CN116655633A - 氘代含氮桥杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及氘代含氮桥杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的氘代含氮桥杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为补体因子B(Factor B)抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍的药物的用途。通式(I)中各基团的定义与说明书中相同。

Description

氘代含氮桥杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的氘代含氮桥杂环类化合物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为Factor B抑制剂的用途和在用于制备治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍的药物中的用途。

背景技术

补体是一种血清蛋白质，存在于人和脊椎动物血清及组织液中，不耐热，活化后具有酶活性，可介导免疫应答和炎症反应，可被抗原-抗体复合物或微生物所激活，导致病原微生物裂解或被吞噬。

补体系统是炎症反应和组织损伤的重要调节因子，由20多种血清蛋白和细胞表面蛋白组成。补体系统包括补体固有成分和多种调节蛋白。补体固有成分包括C1～C9，其中以C3含量最高。补体调节蛋白又分为可溶性和膜结合两类。可溶性补体调节蛋白包括丛生蛋白、S蛋白和补体因子H相关蛋白等。膜结合补体调节蛋白包括膜辅助蛋白(membranecofactor protein，MCP)、衰变加速因子(decay accelerating factor，DAF)、补体受体1(complement receptor 1)等。此外，补体系统还包括一些补体片段和补体受体，如C3a受体、C5a受体等。

补体系统通过三条既独立又交叉的途径被激活，即经典途径(classicalpathway，CP)、旁路途径(alternative pathway，AP)和凝集素途径(lectin pathway，LP，又称MBL途径(mannan-binding lectin pathway))。补体活化过程中通过一系列的正反馈发挥强大的生物学效应，参与疾病的发生发展过程。C3转化酶是前三条途径的重要成分，通过补体活化级联反应产生一系列补体蛋白片段和膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)。C3转化酶裂解C3生成C5转化酶，随即裂解C5生成C5a和C5b，C5b与C6、C7、C8、C9结合形成C5b-9即MAC。补体途径的异常会造成机体固有正常细胞的裂解从而导致疾病发生。

补体因子B是一种不耐热的β球蛋白，50℃30分钟即可失活。它可被补体因子D裂解为Ba、Bb两个片段，Bb与C3b结合构成旁路途径的C3转化酶。补体因子B是补体旁路活化途径中的一个重要成分，又称C3激活剂前体。补体因子B分子量为93kDa，人血中浓度约为3μM，主要在肝脏合成，也发现在眼部视网膜色素上皮细胞中有合成。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，简称PNH)是一种获得性造血干细胞异常，造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因突变造成糖基磷脂酰肌醇合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，引发非恶性的克隆性疾病。临床主要表现为骨髓丧失造血功能、血栓、慢性溶血性贫血急性发作。该病发病原因不详，研究发现PNH的溶血是由于患者的红细胞对补体敏感。PNH红细胞缺乏一种被称为延迟加速因子DAF的补体调控蛋白，这种蛋白的作用为抑制补体C3转化酶的形成。PNH全球发病率为1-9/百万，发病年龄多为25～45岁，女性患者似乎比男性多一点。有大约35％的PNH患者在诊断后五年内死亡，诊断后的中位生存时间约为10到15年。该病虽为常染色体细胞突变后造成无遗传倾向，但起病急骤，无从预防，患者患病后出现血管内溶血，继而引起血栓栓塞和器官衰竭等严重并发症并导致患者丧失工作生活能力，并最终导致死亡。此前的治疗措施主要是对症治疗，包括红细胞输血增加血红蛋白，使用糖皮质激素等，骨髓移植认为能治愈，但需要供体且死亡风险较高。市场上缺乏既能控制溶血又能降低死亡风险的针对PNH的药物。目前除激素治疗和抗凝治疗外，人源型抗补体C5单克隆抗体Eculizumab及其长效分子Ravulizumab是治疗PNH的首选药物。

