℃下加热，并且在30min后，添加于乙醇中的(10-溴癸基)三苯基鏻(25mmol)，以得到黄色溶液。在RT下30min后，反应混合物变成白色悬浮液，然后将其回流24h。在24h后，将反应混合物在RT下冷却，并且用1N HCl将pH调节至6.5-7.0。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，并使其经历用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，以得到油状物质，MS分析证实其为所期望的(11-(乙氧羰基)-12-氧代十三烷基)三苯基溴化鏻(中间体V)，其无需进一步纯化即可使用。将等摩尔量的苯肼一水合物添加到含有中间体V的容器中，并将由此形成的混合物在100℃-120℃下加热4-5h。最后，使用乙醚沉淀所期望的化合物，并通过硅胶色谱纯化(28％产率)。通过TLC(Rf＝0.48，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：575.2(M/Z)表征由此分离的化合物。
实施例6：(10-(1-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)癸基)三苯基鏻(NWD-36)
在室温下，向乙醇钠于乙醇中的搅拌溶液(21％wt，25mmol)中添加乙酰乙酸乙酯(25mmol)。将混合物在80℃下加热，并且在30min后，添加于乙醇中的(10-溴癸基)三苯基鏻(25mmol)，以得到黄色溶液。在RT下30min后，反应混合物变成白色悬浮液，然后将其回流24h。在24h后，将反应混合物在RT下冷却，并且用1N HCl将pH调节至6.5-7.0。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，并使其经历用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，以得到油状物质，MS分析证实其为所期望的(11-(乙氧羰基)-12-氧代十三烷基)三苯基溴化鏻(中间体V)，其无需进一步纯化即可使用。将等摩尔量的(3-乙基)苯肼一水合物添加到含有中间体V的容器中，并将由此形成的混合物在100℃-120℃下加热4-5h。最后，使用乙醚沉淀所期望的化合物，并通过硅胶色谱纯化，以得到产物(42％产率)并将其通过TLC(Rf＝0.61，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：603.2(M/Z)表征。
实施例7：(10-(3-甲基-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)癸基)三苯基溴化磷
在室温下，向乙醇钠于乙醇中的搅拌溶液(21％wt，25mmol)中添加乙酰乙酸乙酯(25mmol)。将混合物在80℃下加热，并且在30min后，添加于乙醇中的(10-溴癸基)三苯基鏻(25mmol)，以得到黄色溶液。在RT下30min后，反应混合物变成白色悬浮液，然后将其回流24h。在24h后，将反应混合物在RT下冷却，并且用1N HCl将pH调节至6.5-7.0。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，并使其经历用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。在真空下浓缩有机层，以得到油状物质，MS分析证实其为所期望的(11-(乙氧羰基)-12-氧代十三烷基)三苯基溴化鏻(中间V)，其无需进一步纯化即可使用。将等摩尔量的1-[4-甲磺酰基]苯基]肼添加到含有中间体V的容器中，并将由此形成的混合物在100℃-120℃下加热4-5h。最后，使用乙醚沉淀所期望的化合物，并通过硅胶色谱纯化，以得到产物(45％产率)并将其通过TLC(Rf＝0.63，DCM:MeOH，9:1)和质谱LC-MS：653.2(M/Z)表征。
实施例8：2-(10-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)癸基)胍溴化物盐(NWD-30)
将胍(2.2g，0.023摩尔)溶解在25mL二氯甲烷中，并且向其中添加10mL25％ NaOH(于水中的溶液)，以得到澄清溶液。将上述澄清溶液在冰浴上冷却，并且向其中添加5mL 1,10二溴癸烷，随后添加1mg NaI。使冰浴升温至室温，并且反应继续48h。在48h后，停止反应，并分离层。将水层用2×25mL二氯甲烷洗涤。合并所有有机层，并用Na2SO4干燥。在40℃水浴温度下在减压下浓缩有机层，以得到低熔点产物，其通过MS表征为2-(10-溴癸基)胍。然后将其与活化的乙酰乙酸乙酯在85℃下反应24h，以得到2-乙酰基-12-((二氨基亚甲基)氨基)十二烷酸乙酯。在酸性处理和纯化后，通过使用实施例7中提到的条件，将其与等摩尔量的苯肼反应。在己烷沉淀和柱分离后，获得淡黄色半固体的所期望化合物(产率12％)，其通过LC-MS：359.3(M/Z)表征为2-(10-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)癸基)胍。
(a)1,10二溴癸烷，NaOH，Nal，RT；(b)乙酰乙酸乙酯，NaOEt，EtOH，回流，24h；(c)苯肼，100℃-120℃。
实施例9：N,N,N-三甲基-5-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-2 4-吡唑-4-基)戊-1-溴化胺(NWD-31)
在室温下，向乙醇钠于乙醇中的搅拌溶液(21％wt，25mmol)中添加乙酰乙酸乙酯(25mmol)。将混合物在80℃下加热，并且在30min后，添加于乙醇中的(5-溴戊基)三甲基溴化铵(25mmol)，以得到黄色溶液。
(a)NaOEt，EtOH，室温，然后是于THF中的溴丁基三苯基膦，80℃；(b)苯肼，140℃。
