CN116635496A - 液体样品分析用微芯片的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种方法，所述方法是内部具有流路的液体样品分析用微芯片的制造方法，其特征在于，包括：制备在表面形成有成为流路的槽的基材(1)的工序；制备膜(2)的工序，所述膜(2)通过覆盖基材(1)表面、密封所述槽，从而形成流路；在基材(1)上涂布粘接剂(3)和/或粘合剂(3)的工序；以及贴合工序，所述贴合工序将膜(2)贴合于基材(1)上，以使基材(1)的粘接剂(3)和/或粘合剂(3)涂布面与膜(2)重合，所述贴合工序包括将膜(2)与基材(1)在32kPa‑643kPa下压接的工序，以及使粘接剂(3)和/或粘合剂(3)固化的工序。

Description

液体样品分析用微芯片的制造方法
技术领域
本发明涉及一种液体样品分析用微芯片的制造方法。
背景技术
已知将血液等液体样品导入微芯片内的流路，在设置于流路中途的反应部与抗体等反应，来分析液体样品中的成分。
对于制作这样的微芯片，已知通过粘接剂将在表面形成有成为流路的槽的基材与膜贴合的方法(专利文献1或专利文献2)。
但是，在微芯片成型时，在表面发生突出(出っ張り)(突起)的情况下，存在基材与膜的粘接不充分、使用时液体漏出等问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-232939
专利文献2：日本特开2008-175795
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供一种用于制造微芯片的方法，所述方法在通过将基材与膜贴合来制造内部具有流路的微芯片时，即使在基材表面存在突出，也可以使膜与基材密着，不发生液体的泄漏。
解决技术问题的技术手段
本发明者们为了解决所述技术问题进行了深入研究。其结果发现，在制造内部具有流路的液体样品分析用微芯片的方法中，通过进行以下工序，即使在基材表面存在突出，也可以简便地制造使膜无间隙地进行密着、不发生液体的泄漏的微芯片，通过使用得到的微芯片，能够高精度地进行液体样品的分析，其中，所述工序为：在用粘接剂和/或粘合剂将膜与基材贴合时，将膜压接于基材的工序，以及使粘接剂和/或粘合剂固化的工序，其中，所述基材为在表面形成有成为流路的槽的基材，所述膜通过覆盖所述基材表面、密封所述槽，从而形成流路。进而，还发现了用于将基材与膜高效地贴合的部件以及压接所需要的压力、保持压力的时间，由此完成了本发明。
即本发明提供了以下制造方法，所述制造方法是内部具有流路的液体样品分析用微芯片的制造方法，其特征在于，包括：
制备在表面形成有成为流路的槽的基材的工序；
制备膜的工序，所述膜通过覆盖所述基材表面、密封所述槽，从而形成流路；
在所述基材的形成有槽的面上涂布粘接剂和/或粘合剂的工序；以及
贴合工序，所述贴合工序将膜贴合于基材上，以使所述基材的粘接剂和/或粘合剂涂布面与所述膜重合，
所述贴合工序包括将膜与基材在32kPa-643kPa下压接的工序，以及使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
在本发明的一个方式中，通过使用部件，使该部件的膜接触面与微芯片的膜面接触，向所述部件注入气体，从而向微芯片的膜面施加压力，由此可以进行将所述膜与基材压接的工序，其中，所述部件是内部具有空洞的部件，具有由弹性材料构成的膜接触面，通过从空洞的一端注入气体，来使膜接触面膨胀。而且，内部具有空洞的部件可以是将板状部件和片材相贴合、可向内部注入气体的部件，其中，所述片材由覆盖所述膜面的弹性材料构成。
在本发明的另一个方式中，通过在膜侧配置辅助片材的状态下对该辅助片材施加压力，由此可以进行将所述膜与基材压接的工序，其中，所述辅助片材由覆盖膜面的弹性材料构成。
此外，所述弹性材料优选为橡胶或硅酮。
另外，所述粘接剂和/或粘合剂是紫外线固化性的粘接剂和/或粘合剂等光固化性的粘接剂和/或粘合剂，所述贴合工序中使用的内部具有空洞的部件和辅助片材可以由紫外线透过材料等光透过性材料构成。
有益效果
根据本发明，可以简便且廉价地制造用于分析液体样品的微芯片。通过以一定压力将膜压接于基材，使粘接剂和/或粘合剂固化，即使在基材表面存在突出，也可以简便地制造使膜无间隙地进行密着、不发生液体的泄漏的微芯片，通过使用得到的微芯片，能够高精度地进行液体样品中的分析。进而，通过使用下述部件、以及覆盖膜的由弹性素材构成的辅助片材等，能够使基材和膜均匀地压接，作为用于使基材和膜压接的部件，所述部件是内部具有空洞的部件，具有由弹性材料构成的膜接触面，通过从空洞的一端注入气体，来使膜接触面膨胀。
附图说明
[图1A]示出微芯片的基材(粘接剂涂布前)的一个方式的图。
[图1B]示出微芯片的基材(粘接剂涂布后)的一个方式的图。
[图1C]示出微芯片的膜的一个方式的图。
[图1D]示出微芯片的一个方式的图。
[图1E]示出使用嵌套体模具(入れ子金型)制作的图1A的微芯片的基材的图。虚线表示由嵌套体产生的高度差。
[图2]将膜贴合于平坦表面的基材的情况、将膜贴合于在表面具有突出的基材的情况、以及将膜贴合于在表面具有突出的基材时将膜压接于基材的情况的示意图。
[图3]示出将膜接合于基材的方式的一个实例的示意图，其中，将在内部具有空洞的部件的膜接触面按压在膜上，通过向部件注入空气，在将膜压接于基材的状态下使粘接剂固化，从而将膜接合于基材。