Eculizumab抗体药物非常昂贵，每年的治疗费用可达669,000美元。而且抗体药只能控制溶血症状，无法彻底治愈PNH，只能抑制血管内溶血，无法抑制血管外溶血。整个补体途径上目前有很多药物在开发中，如C3上游的CAP抑制剂：TT30、ACH-4471(anti-FD)和LNP023(anti-FB)，C3抑制剂：AMY-101、APL-2和C3下游anti-C5剂。

LNP023为诺华公司开发的口服小分子药物，已经有在治疗PNH二期试验中的一些安全性和有效性报道。在一项10例(25-79岁)患有PNH和主动溶血的患者(这些患者接受Eculizumab单抗治疗)参加的多中心、开放标签、连续2-队列研究中，所有患者在LNP023治疗之前都需要输注红细胞。入选的受试者每天两次接受LNP023伴随Eculizumab单抗治疗，时间为至少13周。试验发现LNP023的耐受性良好，没有治疗中断及严重不良事件或血栓栓塞事件的报道。在第13周，LNP023在所有患者中均显示LDH减少34-81％，所有女性Hb均正常，71％的男性Hb>120g/L。LNP023平均暴露241天，无患者需要RBC输血。在数据截止之时，已有5例患者终止了Eculizumab单抗治疗并继续使用LNP023单药治疗。所有LNP023单药治疗的患者保持血红蛋白水平，疾病活动的任何生物标志物均未改变，并且没有突破性溶血的症状。

肾小球病(Glomerulopathy)包括免疫球蛋白A肾病(IgA Nephropathy，简称IgAN)，C3肾小球病(C3G Glomerulopathy，简称C3G)，膜性肾小球肾炎(MembranousGlomerulonephritis，简称MGN)等。其中又以IgAN和MGN最为常见，而罕见肾脏疾病，如C3肾小球病发病率在近十年中也有所增加。研究发现肾小球病和补体途径特别是补体旁路途径密切相关。在美国IgAN在美国每年的发病人数约为18.5万，发病年龄在20-40岁，主要症状是血尿、疲劳和疼痛，大约30％的病人会最终发展为终末期肾病(ESRD)。膜性肾小球肾炎在美国每年的发病人数约为8万，发病年龄在40-60岁，大约30％的病人会最终发展为ESRD。C3肾小球病在美国每年发病人数大概为1万，发病人群以青少年为主，约有50％的病人会发展成ESRD。目前原发性肾小球肾炎缺乏临床有效治疗方案。药物治疗常用如激素和免疫抑制剂(如环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A、中药雷公藤多甙)，其他包括控制血压药物、利尿剂及抗血小板聚集药、抗凝药、降脂药、虫草制剂等保肾排毒药。

IgAN是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，病理表现为局部系膜增生和基质增多伴弥漫性系膜区IgA蛋白沉积，并常伴有IgG、C3和C5b-9沉积。因此认为补体途径与IgAN的发生发展有关。目前有两个针对补体途径的小分子药物正在进行临床试验。OMS721是Omeros公司开发的靶向MASP-2蛋白的人源化单克隆抗体。MASP-2蛋白是激活补体系统的凝集素途径(lectin pathway)的效应酶。在OMS721临床2期试验结束时，4名参加试验的IgAN患者的蛋白尿(proteinuria)指数都获得了显著的改善。目前这一药物正在进行临床三期的研究。

LNP023也处于治疗IgAN、C3G和MGN的多国多地区的二期临床试验中。最近诺华公司公布该药在治疗C3G患者的2期临床试验中，获得积极中期临床结果。在入组长期扩展研究后已接受治疗6个月的7例患者中，维持肾功能的效应得以持续。公司已开展多项临床三期研究。

现已公开Factor B抑制剂的专利申请包括WO2015009616A1、WO2019043609A1、WO2022028527A1和WO2020016749A2等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³相同或不同，各自独立地为氢原子或氘原子；