在RT下30min后，反应混合物变成白色悬浮液，然后将其回流24h。在24h后，将反应混合物在RT下冷却，并在55℃水浴温度下在真空下从反应物质中除去EtOH。向反应混合物中添加5mL H2O，以得到黄色溶液。然后用3×10mL EA萃取黄色溶液(EA层变成黄色且水层仍然保持微黄色)。合并所有有机层，并用MgSO4干燥。然后蒸发，以得到微黄色肉排状物质。向上述粘稠物质中添加1.8mL苯肼，并在85℃下反应5h。在处理和柱色谱后，收集最终化合物，为黄色结晶固体(产率45％)。通过LC-MS：302.4(M/Z)表征所期望的化合物。
实施例10：通过DPPH测定来测定合成化合物的体外抗氧化潜力
使用2,2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)测定评估NWD-19、NWD-15和NWD-14的抗氧化活性。将DPPH测定用于通过抗氧化剂用于抑制脂质氧化、由此清除DPPH自由基并因此确定自由基清除能力的机制来预测抗氧化活性。使用DPPH抗氧化剂测定试剂盒(DokindoMolecular Technologies,Inc.)，并且在BioTek Synergy HT板阅读器(Gen5软件)上在517nm下读取所述板。将所有化合物在5个浓度下重复测试，以确定每种化合物的抗氧化活性。产生了所有测试化合物的剂量响应曲线(如图1所示)，并且确定NWD-19、NWD-15和NWD-14的IC50分别为2.1、2.3和2.8μM。
实施例11：NWD-19在CT-26癌细胞系中的体外抗癌活性评价
将CT-26细胞系以适当的预定接种密度接种在96孔板中，并使其附着约16小时。在确保合适的融合(约70％-80％)后，用新鲜培养基替换培养基，并将测试化合物以6种浓度一式三份添加到板中。还添加了适当的媒介物和阳性对照，并将所述板在37℃温度的CO2(95％)/O2(5％)培养箱中孵育过夜。在孵育后，在BioTek Synergy HT板阅读器(Gen5软件)上使用细胞滴度glo 2.0测定(Promega)测定所述板的细胞毒性。计算每个NWD-19处理浓度下的存活百分比，并得出如图2所示的抑制曲线。计算出NWD-19的EC50为9.6μM。
实施例12：通过NWD-19保护RPE细胞系免受AAPH诱导的氧化应激
将原代视网膜色素内皮细胞系(RPE)接种在96孔板中的适当生长培养基中过夜(16-24小时)。一旦实现80％-90％的融合，则用浓度范围为0.039μM至1.25μM的NWD-19处理细胞。还添加了适当的空白，并将所述板在37℃温度的CO2(95％)/O2(5％)培养箱中孵育过夜。在孵育后，用10mM的AAPH处理所有孔以诱导氧化应激，并孵育过夜。在孵育后，使用细胞滴度glo 2.0测定(Promega)测定所述板的生存力。如图3所示，当与未处理的细胞相比时，AAPH一夜之间在几乎所有RPE细胞中引起氧化应激诱导的细胞死亡。然而，用NWD-19治疗有助于减少氧化细胞损伤，并以剂量依赖性方式增加存活率，其中1.25μM剂量显示几乎50％的细胞存活机会。
实施例13：在RPE原代细胞中进行体外TEARS测定以评价NWD-19的抗氧化潜力
将原代视网膜色素内皮细胞系(RPE)接种在96孔板中的适当生长培养基中过夜(16-24小时)。然后用7种浓度的NWD-19处理细胞并孵育过夜。在孵育后，用10mM的AAPH处理所有孔以诱导氧化应激，并孵育过夜。然后利用TBARS测定来评价不同浓度的化合物在RPE细胞中的抗氧化潜力。如图4所示，在TBARS测定中，NWD-19在高达0.078μM的浓度下对视网膜上皮细胞系中AAPH诱导的氧化应激显示出显著的抗氧化活性。
实施例14：对C57BL/6小鼠中苯扎氯铵诱导的干眼的体内功效评价苯扎氯铵(BAC)是滴眼液中常用的防腐剂。然而，据报道，由于其对眼表、结膜、角膜甚至更深的眼结构的毒性，会增加干眼症的风险。据报道，小鼠眼睛中5μL的0.2％ BAC会导致干眼症状，而不会影响水性眼泪的产生、炎症或角膜光滑度(Richard Zhang等人，Dose-dependentbenzalkonium chloride toxicity imparts ocular surface epithelial changes withfeatures of dry eye disease,The Ocular Surface,第18卷,第1期,2020,第158-169页)。
使用每日0.2％的BAC滴眼液在24只雄性和雌性C57/BL6小鼠中诱导干眼症状，持续21天。在BAC处理后的第8天开始每日局部应用浓度为10μM的NWD-19，并持续直至第21天，而对照小鼠的眼睛在此期间用PBS处理。0.2％BAC处理的小鼠眼睛中疾病进展的结果显示在图5中：A)给药前小鼠眼睛B)BAC给药后第7天C)BAC给药后第14天(NWD-19治疗后7天)D)BAC给药后第21天(NWD-19治疗后14天)。在给药前以及随后在给药后的第7、14和21天，由兽医眼科医生检查小鼠眼睛的角膜损伤，并且还在每只治疗的眼睛中滴一滴0.1％荧光素溶液来评价干眼，并使用钴蓝滤光片进行观察和评分。在治疗7天时，BAC(0.2％)导致小鼠眼睛严重干涩和角膜损伤。如在图5中可以看出，与媒介物对照眼睛相比，用NWD-19滴剂治疗提供了眼睛状况的隐蔽改善。
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但以上说明书是说明性的而非限制性的。在审阅本说明书和以下权利要求之后，所述实施方案的许多变型对于本领域的技术人员将变得明显。应通过参考权利要求及其等效方案的全范围以及说明书连同此类变型来确定本发明的全范围。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体、或其组合，
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；
-R5选自由以下组成的组：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，和(d)-C1-2烷基-杂芳基，