[图4]示出将膜接合于基材的方式的一个实例的示意图，其中，通过用板状部件进行夹持(挟み込む)而从微芯片的两面施加压力，在将膜压接于基材的状态下使粘接剂固化，从而将膜接合于基材。
[图5]用于将膜与基材贴合的接合夹具的示意图。
具体实施方式
本发明的液体样品分析用微芯片的制造方法的特征在于，包括：
制备在表面形成有成为流路的槽的基材的工序；
制备膜的工序，所述膜通过覆盖所述基材表面、密封所述槽，从而形成流路；
在所述基材的形成有槽的面上涂布粘接剂和/或粘合剂的工序；以及
贴合工序，所述贴合工序将膜贴合于基材上，以使所述基材的粘接剂和/或粘合剂涂布面与所述膜重合，
所述贴合工序包括将膜与基材在32kPa-643kPa下压接的工序，以及使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
作为液体样品，只要是可以通过微芯片内的样品则没有特别限制，例如可举出血液、尿液等从生物体得到的液体样品或其稀释液，来自植物、动物等生物体的提取液，河川、海、降雨等天然存在的水，清洗液，废液等。样品中的成分也没有特别限制，例如可举例示出蛋白质、核酸、小分子化合物、糖、细胞等。
以下，将参照附图对本发明的液体样品分析用微芯片的制造方法进行说明。但是，以下仅为一个实例，本发明的制造方法以及由此得到的微芯片不限于以下的方式，只要可以注入液体样品、流到内部的流路即可，例如图1D的排出口和反应部不是必须的。
图1D是示出微芯片200的形态例的概念图。
<基材>
图1A是在表面挖有成为微芯片200的流路211的槽的基板201的平面图。在槽的第一端侧设置有成为液体样品的流入口213的贯通孔，在另一端侧设置有成为废液储存部212的凹陷，在该凹陷的两个位置处设置有成为空气孔214的贯通孔。流入口以及空气孔也可设置于膜侧。例如，也可以在基材上设置成为流路的槽和成为废液储存部的凹陷，制备在与槽的两端侧重合的位置具有孔的膜，从而与基材进行贴合。此外，在流路的中途，即在成为流入口的贯通孔和成为空气孔的贯通孔之间的一部分中，也可以设置成为反应部的凹陷。另外，也可以设置流出口来代替废液储存部。
流路的形状可以是直线状，也可以是曲线状。此外，流路可以有分支。在这种情况下，可以存在两个以上的流入口、反应部、和/或流出口或废液储存部。例如，设置两个流入口，分别使液体样品从第一流入口流入第一流路、使反应底物溶液从第二流入口流入第二流路，在第一流路和第二流路的合流部分处设置反应部，在其下游设置合流流路和流出口(排出口)。
成为流路的槽的截面形状是凹字状、U字状、V字状等任意形状。另外，成为流路的槽的深度优选为10μm-500μm，宽度优选为10μm-3mm。相当于流路部分的长度例如为3mm-5cm。
此外，槽的宽度可以是一定的，也可以变化。此外，槽的深度也可以是一定的，也可以变化。
成为废液储存部的凹陷只要对于储存从流入口导入的、通过流路的液体样品而言是足够的大小即可，其形状也没有特别限制，例如为圆柱状或棱柱状，通过增大面积和深度，可以储存更多的液体样品。凹陷的面积例如为0.1mm2-50mm2，在圆形的反应部的情况下其直径例如为0.2mm-6mm。但是，面积可以随槽的深度而变化，例如可以是研钵状(すり鉢)的凹陷。凹陷的深度优选比成为流路的槽的深度更深，例如为20μm-3mm。
另外，在设置成为反应部的凹陷时，也可以设为同样的面积、深度。
成为流入口213的贯通孔的大小只要是能够使用微型注射器等注入血液等液体样品的大小即可。例如，直径0.2mm-3mm。
成为空气孔214的贯通孔的大小只要是可以作为空气孔发挥作用的大小即可，没有特别限制，例如，直径0.2mm-2mm。
另外，在流路中途设置成为反应部的凹陷的情况下，在反应部中可以配置试剂等。
微芯片的尺寸只要能够在表面形成槽、凹陷即可，没有特别限制，所述槽是所述成为流路的槽，所述凹陷是成为反应部或废液储存部的凹陷。另外，微芯片的厚度也没有特别限制，例如0.5mm-5mm。
微芯片的基材的材质可以使用金属、玻璃、塑料、硅酮等，但从可以通过发光、显色或者目视对反应进行检测的观点、以及利用紫外线等光线使粘接剂和/或粘合剂固化的观点出发，优选使这些光等透过的透明的材质，更优选透明的塑料。例如可举出聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚苯醚、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酰亚胺、酚醛树脂、环氧树脂、聚偏二氯乙烯、聚氯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)树脂、聚丙烯酸2-甲氧基乙酯(PMEA)树脂等。
另外，设置在微芯片的基板上的槽、孔可以通过刀具、激光光线进行挖出，在微芯片的材质为塑料的情况下，也可以通过注塑成型来形成。由于通过注塑成型来形成可以高效地制作品质稳定的微芯片，因此是优选的。另外，如图1E所示，对于注塑成型中使用的模具，通过相对于称为母模的模具主体来制作作为其它零件而嵌入的嵌套体模具，从而与更换零件时的制造成本的降低相关，因此在研究各种流路形状的试制阶段是优选的。
<膜>
图1C是膜202的平面图。膜的材料优选为透明的塑料，可举例示出如上所述的材料，但更优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)树脂、环状烯烃聚合物(COP)树脂、环状烯烃共聚物(COC)树脂、聚苯乙烯(PS)树脂、聚碳酸酯(PC)树脂、聚(甲基)丙烯酸甲酯(PMMA)树脂。
