CN1166405C - 滴鼻剂型的抗病毒剂 - Google Patents

Abstract

本发明可用于制药，特别是制备含有干扰素的组合物，该组合物可以保留它们的生物活性并能够通过鼻内进行给药，例如以滴鼻剂的形式。本发明实际上涉及以滴鼻剂形式提供的抗病毒剂，该药剂含有粘度为(1.1-30.0)*10Pa*s的基因工程α、β或γ干扰素、生物相容聚合物以及缓冲混合物。该药剂可以进一步包括抗氧化剂，并且每mL缓冲混合物中含有如下量的成分：1,000-500,000IU基因工程干扰素；0.005-0.714g生物相容聚合物；以及0.0001-0.0008g的抗氧化剂。将Trilon B作为抗氧化剂，而将聚乙烯吡咯烷酮和/或聚环氧乙烷作为生物相容聚合物，聚乙烯吡咯烷酮与聚环氧乙烷的比例为1∶1-50。

Description

滴鼻剂型的抗病毒剂

发明领域

本发明可用于制药，特别是制备含有干扰素的组合物，该组合物可以保留它们的生物活性并能够通过鼻内进行给药，例如以滴鼻剂的形式。

发明背景

含有干扰素的药物(天然、重组或基因工程的)被广泛使用。除了抗病毒作用之外，含有干扰素的制剂可以引起很强的免疫调节作用，这种作用可以引起几种阳性的体内平衡移动及抗肿瘤作用等。(RU申请940942742 Cl.A 61 K 38/21，1997.RU专利20957544，Cl.A 61 K38/21，1996)。

在俄国，从60年代后期，衍生自白细胞的天然人类干扰素被广泛用于治疗和预防流感和急性病毒性呼吸道感染(AVRI)。这种干扰素是从昂贵的供体血白细胞制品中制备得到的(RU专利2033180，Cl.A 61 K 38/21，1995。SU，发明人证书297296，Cl A 61 K36/21，1977。RU专利2108804，C1.A 61 K 38/21，1996)。

从白细胞或人类血液任何其它组分制备的药物具有潜在的危险，并且可以传播病毒感染(肝炎、疱疹病毒、巨细胞病毒，AIDS、慢感染等)。

由于这一点，高纯度(高达98％)的重组和基因工程干扰素制剂在临床上的应用日益增加(FS 42-3279-96，VFS 42-2989-97，RU专利2073522，Cl.A 61 38/21，1997。Ershov，F.I.，Sistema interferona vnorme i pripatologii(正常和病理状态下的干扰素系统)，莫斯科：药物，1996，p216。

这些制剂在重复的长时间内，通过高剂量(每24小时3-10百万IU或更多)非肠道途径给药来治疗肿瘤疾病方面是有效的。然而，这样的剂量通常会引起副作用，例如血细胞生成失调，免疫系统抑制，抗干扰素抗体形成等等。

然而，近来的干扰素临床给药经验表明，通过采用合适的剂型可以提高它们的效力(考虑到这些疾病特殊的病理特征)，这些剂型被设计为可输送高浓度的干扰素到达病毒感染的病灶。在这样给药之后，干扰素可以引起抗病毒和免疫调节作用，并且没有细胞抑制或其它副作用。其有利于开发各种含有干扰素并设计用于局部给药的剂型(栓剂、软膏剂、滴剂、气雾剂等)。就药物的性质以及获得的结果来说，本发明最接近的类似物是含有人类干扰素、生物相容聚合物(6％聚甘氨酸)以及缓冲混合物的用于鼻内给药的抗病毒药物制剂，其每mL溶液含有下列含量的成分：

干扰素                                (1-6.6).10 IU

生物相容聚合物(聚甘氨酸)              5-30

缓冲混合物                            溶液中pH 7.0-7.6

(RU专利2095081，Cl.A 61 K 38/21，1977)。

然而，含有重组或基因工程干扰素的鼻内药物制剂在俄国还没有发展起来。

发明概述

本发明的主要思想是开发含有基因工程干扰素的抗病毒药物制剂(滴鼻剂)，其可与鼻粘膜有较长时间的接触，局部作用于流感病毒和其它呼吸道病毒的最初的入侵和繁殖部位，其可以很容易地被吸收，并且具有最适宜的粘度可以允许药物分布到粘膜上并在其上保留较长的时间。