其中A是芳基或杂芳基；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基；
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是芳基、杂芳基、-C1-2烷基-芳基和-C1-2烷基-杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由下式组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
-R1、R2和R4是H；
-R3是-CE3；并且
-R5是
条件是，R2、R3和R4中的至少一者选自由以下组成的组：
其中n是选自0-18的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
-R1、R2和R4是H；
-R3是-CH3；并且
-R5是
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物包括顺(cis)、反(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、E型、Z型异构体或其混合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心，并且因此以外消旋体和外消旋混合物、对映体富集混合物、单一对映体、单个非对映体和非对映体混合物的形式存在。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂或稀释剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物的剂型选自由以下组成的组：片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂和悬浮液。
11.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗人体或动物体。
12.一种治疗或预防涉及氧化应激的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；
-R5选自由以下组成的组：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，和(d)-C1-2烷基-杂芳基，
其中A是芳基或杂芳基；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基；
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
13.一种用于恢复和/或改善线粒体功能的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；
-R5选自由以下组成的组：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，和(d)-C1-2烷基-杂芳基；
其中A是芳基或杂芳基；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基；
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
14.一种用于制备具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中：
-R1和R2选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其任选地被卤素、取代和未取代的芳基(单环和双环)、取代和未取代的杂芳基(单环和双环)单、二或三取代；
-R3选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R3可以被一个或多个A取代；芳基和杂芳基；
-R4选自由以下组成的组：-H、-C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基，其中R4可以被一个或多个A取代；
-R5选自由以下组成的组：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，和(d)-C1-2烷基-杂芳基，
其中A是芳基或杂芳基；
其中选择(a)和(c)的芳基以及选择(b)和(d)的杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基单、二或三取代：卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基；
条件是，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者可以选自由以下组成的组：
其中X、Y、Z选自由以下组成的组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、取代或未取代的芳基和杂芳基；n是选自0-18的整数，并且E是磷原子或氮原子。
15.一种治疗急性放射综合征、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、癌症、与再灌注相关的心血管疾病、神经退行性障碍、亨廷顿舞蹈病、糖尿病及其并发症、弗里德赖希共济失调、眼病如老年性白内障、干眼症、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、干眼症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病变、青光眼、角膜炎和眼部炎症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-14所述的化合物。
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