膜的尺寸可以为与基材相同的尺寸，但只要是能够覆盖流路的尺寸就没有特别限制。
膜的厚度优选例如为50μm-200μm，更优选为100μm-200μm。
在膜上，当与基板201进行层叠时，可以在与流路211上的一部分重合的区域涂覆反应性物质。当在基材表面设置成为所述反应部的凹陷的情况下，优选在膜与该反应部重合的位置处涂覆反应性物质。
反应性物质只要是可以与液体样品中的目标(检测对象)成分反应的物质即可，可以根据目标物质的种类适当选择。反应性物质的反应性可举出生物反应、化学反应等，在生物反应中还包括结合反应。反应性物质包括蛋白质(包括肽)、糖、核酸、小分子化合物等。例如，可以举出与目标物质特异性结合的抗体等物质、以目标物质为底物的酶蛋白、组织促凝血酶原激酶试剂等凝血因子等。此外，在目标物质为核酸的情况下，也可以使用核酸探针、扩增核酸的聚合酶(核酸扩增酶)等。
图1D是将基板201和膜202在基板201的挖有槽的面上贴合膜202而得到的微芯片200的平面图。虚线表示流路211、废液储存部212等存在于微芯片200的内部。
通过将膜202层叠、贴合在基材201上，成为流路和废液储存部的槽和凹陷的上部被膜覆盖，形成液体样品通过的流路以及废液储存部。
另外，通过将膜进行层叠，贯通孔一端被密封，仅有基材的不与膜层叠的面形成开口部。由此，作为流入口和空气孔发挥功能。
即，从流入口导入的液体样品通过流路，之后储存在废液储存部。测定流路的通过速度，或者在流路的中途设置反应部的情况下，可以通过观察或检测反应部中的反应来测定样品中的目标物质。此外，此处所指的反应可举例示出显色反应、发光反应、扩增反应、凝集反应等，但没有特别限定。
<粘接剂涂布工序>
使用粘接剂和/或粘合剂，将膜202贴合到基材201上。作为粘接剂和/或粘合剂，可举出光固化型的粘接剂和/或粘合剂、热固化型的粘接剂和/或粘合剂。
作为粘接剂，可举出(甲基)丙烯酸树脂系粘接剂、天然橡胶粘接剂、氨基甲酸酯树脂系粘接剂、乙烯-乙酸乙烯酯树脂乳液粘接剂、乙烯-乙酸乙烯酯树脂系粘接剂、环氧树脂系粘接剂、氯乙烯树脂溶剂系粘接剂、氯丁二烯橡胶系粘接剂、氰基丙烯酸酯系粘接剂、硅酮系粘接剂、苯乙烯-丁二烯橡胶溶剂系粘接剂、丁腈橡胶系粘接剂、硝基纤维系粘接剂、酚醛树脂系粘接剂、改性硅酮系粘接剂、聚酯系粘接剂、聚酰胺系粘接剂、聚酰亚胺系粘接剂、烯烃树脂系粘接剂、乙酸乙烯酯树脂乳液系粘接剂、聚苯乙烯树脂溶剂系粘接剂、聚乙烯醇系粘接剂、聚乙烯吡咯烷酮树脂系粘接剂、聚乙烯醇缩丁醛系粘接剂、聚苯并咪唑粘接剂、聚(甲基)丙烯酸酯树脂溶剂系粘接剂、三聚氰胺树脂系粘接剂、尿素树脂系粘接剂、间苯二酚系粘接剂等。粘接剂可以单独使用一种，也可以两种以上混合使用。
作为粘合剂，例如可举出橡胶系粘合剂、(甲基)丙烯酸系粘合剂、硅酮系粘合剂、氨基甲酸酯系粘合剂、乙烯基烷基醚系粘合剂、聚乙烯醇系粘合剂、聚乙烯基吡咯烷酮系粘合剂、聚丙烯酰胺系粘合剂、纤维素系粘合剂等。此类粘合剂可以单独使用，也可以两种以上混合使用。
作为粘接剂或粘合剂，优选光固化型(可以是自由基反应性也可以是阳离子聚合性)，更优选UV固化型。如果是UV固化型粘接剂或粘合剂，则在涂布工序后，通过照射UV可以迅速开始固化反应进行接合。UV固化型粘接剂更优选例如UVX-8204(デンカ株式会社)、UVX-8400(デンカ株式会社)、SX-UV100A(セメダイン株式会社)、SX-UV200(セメダイン株式会社)、BBX-UV300(セメダイン株式会社)、U-1340(ケミテック株式会社)、U-1455B(ケミテック株式会社)、U-1558B(ケミテック株式会社)、アロニックスUV-3000(東亞合成株式会社)、TB3094(株式会社スリーボンド)、ヒタロイド7975D(日立化成株式会社)等丙烯酸系UV固化型粘接剂。UV固化型粘合剂更优选例如UV-3630ID80(三菱ケミカル株式会社)、UX-3204(日本化薬株式会社)、ファインタックRX-104(DIC株式会社)等丙烯酸系UV固化型粘合剂。如果是丙烯酸系UV固化型粘接剂和粘合剂，则对广泛的塑料材料示出良好的粘接性，UV照射后可以得到迅速的强度表现。用于将膜2贴合于基材1上的粘接剂和粘合剂的粘度优选例如为2,000mPa·s-31,000mPa·s。
作为热固化型粘接剂，可举出KE-1820(信越化学工业株式会社)、SA2410HB(デクセリアルズ株式会社)、AS-300213(アセック株式会社)、EP160(セメダイン株式会社)等。
另外，在不影响成为流路和反应部的槽和凹陷的形状的区域内，例如通过激光照射对膜202和基材201进行焊接，能够不影响成为流路和反应部的槽和凹陷的形状而提高贴合强度。
以下，以粘接剂为例进行说明，使用粘合剂代替粘接剂的情况也同样。因此，“粘接剂”的记载可以代替为“粘接剂和/或粘合剂”。
将粘接剂涂布于基材表面的除槽以外的位置。例如，如图1B所示，粘接剂优选涂布在基材表面的除流路和反应部以外的部位。为了更准确地涂布在槽以外的区域，粘接剂优选通过印刷技术进行涂布，特别优选丝网印刷。通过使用丝网印刷，即使在相当于基材的整个表面的区域的版中填充粘接剂的情况下，粘接剂也会被转印到与丝网印刷版接触的槽以外的区域，但粘接剂不会被转印到未接触的槽中。更优选地，在贴合时，为防止粘接剂进入流路内，在槽周围空出约200μm以上、优选200μm-400μm的宽度进行涂布。这样可以在槽之外的区域良好地涂布粘接剂。