为了解决这个问题，我们开发了含有液体干扰素制剂(一种粘度为(1.1-30.0)*10Pa*s)的基因工程α、β或γ干扰素)的抗病毒药物(滴鼻剂)。该种抗病毒药物含有生物相容聚合物、抗氧化剂以及缓冲混合物，其每mL溶液含有下列含量的成分：

基因工程干扰素             1,000-500,000IU

生物相容聚合物             0.005-0.714g

抗氧化剂                   0.0001-0.0008g

用Trilon B作为抗氧化剂，用聚乙烯吡咯烷酮和/或聚环氧乙烷作为生物相容聚合物。这里所描述的药物含有聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙烷，其比例为1∶1-50。

优选实施方案的详细描述

方案1.下述所有的方案中这种药物(滴鼻剂)的制备技术是相同的。在分开的容器中制备下列成分的溶液：50％聚环氧乙烷，6％聚乙烯吡咯烷酮以及10％Trilon B水溶液。过滤溶液。用磷酸盐缓冲的生理盐水作为溶剂/以规定的顺序向制备容器中加入这些溶液，然后消毒。接着加入基因工程干扰素，将这些成分进行混合。将溶液分配到合适的容器中，密封并贴上标签。

建议的抗病毒药物组合物如下：

每mL缓冲混合物含有：

基因工程干扰素β                                   500,000IU

聚乙烯吡咯烷酮                   0.014g

聚环氧乙烷                       0.7g

Trilon B                         0.0008g

溶液粘度                         30.0*10Pa*s

方案2.按照方案1所述的方法进行操作。

建议的抗病毒药物组合物如下：

每mL缓冲混合物含有：

基因工程干扰素α                                    10,000IU

聚乙烯吡咯烷酮                   0.01g

聚环氧乙烷                       0.1g

Trilon B                         0.0004g

溶液粘度                        3.0*10 Pa*s

方案3.按照方案1所述的方法进行操作。

建议的抗病毒药物组合物如下：

每mL缓冲混合物含有：

基因工程干扰素α                                  1,000 IU

聚乙烯吡咯烷酮                  0.05g

Trilon B                        0.0001g

溶液粘度                        1.1*10Pa*s

工业规模制备的可行性

按照前一节所述方法制备得到的抗病毒药物(滴鼻剂)的外观为澄清的液体，其粘度在各种方案之间是不同的。在培养动物细胞上所进行的实验室试验显示，药物无毒并且充分地保留了其抗病毒活性。

在59名18-20岁的志愿者身上进行的临床试验显示药物是安全的，具有较好的耐受性，并且不引起抗干扰素抗体的形成。该制剂以滴鼻剂的形式给药，用于治疗急性呼吸道疾病和流感。为了预防呼吸道疾病，在与病人接触的整个期间每日经鼻内两次给予该药物(每滴相当于500IU)。为了治疗流感，每隔3-4小时将此药物给予每个鼻孔2-3滴，连续5天。

Claims (4)

1.滴鼻剂形式的抗病毒药物，其中含有基因工程干扰素α、β或γ，选自聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧乙烷的生物相容聚合物以及生物相容的抗氧化剂，并且药物粘度为(1.1-30.0)*10Pa*s。

2.权利要求1中所述的抗病毒药物，其中的抗氧化剂为Trilon B。

3.权利要求1或2中所述的抗病毒药物，其中的聚乙烯吡咯烷酮与聚环氧乙烷的比例为1∶1-50。

4.权利要求1或2所述的抗病毒药物，其中每mL缓冲盐水溶液中含有：

基因工程干扰素α，β或γ                  1,000-500,000IU

选自聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧

乙烷的生物相容聚合物            0.005-0.714g

抗氧化剂                        0.0001-0.0008g。