条件是，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³中至少有一个为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(I)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x和R^y中至少有一个为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^t、R^u和R^v中至少有一个为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^t为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^u为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^v为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^t、R^u和R^v中仅一个为氘原子，其余为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^t、R^u和R^v中仅两个为氘原子，其余为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^t、R^u和R^v均为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^e为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^f为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^g为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^h为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rⁱ为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ均为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^w为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^x为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^y为氘原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^w、R^x和R^y中仅一个为氘原子，其余为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^w、R^x和R^y中仅两个为氘原子，其余为氢原子。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^w、R^x和R^y均为氘原子。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³相同或不同，各自独立地为氢原子或氘原子；

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

条件是，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³中至少有一个为氘原子。

本公开的另一方面涉及通式(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A、R^B、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(IA)中所定义。

本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物经脱保护和酯水解反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(I-1A)的化合物经脱保护和酯水解反应得到通式(I-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(I-1)中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍，所述的氘的天然丰度为0.015％；

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IA)、(I-1)或(I-1A)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍，所述的氘的天然丰度为0.015％。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备用于抑制补体旁路途径活化的药物中的用途，优选在制备用于抑制Factor B的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由补体旁路途径活化介导的疾病或障碍的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述的疾病或障碍选自肾小球病(如肾小球肾炎)、溶血性尿毒综合征(如大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)、非典型溶血尿毒综合征(atypical haemolytic uraemicsyndrome，aHUS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎(如前葡萄膜炎、后葡萄膜炎和中间葡萄膜炎)、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特综合征引起的葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少症和冷凝集素综合征)、系统性红斑狼疮性肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎(如过敏性肺炎)、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征和肥胖；其中，所述的肾小球病优选选自C3肾小球病(如C3肾小球肾炎)、免疫球蛋白A肾病(如原发性免疫球蛋白A肾病)和膜性肾小球肾炎；更优选在制备用于治疗和/或预防C3肾小球病(如C3肾小球肾炎)、免疫球蛋白A肾病、膜性肾小球肾炎、非典型溶血尿毒综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述的疾病或障碍为炎性障碍。

本公开进一步涉及一种抑制补体旁路途径活化的方法，优选一种抑制Factor B的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由补体旁路途径活化介导的疾病或障碍的方法，优选一种治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物，其用于抑制补体旁路途径活化，优选用于抑制Factor B。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由补体旁路途径活化介导的的疾病或障碍，优选用于治疗和/或预防由Factor B介导的疾病或障碍。

本公开所述的由补体旁路途径活化介导的疾病或障碍(优选由Factor B介导的疾病或障碍)选自肾小球病(如肾小球肾炎)、溶血性尿毒综合征(如大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)、非典型溶血尿毒综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎(如前葡萄膜炎、后葡萄膜炎和中间葡萄膜炎)、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特综合征引起的葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少症和冷凝集素综合征)、系统性红斑狼疮性肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征和肥胖；其中，所述的肾小球病优选选自C3肾小球病(如C3肾小球肾炎)、免疫球蛋白A肾病(如原发性免疫球蛋白A肾病)和膜性肾小球肾炎；优选地，所述的疾病或障碍选自C3肾小球病(如C3肾小球肾炎)、免疫球蛋白A肾病、膜性肾小球肾炎、非典型溶血尿毒综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

本公开所述的由Factor B介导的疾病或障碍为炎性障碍。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬悬浮液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。所述氨基保护基优选为Boc。

Boc为叔丁氧羰基。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物在碱性条件下，经脱保护和酯水解反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(I-1)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-1A)的化合物在碱性条件下，经脱保护和酯水解反应得到通式(I-1)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如通式(I-1)中所定义。

以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物和氢氧化钾；优选为氢氧化锂或氢氧化锂一水合物，更优选为氢氧化锂一水合物。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚/乙酸乙酯体系，B：石油醚/丙酮体系，C：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸

第一步

1-(4-溴苯基)丁烷-1,4-二醇1b

将4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯1a(5g，17.54mmol，毕得医药科技有限公司)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃条件下加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(17mL，2mmol/mL)，自然升至室温，搅拌过夜。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相干燥浓缩得到粗品标题化合物1b(4.29g)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):242.9[M-H]。

第二步

4-(4-溴苯基)-4-氧代丁醛1c

将二甲基亚砜(8.2g，104.95mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，-78℃加入草酰氯(8.8g，69.33mmol)，继续搅拌10分钟，加入化合物1b(4.29g，17.50mmol)，10分钟后加入三乙胺(17.7g，174.92mmol)。反应液继续搅拌1小时。自然升至室温，二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥有机相，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1c(2.7g，产率：64％)。MS m/z(ESI):240.8[M+1]。

第三步

1-(4-溴苯基)-8-[(4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮1d

将4-甲氧基苄胺(1.61g，11.74mmol，韶远科技有限公司)和乙酸钠(6.43g，78.38mmol)溶于水(7.5mL)，0℃加入2M盐酸(16mL)和1,3-丙酮二羧酸(1.96g，13.42mmol)，继续搅拌30分钟，加入化合物1c(2.7g，11.20mmol)，30分钟后在40℃搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8～9，乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1d(580mg,产率：12.9％)。

MS m/z(ESI):399.9[M+1]。

第四步

(±)-rel-(1S,3S,5R)-1-(4-溴苯基)-8-4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇1e

(±)-rel-(1S,3R,5R)-1-(4-溴苯基)-8-4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇1e’

将化合物1d(200mg，0.5mmol)溶于甲醇(4mL)，冰浴下加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)。加毕，恢复室温搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法(色谱柱：Welch Xtimate C18,5μm,30mm*150mm；流动相A：水(含10mmol/L的碳酸氢铵)；流动相B：乙腈；梯度配比：60％-95％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物1e(130mg，产率：64.7％)和1e’(28mg，产率：13.9％)。

化合物1e：

高效液相制备色谱法：保留时间14.8min。

MS m/z(ESI):402.0[M+1]。

化合物1e’：

高效液相制备色谱法：保留时间12.5min。

MS m/z(ESI):402.0[M+1]。

第五步

(±)-rel-(1S,3S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷1f

将化合物1e(22g，54.68mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，0℃加入氢化钠(10.5g，262.50mmol)。反应液升至室温搅拌1小时，加入碘乙烷(42.6g，273.14mmol)。反应液升至60℃搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1f(16g，产率：68.0％)。

MS m/z(ESI):430.1[M+1]。

第六步

(1S,3S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷1g

(1R,3R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷1g’

将66g化合物1f进行手性制备(分离条件：手性制备柱DAICEL10μm，25mm*250mm；流动相1：超临界二氧化碳(70％)；流动相2：甲醇(30％)，流速：70mL/min)纯化，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物1g(32g，产率：48％)和1g’(32.5g，产率：49％)。

化合物1g单一构型化合物(较短保留时间)：

MS m/z(ESI):430.1[M+1]

手性HPLC分析：保留时间2.840分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：DAICEL3μm，3mm*100mm；流动相1：超临界二氧化碳；流动相2：甲醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：5％-40％，流速：1.5mL/min)。

化合物1g’单一构型化合物(较长保留时间)：

MS m/z(ESI):430.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间3.759分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：DAICEL3μm，3mm*100mm；流动相1：超临界二氧化碳；流动相2：甲醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：5％-40％，流速：1.5mL/min)。

第七步

methyl 4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-(4-甲氧基苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)苯甲酸甲酯1h

将化合物1g(59.2g，137.55mmol)溶于甲醇(1000mL)，N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，再加入三乙胺(70g，691.70mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(15.1g,20.64mmol)，氮气置换3次，再用一氧化碳置换3次，一氧化碳氛围下，85℃反应20小时；反应液冷至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩后，加水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤后浓缩滤液，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1h(47g，产率：83％)。