优选涂布的粘接剂的膜厚为5μm-15μm。为了控制粘接剂的膜厚，丝网每英寸的网格数例如优选为400-730。网格的开口率例如优选为39％-49％。
作为其它的向基材涂布粘接剂的方法，可以通过喷墨印刷、凹版印刷、分配器(ディペンサー)等，将粘接剂精密地涂布于流路外。
此外，在对基材表面进行亲水化处理之后，也可以涂布粘接剂。作为亲水化处理，优选亲水化试剂的涂布或等离子体处理、电晕处理、准分子处理。亲水化试剂可举出例如S-1570(蔗糖脂肪酸酯：三菱ケミカルフーズ株式会社)、LWA-1570(蔗糖月桂酸酯：三菱ケミカルフーズ株式会社)、ポエムDL-100(双甘油单月桂酸酯：理研ビタミン株式会社)、リケマールA(蔗糖脂肪酸酯：理研ビタミン株式会社)等非离子性表面活性剂，セラアクアNS235-N1(島貿易株式会社)、アミノイオン(日本乳化剤株式会社)、LAMBIC-771W(大阪有機化学工業株式会社)、LAMBIC-1000W(大阪有機化学工業株式会社)、SPRA-101(東京応化工業株式会社)、SPRA-202(東京応化工業株式会社)等。作为具体条件，可举出基材表面的水接触角为例如40°-55°的条件。
通过亲水化处理，可通过使基材不排斥粘接剂、并且使粘接剂在基材上润湿扩展，来进行良好的贴合。
<贴合工序>
将基材和膜贴合的工序包括对基材和膜进行压接的工序以及使粘接剂固化的工序。
<压接工序>
如图2所示，在将基材和膜贴合来制造微芯片时，如图2(上部)所示，只要基材平坦就不会产生问题，但如图2(中部)所示，如果基材表面存在突出(凸部)，则贴合时会产生浮起，使用时发生液体泄漏，无法实施准确的检查。此外，如果以嵌套体方式的注塑成型来形成基材，则在基材的母模与嵌套体模具的边界部分会产生突出、高度差，成为贴合时浮起的原因。通过将母模与嵌套体的边界设计为远离流路，由嵌套体模具引起的浮起不会损害流路中的检查的准确性，但可能会由于基材与膜的粘接面积降低而导致剥离强度降低。在此，为解决这些问题，在本发明的方法中，如图2(下部)所示对膜与基材进行压接，在此状态下进行粘接剂的固化，由此能够使膜与基材密着，使用时不引起液体泄漏，能够进行高精度的测定。
压接是指施加压力使膜与基材密着，压力可以从膜面施加，也可以从基材面施加，也可以从膜面和基材面(未涂布粘接剂的面)两者施加。优选从基材面施加压力。
此外，只要膜被压接在基材上，则可以在使膜面由板状部件等支撑的状态下，从基材面(未涂布粘接剂的面)施加压力，也可以在使基材面(未涂布粘接剂的面)由板状部件等支撑的状态下，从膜面施加压力。
施加的压力为能够将膜压接于基材的程度的压力，该压力为不导致膜和基材破损的程度的压力即可，具体地为32kPa-643kPa，优选129kPa-321kPa。
此外，可以在将膜与基材压接的状态下，即施加压力的状态下进行接下来的粘接剂固化工序，也可以在将膜与基材压接后，去除压力(解除)，进行接下来的粘接剂固化工序。
例如，贴合工序可举出包括以下工序的方式：以32kPa-643kPa(优选129kPa-321kPa)对膜和基材进行压接的工序；以及在以32kPa-643kPa(优选129kPa-321kPa)对膜和基材进行压接的状态下使粘接剂固化的工序。
作为贴合工序的其它方式，可举出包括以下工序的方式：以32kPa-643kPa(优选129kPa-321kPa)对膜和基材进行一定时间的压接的工序，之后，在除去施加在膜与基材的压力后的状态下使粘接剂固化的工序。在此情况下，保持施加压力状态的时间与基材的表面形状、粘接剂的种类相关，优选3秒以上，更优选10秒以上，特别优选20秒以上。保持的时间的上限只要是粘接剂不流入流路内的程度的时间，则没有特别限制，例如为300秒或100秒。
在向膜面施加压力时，优选在通过由弹性材料构成的辅助片材将膜面覆盖的基础上，通过该辅助片材施加压力。压力可以从该辅助片材侧施加，也可以从基材面(未涂布粘接剂的面)施加。
由弹性材料构成的辅助片材可以举出橡胶、硅酮的辅助片材。作为硅酮可举例示出聚二甲基硅氧烷(PDMS)。辅助片材可以由具有弹性的光透过性材料构成。辅助片材的大小优选为可以覆盖整个膜面的大小，但辅助片材的厚度没有特别限制，从操作性的观点出发优选为1mm-3mm。
此外，在通过由弹性材料构成的辅助片材将膜侧覆盖的基础上，从该辅助片材侧施加空气等气体的压力，使膜密着在基材上，由此，能够更加均匀地贴合。
图3中示出了该实施方式的一个实例。
即，在该实施方式中，在膜与基材的贴合工序中使用部件，所述部件是内部具有空洞的部件，具有由弹性材料构成的膜接触面(辅助片材4)，通过从空洞5的一端注入气体，来使膜接触面膨胀。该部件可以为将板状部件6和辅助片材4相贴合、可向内部注入气体的部件，其中，板状部件6具有可向内部通入气体的空洞(空气孔)，辅助片材4由覆盖所述膜面的弹性材料构成。
如图3所示，使该部件的膜接触面与微芯片的膜面接触，通过向所述部件注入气体使膜接触面膨胀。由此，通过将压力施加于微芯片的膜面，在该膜与涂布有粘接剂的基材密着的状态下使粘接剂固化，来将膜贴合(接合)于基材。此外，图3中，微芯片由支撑板7支撑。
在此，在粘接剂为UV固化性粘接剂等光固化性粘接剂的情况下，关于所述内部具有空洞的部件，例如所述板状部件和弹性材料由UV透过性部件等光透过性材料构成，由此可以通过UV等光线照射使粘接剂固化，来将膜贴合(接合)于基材。此外，在基材是UV透过性部件等光透过性材料的情况下，可以从基材侧(不与膜接触的面侧)进行UV等光线照射。
此外，在粘接剂是热固化型粘接剂的情况下，可以在通过所述气体施加压力的状态下加热，使粘接剂固化，来将膜贴合(接合)于基材。