MS m/z(ESI):410.2[M+1]。

第八步

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐1i

将化合物1h(191.5g，467.62mmol)溶于甲醇(2000mL)中，再加入4M盐酸的二氧六环溶液(240mL，960mmol)，氮气置换3次，加入10％钯碳(114.9g)，加完后氢气置换3次，氢气氛围下，40℃反应48小时；反应液降至室温，硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液，向残余物中加入二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品标题化合物1i(164.3g)。

MS m/z(ESI):290.1[M+1]。

第九步

5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛1k

将101.7g 17％三溴化硼的二氯甲烷溶液加入烘干的三颈瓶，降温至-50℃，向其中滴入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1j(10g，34.56mmol,采用专利申请WO2015009616 A1的中说明书第76页中的中间体1-3公开的方法制备而得)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴加完毕，升温至0℃搅拌30分钟，缓慢升温至室温搅拌2小时。0℃下滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7左右。过滤，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1k(1.76g，产率：29％)。

MS m/z(ESI):176.1[M+1]。

第十步

5-(甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛1l

将化合物1k(1.66g，9.48mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(16mL)加入反应瓶，加入无水碳酸钾(2g，14.47mmol)，室温搅拌30分钟，0℃下滴加入溶于0.5mL N,N-二甲基甲酰胺的氘代碘甲烷(又称碘甲烷-D₃，1.6g，11.04mmol)。滴加完毕后，0-5℃搅拌30分钟后，升至室温搅拌60分钟。加入50mL水和30mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，有机相用30mL饱和食盐水洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品标题化合物1l(1.82g)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):220.0[M+28]。

第十一步

4-甲酰基-5-(甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1m

将化合物1l(1.82g，9.47mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.54mmol)，4-二甲氨基吡啶(116mg，949.52μmol)，二氯甲烷(20mL)加入反应瓶中。滴加入三乙胺(1.5g，14.82mmol)，室温搅拌1小时。加水淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品标题化合物1m(2.8g)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):293.1[M+1]。

第十二步

4-(羟甲基)-5-(甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1n

将化合物1m(2.8g，9.58mmol)和甲醇(40mL)加入反应瓶，降温至0℃，少量多次加入硼氢化钠(725mg，19.16mmol)，恢复室温搅拌反应60分钟。加入饱和氯化铵淬灭，浓缩去掉甲醇，然后加入30mL二氯甲烷和5mL水，搅拌溶清，静置，分液，水相用15mL二氯甲烷萃取，合并有机相，然后用15mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入15mL甲基叔丁基醚，再次减压浓缩得到粗品标题化合物1n(2.8g)，产物不经纯化直接用于下步反应。

MS m/z(ESI):277.1[M-17]。

第十三步

4-(溴甲基)-5-(甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1o

将化合物1n(2.8g,9.51mmol)和二氯甲烷(25mL)加入三颈瓶，搅拌溶清，降温至-20℃，少量多次加入二溴三苯基膦(5.2g,12.32mmol)。-20℃搅拌反应2小时。-20℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(4.3g,33.27mmol)，得到含标题化合物1o的反应液不经后处理直接投下一步反应。

第十四步

4-(((1S,3S,5R)-3-乙氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-5-(甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯1p

在-10℃下，向化合物1o的反应液中滴加N,N-二异丙基乙胺(2.1g,16.25mmol)和化合物1i(2.6g，7.98mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌反应16小时。0℃下，向反应液中滴加10mL水，升温至室温，搅拌反应0.5小时。静置，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1p(3.8g，产率：84％)。

MS m/z(ESI):566.3[M+1]。

第十五步

4-((1S,3S,5R)-3-乙氧基-8-((5-甲氧基-d₃)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-基)苯甲酸1