作为其它方式，可举出以下方式：在膜与基材的贴合工序中，在用粘接剂对膜和基材进行贴合的状态下，在膜侧配置由覆盖膜面的弹性材料构成的片材(辅助片材：也称为弹性片材)，从辅助片材侧和基材侧这两侧用板状部件进行夹持，从而将膜压接于基材。
例如，如图4所示，可以从基材的上下(即覆盖膜的辅助片材侧以及基材的不与膜接触的面侧这两侧)用板状部件进行夹持，由此将膜压接于基材，在此状态下通过UV等光线照射使粘接剂固化，从而将膜贴合(接合)于基材。例如，可以举例示出夹片(クリップ)或夹具型(クランプ型)夹持部件(挟み込み部材)。板状部件、辅助片材优选为UV透过性部件等光透过性材料。
另外，在粘接剂是热固化型粘接剂的情况下，可以在通过所述板状部材施加压力的状态下加热，使粘接剂固化，从而将膜贴合(接合)于基材。
作为其它的方式，在膜与基材的贴合工序中，如图5所示，通过使用半自动式接合夹具，能够稳定地制作均匀的微芯片。
图5所示的接合夹具300具有基板301、固定在所述基板301上的门型支柱302、固定在所述门型支柱302上的气缸303、以及固定在所述气缸303上的头部304。
在所述基板301上配置有用于固定膜的弹性片材305。另外，所述膜载置在所述弹性片材上。所述弹性片材305由例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)等表面的摩擦系数高的树脂、橡胶构成，由此可以防止膜的位置偏移。进而，所述弹性片材305预先具有指示载置膜的位置的线、引导件等，可以顺利地进行所述膜与基材的贴合。
所述门型支柱302具有固定于所述基板301上的多根垂直支柱以及固定于所述多根垂直支柱的梁。
所述气缸303具有上升侧速度控制器306和下降侧速度控制器307。所述气缸303优选为旋转防振(回転振れ止め)双轴气缸。所述气缸303固定于所述门型支柱302，用于使所述头部304上下移动。另外，所述上升侧速度控制器306和所述下降侧速度控制器307通过控制向所述气缸303供给的气体的流量来控制所述头部304的上下移动的速度。
所述头部304具备用于吸附并保持基材的吸附垫308以及顶部309。进而，也可以在所述头部304上设置角度调整螺钉310和角度保持弹簧311，从而可以调整所述顶部309的角度。所述吸附垫308将基材减压吸附并固定于头部304。通过调整顶部309的角度，可以调整贴合的膜与基材的角度。在调整所述顶部309的角度的情况下，相对于基板301调整为0.5°-3°，则能够更良好地贴合所述膜和所述基材。
在相对于所述膜将所述基材保持倾斜的状态下，使所述头部304下降，将所述基材与所述膜以一定角度相接触。进而，若所述头部304下降，则应力通过所述基材和顶部309传递到所述角度保持弹簧311，所述角度保持弹簧311收缩，由此，所述基材和所述膜最终平行，从而完全地贴合。这样，通过从所述基材的一端向另一端逐渐施加压力，可以容易地排出所述基材和所述膜之间的空气，使所述基材与所述膜更良好地密着。另外，通过使所述头部304的下降速度为2m/min-21m/min，能够进一步容易地排出所述基材和所述膜之间的空气，使所述基材与所述膜非常良好地密着。
在所述接合夹具300下配置UV照射装置等光照射装置，同时使所述基板301由光透过性材料制造，可以在压接所述基材和所述膜的状态下进行UV照射，使粘接剂固化。由此，从膜和基材的贴合到接合可以连贯进行。
<固化工序>
粘接的固化工序可以采用适合粘接剂种类的固化手段。例如，在粘接剂是UV固化性粘接剂等光固化性粘接剂的情况下，可以通过UV等光线照射使粘接剂固化，从而将膜贴合(接合)于基材。照射光线的波长根据粘接剂的种类选择即可。照射时间也可适当选择，例如选择累计光量为500mW/cm2-5,000mW/cm2即可。
另一方面，在粘接剂是热固化型粘接剂的情况下，可通过加热使粘接剂固化，从而将膜贴合(接合)于基材。加热温度根据粘接剂的种类选择即可。
此外，为了提高膜和基材的接合强度，在贴合工序中，优选将膜层叠于基材上后(或与其同时)，通过激光照射、热封(ヒートシール)来对基材的外周、流路的周围进行接合。基材的外周区域例如举出离基材的外周0.5mm-1mm内侧的区域。也可以根据基材的尺寸、流路形状进行调整，没有特别限制。在进行这样的接合的情况下，粘接剂优选涂布在不进行热封的区域，而不涂布在焊接、热压接的基材的外周。由此，能够制作接合强度高的微芯片，而不对流路形状带来影响。通过焊接、热压接进行的离外周近的区域的接合可以与使用粘接剂接合的压接(例如UV照射)同时进行，也可以作为后续工序进行。
此外，本接合工序可以将多个基材定位配置在大面积的膜片上，连续或同时进行焊接、热压接。在这种情况下，接合后使用激光切割、切削刃等，由此能够高效地从膜片切出微芯片。
通过与利用UV固化型粘接剂的接合相组合使用，利用热封等牢固地对流路周边进行接合，由此，即使在冻结或高温引起的伸缩时，也具有热封部分成为支撑、粘接部的接合得以维持的效果。
以下，参照本发明的实施例进行具体的说明，但本发明不限于以下的方式。
实施例1
将膜与表面涂布有UV固化型粘接剂的基材相贴合，如图1D所示制作微芯片。
<微芯片的制作>
制备如图1A所示的基材201(MCCアドバンスドモールディングス株式会社制造的注塑成型品：COP树脂)(尺寸59.4mm×26.2mm，厚度3mm)。在基材201中，流路211长度为33mm，深度为80μm，流入部宽度为1.2mm，狭窄部宽度为0.3mm，废液储存部212的长度为16mm，深度为2.2mm，宽度为20mm。
此外，在基材201中，成为流入口213的孔为内径2mm的截面圆形的贯通孔。另一方面，成为空气孔214的孔为内径0.5mm的截面圆形的贯通孔。膜202使用COP膜(尺寸56.4mm×26.2mm，厚度100μm)。
基材201在从长边的两端向内侧3mm的位置处产生了由嵌套体模具引起的高度为10μm-20μm左右的突出，与该突出的外侧相比，内侧低约60μm。以沿着其高度差的方式，基材201存在气泡容易进入粘接剂层的倾向。在使基材与膜密着的状态下进行接合的情况下，以及在使用辊对基材和膜进行层叠(压力400kPa)后通过照射UV进行接合的情况下，确认高度差周边的膜和基材的密着是否有差异。
对于基材201，在除了相当于流路以及废液储存部的部位以外的部位通过丝网印刷涂布粘接剂。在使粘接剂的膜厚成为约10μm的条件下进行印刷。
接合如图3所示，在丙烯酸制(アクリル製)的支撑板7上以粘接剂面朝上的方式放置涂布有粘接剂3的基材201，使膜2与将内部设有空间的板上部件6和硅酮制辅助片材4相接合的部件接触，以膜的粘接面和涂布有粘接剂的基材201的粘接剂面相对的方式进行配置。然后，向该部件的空洞5注入空气，使硅酮制辅助片材4膨胀，来对膜面施加压力，使膜2密着于基材201，在此状态下，从丙烯酸板7的下方照射含有波长200nm-450nm的紫外线光谱的光，开始粘接剂的固化反应，从而将膜2接合在基材201上。
<微芯片的评价>
对制作的微芯片的流路实施蒸馏水的送液，结果观察到蒸馏水没有漏出到流路外，仅在流路中流动。关于高度差周边，与通过辊对基材和膜进行层叠后进行UV照射而接合的情况相比，在密着的状态下进行UV照射而接合的本方法中，观察到空气的混入量降低。
根据这些结果可知，对于在将基材与膜贴合以向膜面施加压力的状态下使粘接剂固化而得到的微芯片，即使在基材表面存在突出，也可以使膜密着于基材。由此，通过在向基材和膜施加压力的状态下使粘接剂固化，即使在对流路周边具有突出的芯片进行接合的情况下，也能够抑制突出周边的空气的混入，能够制造更不易产生液体泄漏的芯片。
实施例2
<微芯片的制作>
在对基材和膜进行接合的工序中，实施了施加压力的方向的研究。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。在从膜侧施加压力的情况下，根据实施例1，能够进行接合。
为了研究从基材侧施加压力是否能够进行接合，使用如图5所示的接合夹具进行了试制。此外，为了研究从基材侧和膜侧两面施加压力是否能够进行接合，使用如图4所示的可以从两侧施加压力的类型的夹具进行了试制。使用的材料以及直到向基材涂布粘接剂为止的工序与实施例1同样地进行。
在使用如图5所示的接合夹具的情况下，未与膜密着期间的顶部309的角度为0.5°，顶部309的下降速度为4m/min。将膜保持在配置于基板301上的弹性片材上，以使接合面与基板301侧相对的方式，将涂布有粘接剂的基材通过吸引保持在顶部309上。此后，通过使顶部309下降使基材与膜密着，照射含有波长200nm-450nm的紫外线光谱的光，开始粘接剂的固化反应，来将基材201与膜2接合。
在使用如图4所示的夹具的情况下，在夹具的与材料接触的两侧的颚(アゴ)的部分设置透明丙烯酸板，进而将弹性片材贴合于丙烯酸板，将涂布有粘接剂的基材通过吸附保持在一侧，将膜通过吸附保持在另一侧。之后，通过夹紧夹具使基材与膜密着，通过照射UV使基材201与膜2接合。
<微芯片的评价>
对制作的微芯片的流路实施蒸馏水的送液，结果观察到在任一条件进行接合的情况下，蒸馏水均不漏出到流路外，仅在流路槽中流动。此外，观察到通过在膜与基材密着的状态下进行UV照射，空气的混入量降低。由此可知，施加压力的方向为膜侧、基材侧、两侧中任一方向均能够良好地进行接合。
实施例3
<微芯片的制作>
实施了对使基材和膜密着时的适当的压力的条件的研究。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。通过在从上面到下面的纵向方向上使顶部下降，使用可向样品施加负荷的台钳(万力)进行接合。对于基材和膜，以使相互的接合面相对的方式，将基材保持在台钳的载物台侧，将作为弹性片材的厚度1mm的硅酮片材配置在顶部，将膜固定在硅酮片材上。通过在此状态下使顶部下降，以从膜侧加压的方式实施接合。载物台的正下方设置电子体重计，根据台钳的夹紧程度读取负荷(kg)。以读取的负荷的10倍将单位换算为牛顿(N)，然后将得到的数值(N)除以基材的面积算出压力(Pa)。以下，使用kPa为单位。使基材与膜密着后，在压力归为0kPa后进行了粘接剂层的空气的混入量等的观察。
对于条件研究，分别以负荷5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、100kg、150kg、200kg实施接合。将这些负荷转换为压力，分别为约32kPa、64kPa、129kPa、193kPa、321kPa、643kPa、964kPa、1,285kPa。在施加负荷的状态下保持的时间为3秒。
<微芯片的评价>
作为实验的结果，在32kPa的加压下，虽然膜密着于基材201的突出的外侧，但在比外侧低约60μm的内侧，包括流路周边在内，膜的密着发现了不均匀。在64kPa的加压下，虽然流路周边密着，但气泡会沿高度差进入粘接剂层，可能因粘接面积的减少导致剥离强度降低。在129kPa、193kPa、321kPa、643kPa的加压下，没有观察到气泡进入粘接剂层，能够进行良好的接合。在964kPa、1,285kPa的加压下，在基材201的外周附近和废液储存部的周边发生了较大的接合不良，废液储存部的液体样品漏出到外部，因此不适合微芯片的制作。根据这些结果可知，对于通过粘接剂使基材与膜密着，32kPa-643kPa是合适的，129kPa-643kPa的压力更为合适。