将化合物1p(3.8g，6.72mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.7g，40.51mmol)，升温至55℃搅拌5小时。浓缩反应液，向残余物中加入40mL水，冰浴条件下滴加2M柠檬酸水溶液直至pH约为6，搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤，再加入二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V:V＝10:1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1(2g，产率：66％)。

MS m/z(ESI):452.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.14(d,2H),7.67(br,2H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),6.32(br,1H),4.19(br,2H),4.01(br,1H),3.68(br,1H),3.49(br,2H),2.94(br,2H),2.71(br,2H),2.56(br,1H),2.52(s,3H),2.24-2.17(m,3H),1.22(t,3H)。

测试例：

生物学评价

测试例1：本公开化合物对人补体旁路途径(Complement Alternative Pathway)的抑制作用

一、实验材料及仪器

1.Zymosan A(Z4250，Sigma)

2.人血清

3.StartingBlock^TMT20(TBS)封闭缓冲液(37543，Thermo Fisher)

4.山羊抗鼠IgG重链+轻链(辣根过氧化物酶标记)(ab205719，Abcam)

5.抗C5b-9+C5b-8抗体，克隆号[aE11](ab66768，Abcam)

6.QuantaBlu^TM荧光过氧化物酶底物试剂盒(15169，Thermo Fisher)

7.明胶，来源于冷水鱼类的皮肤(G7765，Sigma)

8.EDTA(AM9260G，Invitrogen)

9.EGTA(E3889-100G，Sigma)

10.氯化镁溶液(M1028-100ML，Sigma)

11.缓冲液(HEPES)(H3375-250G，Sigma)

12.氯化钙(C5670-500G，Sigma)

13.碳酸钠Na₂CO₃(10019260，沪试)

14.碳酸氢钠NaHCO₃(10018960，沪试)

15. 20X TBS(B548105-0500，生工)

16.吐温20(P7949-500ML，Sigma)

17. 96孔黑色吸附板(437111，Thermo Fisher)

18.磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.4)(B320,上海源培生物科技有限公司)

19.无菌纯水(上海恒瑞自制)

20. 96孔配药板(3795，Corning)

21.恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)

22.Flexstation3酶标仪(Molecular Device)

二、实验步骤

补体激活途径主要有3条途径：经典途径，凝集素途径和旁路途径。旁路途径可被细菌胞壁蛋白、脂多糖等外源病菌分子激活，一系列的补体因子通过水解、酶解反应将激活信号级联放大，最终C5b、C6、C7、C8和多个C9蛋白形成膜攻击复合物。旁路途径可通过酵母素激活，通过检测C5b-9复合物的形成可以评估旁路途径的激活程度。酵母素也可以激活经典途径和凝集素途径，由于这两条途径的激活需要镁离子和钙离子共同参与，而旁路途径只需要镁离子参与，因而使用钙离子螯合剂EGTA螯合后，旁路途径不被抑制而经典途径、凝集素途径被抑制。使用EDTA螯合后，三条途径都被抑制。因此，可以在EGTA螯合剂存在的情况下，使用酵母素激活人血清中补体旁路途径，通过检测C5b-9复合物的形成来评估小分子化合物对旁路途径的抑制作用。

Zymosan A粉末用TBS溶液重悬成10mg/mL，于100℃加热2小时活化。活化后4000转/分离心30分钟，弃去上清，用TBS重悬成50mg/mL悬浊液，分装后于-20℃冰箱保存。实验前一天，用碳酸缓冲液(pH9.5)将活化的Zymosan A溶液稀释成1mg/mL，在96孔黑色吸附板中每孔加入100μL，4℃包被过夜。