实施例4
<微芯片的制作>
确认了在使基材和膜密着时，弹性片材的有无会对接合的品质产生怎样的影响。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。弹性片材为厚度1mm的硅酮片材。对于基材与膜的接合，使用了与实施例3相同的台钳。使用台钳，在保持有基材的载物台侧和保持有膜的顶部这两者配置弹性片材的条件下、在两者不配置弹性片材的条件下、仅在载物台侧配置弹性片材的条件下、仅在顶部配置弹性片材的条件下，分别实施了接合评价，观察制成的微芯片。此外，基材和膜密着时所施加的压力为129kPa，在施加压力的状态下保持30秒，观察接合后的微芯片。进而，关于在保持有基材的载物台侧和保持有膜的顶部这两者配置弹性片材的条件、以及仅在顶部配置弹性片材的条件，通过使用作为压敏纸的超低压用压力测定片(富士フイルム株式会社)，观察基材上的压力分布。将压力测定片裁剪成与基材相同的大小，以夹在密着的基材和膜之间的方式进行配置。加压后，压力测定片变色为红色(所述红色的浓淡取决于施加的压力)，以此为基准观察压力分布。
<微芯片的评价>
实验结果发现，在保持有基材的载物台侧和保持有膜的顶部这两者配置弹性片材的条件下，基材的外周附近发生浮起，若施加力，则基材与膜可能剥离。在保持有基材的载物台侧和保持有膜的顶部这两者均不配置弹性片材的条件下、以及仅在保持有基材的载物台侧配置弹性片材的条件下，包括流路周边的基材的内侧的全部区域不密着，无法导入液体样品。通过压敏纸压力测定片，由进行在两者均不配置弹性片材的条件下的压力分布的观察的结果可知，仅在由嵌套体引起的高度差的外侧部分(如边框(額縁)那样)变色为红色，比外侧低的内侧部分没有发现变色，没有施加太大压力。与此相对的，在仅在保持有膜的顶部配置弹性片材的条件下，基材全部区域不发生浮起，能够进行更良好的接合。使用压力测定片测定压力分布也观察到相当于基材的全部区域的区域变色成红色，均一地施加了压力。根据这些结果可知，通过在保持有膜的一侧配置弹性片材，能够提高膜和基材的密着性，进行良好的接合。认为这是因为通过弹性片材，能够使薄膜追随着基材表面的凹凸。另一方面，认为若在膜侧和基材侧这两侧配置弹性片材，则施加的压力会损失，因此容易产生密着不均匀。
实施例5
<微芯片的制作>
进行了使基材和膜密着时保持加压的时间的研究。由实施例3的结果可知，在适合于通过粘接剂使基材和膜密着的129kPa至643kPa的压力下，保持加压的时间为3秒左右是足够的。但是，在将膜这样的薄的材料接合到具有较大空间的基材上来制造微芯片的情况下，增加施加的压力可能成为接合不良的原因，从在实施例3中施加964kPa、1,285kPa进行密着时废液储存部周边发生较大的接合不良来看也同样。在此，通过调整保持加压的时间，对在所施加的压力为32kPa、64kPa时是否也可以进行更良好的接合进行了确认。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。基材与膜的接合使用了与实施例3相同的台钳。弹性片材为厚度1mm的硅酮片材，仅在保持有膜的顶部侧进行配置。以保持加压的时间为3秒、10秒、30秒、1分钟实施了验证。
<微芯片的评价>
作为实验结果，在以32kPa加压的情况以及以64kPa加压的情况下均为：在保持加压的时间为3秒的情况下，发现流路周边密着，但气泡会沿高度差进入粘接剂层，粘接面积的降低可能导致剥离强度降低。对此，在保持加压的时间为10秒、30秒、1分钟的情况下，包括高度差以及废液储存部的周边都良好地密着，可以得到与以129kPa加压制作的微芯片同等的品质。根据这些结果可知，即使压力为32kPa、64kPa，通过使保持加压的时间为10秒以上，也能够使基材和膜良好地密着。此外，保持加压的时间上限与流路的形状以及粘接剂的种类有关，但只要是粘接剂不会向流路内流入的程度的时间，则没有特别限制。
实施例6
<微芯片的制作>
进行了在使用如图5所示的接合夹具的情况下的、合适的顶部309的角度以及顶部309的下降速度的条件的研究。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。通过接合夹具进行接合时的压力为400kPa，顶部309的下降速度为4m/min。将涂布有粘接剂的基材以涂布有粘接剂的面向下的方式设置在接合夹具的顶部309，将膜以接合面向上的方式设置于基板301上。为了确定顶部309的适当的角度，以顶部309相对于基板301的角度分别为0°、0.25°、0.5°、1°、1.5°、2°、3°、4°、5°的模式对基材和膜进行接合，根据芯片上产生的浮起的面积率来决定良好的角度条件。浮起的面积率是通过如下来计算的：对接合后的芯片进行拍摄，导入照片进行二值化，计算浮起产生的位置和未产生的位置各自的像素数后，将浮起产生的位置的像素数除以未产生的位置的像素数，由此计算浮起的面积率。
<微芯片的评价>