配制100mM Na₂CO₃溶液和100mM NaHCO₃，按照体积比Na₂CO₃：NaHCO₃＝3：7调整pH值至9.5，室温储存待用。

补体旁路激活反应：用PBS溶液将人血清稀释5倍成20％血清溶液，置于冰上待用。将溶于100％ DMSO的20mM受试化合物用100％ DMSO系列稀释至2000、500、125、31.25、7.8125、0.488281、0.12207、0.030518、0.007629μM，空白孔为100％DMSO，再20倍稀释于2XEGTA反应缓冲液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，140mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1％明胶，20mMEGTA)中。同时将100％DMSO 20倍稀释于2X EDTA反应缓冲液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，140mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1％明胶，20mM EDTA)中作为阴性对照孔。配制40μL血清-EGTA反应液，即将20μL 20％人血清，4μL上述稀释于2X EGTA反应缓冲液的受试化合物或DMSO，16μL 2X EGTA反应缓冲液混合充分，血清-EGTA-DMSO为空白对照，室温孵育30分钟。阴性对照孔配制40μL血清-EDTA反应液，即将20μL 20％人血清，4μL上述稀释于2X EDTA反应缓冲液的DMSO，16μL 2X EDTA反应缓冲液混合充分，室温孵育30分钟。提前一天包被Zymosan A的96孔黑色吸附板，用300μL/孔TBST(0.05％吐温20)溶液洗板3遍，每孔加入25μL血清-EGTA-受试化合物反应液，空白对照孔，血清-EDTA-DMSO反应液(阴性对照孔)，37℃反应40分钟。用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，每孔加入300μL StartingBlockTT20(TBS)封闭缓冲液，37℃孵育15分钟；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，在TBST溶液中按照1:5000稀释抗-C5b-9+C5b-8抗体[aE11]，每孔加入100μL，37℃孵育1小时；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，在TBST溶液中按照1:5000稀释山羊抗鼠IgG H&L(HRP)抗体，每孔加入100μL，37℃孵育30分钟；配制QuantaBluT荧光过氧化物酶底物试剂盒底物，将1份QuantaBluT稳定过氧化物溶液稀释到9份QuantaBluT底物溶液中；用300μL/孔TBST溶液洗板3遍，最后一遍将板子扣干；每孔加入100μL底物，室温孵育20分钟；每孔加入100μL QuantaBlu^TM终止溶液后，在Flexstation 3读取荧光值，设置激发光波长Ex320nM，发射光波长Em 460nM，Cutoff 455。

使用以下公式计算抑制率：

抑制率＝{1-(RFU_{受试化合物}-RFU_{阴性对照孔})/(RFU_空白孔-RFU_{阴性对照孔})}×100％

用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即IC₅₀值。

表1本公开化合物通过对人补体旁路途径测得的IC₅₀值

实施例编号	IC50(nM)
		1	47.9

结论：本公开化合物对人补体旁路途径具有较好的抑制作用。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³相同或不同，各自独立地为氢原子或氘原子；

条件是，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³中至少有一个为氘原子。

2.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x和R^y中至少有一个为氘原子。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^t、R^u和R^v中至少有一个为氘原子。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R^t、R^u和R^v均为氘原子；和/或R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ均为氘原子；和/或R^w、R^x和R^y均为氘原子。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为如下结构：

6.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：

其中

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³相同或不同，各自独立地为氢原子或氘原子；

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

条件是，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³中至少有一个为氘原子；

优选为如下结构：

7.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物经脱保护和酯水解反应得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^A为烷基；

R^B为氨基保护基；优选为Boc；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y、R^z、R、R⁰、R¹、R²和R³如权利要求1中所定义。

8.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于抑制补体旁路途径活化的药物中的用途，优选在制备用于抑制补体因子B的药物中的用途。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由补体旁路途径活化介导的疾病或障碍的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防由补体因子B介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述的疾病或障碍选自肾小球病、溶血性尿毒综合征、非典型溶血尿毒综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特综合征引起的葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮性肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征和肥胖；更优选在制备用于治疗和/或预防C3肾小球病、免疫球蛋白A肾病、膜性肾小球肾炎、非典型溶血尿毒综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的药物中的用途。