实验结果可知，以角度0°接合的芯片的浮起的面积率为5.8％。以0.25°接合的芯片的浮起的面积率为3.2％，通过对顶部赋予角度，可以降低浮起的面积率。在以0.5°、1°、1.5°、2°、3°接合的芯片中，浮起的面积率分别为2％、2.5％、3.4％、3％、3％，为良好的接合结果。在以4°、5°接合的芯片中，当基材与膜接触后呈水平时，基材与膜间产生错位，发生粘接剂向流路内的流入。此外，浮起的面积率均为4.3％，与角度0.25°-3°的结果相比有所扩大。
从以上结果可知，在利用对固定基材的一侧赋予角度并通过基材与膜接触而使其逐渐变为水平的机构时，优选基材侧的角度为0.25°-3°。
实施例7
<微芯片的制作>
进行了使用如图5所示的接合夹具的情况下的、适当的顶部309的下降速度的条件的研究。使用的基材、膜、粘接剂以及涂布条件与实施例1相同。通过接合夹具进行接合时的压力为400kPa，顶部309和基板301的角度为0.5°。通过下降侧速度控制器对下降速度进行调整，分别以2m/min、4m/min、8m/min、15m/min、21m/min、23m/min、24m/min、40m/min的模式对基材和膜进行接合，根据芯片上产生的浮起的面积率确定良好的下降速度条件。
<微芯片的评价>
作为实验结果，以2m/min、4m/min、8m/min、15m/min、21m/min的下降速度接合的芯片的浮起的面积率均为2％-3％，是良好的。另一方面，以23m/min、40m/min的下降速度接合的芯片中，芯片的中心附近产生少量浮起。认为这是由于下降速度的上升导致接合时未能保证空气逸出的时间。根据这些结果，在利用对固定基材的一侧赋予角度并通过基材与膜接触而使其逐渐变为水平的机构时，优选基材侧的下降速度为2m/min-21m/min。
符号说明
1…基材、2…膜、3…粘接剂、4…辅助片材、5…空洞、6…板状部件、7…支撑板、8…夹持部件
200…微芯片、201…基材、211…流路、212…废液储存部、213…流入口、214…空气孔、202…膜、300…接合夹具、301…基板、302…门型支柱、303…气缸、304…头部、305…弹性片材、306…上升侧速度控制器、307…加工侧速度控制器、308…吸附垫、309…顶部、310…角度调整螺钉、311…角度保持弹簧

Claims (11)

1.一种方法，所述方法是内部具有流路的液体样品分析用微芯片的制造方法，其特征在于，包括：
制备在表面形成有成为流路的槽的基材的工序；
制备膜的工序，所述膜通过覆盖所述基材表面、密封所述槽，从而形成流路；
在所述基材的形成有槽的面上涂布粘接剂和/或粘合剂的工序；以及
贴合工序，所述贴合工序将膜贴合于基材上，以使所述基材的粘接剂和/或粘合剂涂布面与所述膜重合，
所述贴合工序包括将膜与基材在32kPa-643kPa下压接的工序，以及使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述贴合工序包括：
将膜和基材在32kPa-643kPa下压接的工序；以及在将膜和基材在32kPa-643kPa下压接的状态下使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述贴合工序包括：
将膜和基材在32kPa-643kPa下压接一定时间的工序，之后，在去除施加于膜和基材的压力的状态下使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
所述贴合工序包括：
将膜和基材在32kPa-128kPa下压接10秒以上的工序，之后，在去除施加于膜和基材的压力的状态下使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
所述贴合工序包括：
将膜和基材在129kPa-643kPa下压接3秒以上的工序，之后，在去除施加于膜和基材的压力的状态下使粘接剂和/或粘合剂固化的工序。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，
通过使用部件，使该部件的膜接触面与微芯片的膜面接触，向所述部件注入气体，从而向微芯片的膜面施加压力，来进行将所述膜与基材压接的工序，其中，所述部件是内部具有空洞的部件，具有由弹性材料构成的膜接触面，通过从空洞的一端注入气体，来使膜接触面膨胀。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，
所述内部具有空洞的部件是将板状部件和片材相贴合、可向内部注入气体的部件，其中，所述片材由覆盖所述膜面的弹性材料构成。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，
通过在膜侧配置辅助片材的状态下对该辅助片材施加压力，来进行将所述膜与基材压接的工序，其中，所述辅助片材由覆盖膜面的弹性材料构成。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中，弹性材料为橡胶或硅酮。
10.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，
所述粘接剂和/或粘合剂为光固化性的粘接剂和/或粘合剂，所述贴合工序中使用的内部具有空洞的部件或所述辅助片材由光透过性材料构成。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，
光固化性粘接剂和/或粘合剂为紫外线固化性的粘接剂和/或粘合剂，光透过性材料为紫外线透过性材料。
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