CN116626195A - 一种硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的检测方法 - Google Patents
一种硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的检测方法，本方法无需特殊的仪器设备，采用常见的搭载十八烷基硅烷键合硅胶柱的高效液相色谱仪进行检测。此方法经过验证符合标准，准确可靠，实用性强，可以直接应用于硝酸异山梨酯注射液的生产质量监测。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的检测方法。
背景技术
硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）是一种硝酸酯类血管扩张药，其化学名为[(3S,3aS,6R,6aS)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl]nitrate，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。临床可用于治疗各种类型冠心病心绞痛和预防发作。静脉滴注可用于治疗充血性心衰。
目前常见的硝酸异山梨酯的生产合成工艺较为成熟，路线中最核心的步骤是使用硫酸和硝酸制成的混酸进行异山梨醇的硝酸酯化反应。这个工艺条件选择性较差，容易产生各种杂质。此外硝酸异山梨酯自身也会发生降解，导致最终产品中混入硝酸盐以及亚硝酸盐类杂质。目前药典以及ICH指导原则都有对药物杂质的含量限度作出要求。一般对于无特殊基因毒性的单项杂质，其鉴定限为0.1%。对于有潜在基因毒性的结构，则应该根据ICHM7中基因毒性杂质TTC进行计算，进行含量控制。在现有公开技术中，《中国药典》记载了硝酸异山梨酯中硝酸盐杂质的检测方法，采用呈色反应进行检测，无法进行准确定量检查；JX20160056进口注册标准、ChP2020版和BP2022标准等几个规范中记载了亚硝酸盐杂质的分析方法，均为紫外分光光度法进行半定量检查，不够准确；耿玮等发表的文章（《中国药事》2014年第28卷第7期，783-786页）记载了使用离子色谱法测定硝酸异山梨酯注射剂中硝酸盐以及亚硝酸盐含量的方法，但其需要用到专用的离子色谱柱以及相关仪器，设备通用性不高且操作较为繁琐。
发明内容
基于上述技术背景，我们在本发明中提供了一种检测硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的方法，本方法无需特殊的仪器设备，采用常见的搭载十八烷基硅烷键合硅胶柱的高效液相色谱仪进行检测。此方法经过验证符合标准。该检测方法的具体内容包括如下步骤：
（1）溶液配制
稀释液/空白溶液：0.02% NaOH溶液
亚硝酸钠对照品储备液：取亚硝酸钠对照品约24mg，精密称定，置250ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度。
硝酸钾对照品储备液：取硝酸钾对照品约31mg，精密称定，置50ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度。
对照品溶液：精密量取亚硝酸钠对照品储备液2ml和硝酸钾对照品储备液1ml，置250ml量瓶中，用0.02% NaOH水溶液稀释并定容至刻度。
灵敏度溶液：精密量取对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释并定容至刻度。
供试品溶液：精密量取硝酸异山梨酯注射液，用0.02% NaOH水溶液溶解稀释，配制成硝酸异山梨酯浓度为0.5mg/ml的溶液。
（2）进样：待系统稳定后，进稀释液1针，灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，在序列完成前再进对照品溶液1针，若运行时间超过8小时，则需每隔8小时再进对照品溶液1针，记录色谱图并进行计算；色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶柱WelchUltimate® OAA，4.6 mm×300mm，5μm，柱温30 ℃；采用紫外检测器，检测波长210 nm；采用混合流动相，梯度洗脱，流动相A是体积比为90：10的0.1%磷酸溶液与乙腈的混合液，流动相B是乙腈，流速1.0 ml/min；洗脱梯度为：
得到的结果按照如下公式计算：
亚硝酸盐含量计算公式：
其中：
Aspl——供试品溶液中亚硝酸根峰面积
Astd——6针对照品溶液中亚硝酸根的平均峰面积
Wstd——对照品溶液中亚硝酸钠的取样量（mg）
P——亚硝酸钠对照品含量
Vspl——供试品溶液稀释倍数
Vstd——对照品溶液中亚硝酸钠的稀释倍数
46.01/69.00——亚硝酸根与亚硝酸钠的折算系数（亚硝酸根相对分子质量为46.01，亚硝酸钠相对分子质量为69.00）
杂质含量单位：%（g/ml）(表示溶液100ml中含有溶质若干克)；
硝酸盐含量计算公式：
其中：
Aspl——供试品溶液中硝酸根峰面积
Astd——6针对照品溶液中硝酸根的平均峰面积
Wstd——对照品溶液中硝酸钾的取样量（mg）
P——硝酸钾对照品含量
Vspl——供试品溶液稀释倍数
Vstd——对照品溶液中硝酸钾的稀释倍数
62.00/101.10——硝酸根与硝酸钾的折算系数（硝酸根相对分子质量为62.00，硝酸钾相对分子质量为101.10）
杂质含量单位：%（g/ml）(表示溶液100ml中含有溶质若干克)；
有益效果：提供了一种利用常规搭载十八烷基硅烷键合硅胶柱的高效液相色谱法检测硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐杂质的方法。此方法无需使用离子色谱仪等仪器设备，准确可靠，实用性强，可以直接应用于硝酸异山梨酯注射液的生产质量监测。
实施方式
实施例1
线性实验
硝酸钾储备液：精密称取硝酸钾96.04mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
亚硝酸钠储备液：精密称取亚硝酸钠30.40mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
线性储备液：精密移取硝酸钾储备液5ml和亚硝酸钠储备液5ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。
将上述溶液分别进样至高效液相色谱仪中，并进行计算；色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶柱Welch Ultimate® OAA，4.6 mm×300mm，5μm，柱温30 ℃；采用紫外检测器，检测波长210 nm；采用混合流动相梯度洗脱，流动相A是体积比90：10的0.1%磷酸溶液-乙腈混合液，流动相B是乙腈，流速1.0 ml/min；洗脱梯度为：
。
实验结果：
实施例2
准确度实验
硝酸钾储备液：精密称取硝酸钾96.04mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（硝酸钾浓度 294.7762μg/ml）
亚硝酸钠储备液：精密称取亚硝酸钠30.40mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（亚硝酸钠浓度 101.3333μg/ml）
对照品溶液：精密移取硝酸钾储备液1ml和亚硝酸钠储备液1ml，置200ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸钾浓度 1.4739μg/ml， 亚硝酸钠浓度0.5066μg/ml)
准确度储备液：精密移取硝酸钾储备液5ml和亚硝酸钠储备液5ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸根浓度 14.7388μg/ml， 亚硝酸钠浓度5.0667μg/ml)
准确度溶液：按下表分别量取准确度储备液，加硝酸异山梨酯注射液（10ml：10mg）稀释至刻度，摇匀,再精密移取5ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。每个准确度溶液平行配制三份。
将上述溶液进样，色谱条件同实施例1
结果：
实施例3
样品检测
亚硝酸钠对照品储备液：取亚硝酸钠对照品约24mg，精密称定，置250ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（亚硝酸钠64µg/ml）
硝酸钾对照品储备液：取硝酸钾对照品约31mg，精密称定，置50ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（硝酸钾380µg/ml）
对照品溶液：精密量取亚硝酸钠对照品储备液2ml和硝酸钾对照品储备液1ml，置250ml量瓶中，加稀释液稀释并定容至刻度，摇匀。（亚硝酸钠0.5µg/ml ，硝酸钾1.5µg/ml）
灵敏度溶液：精密量取对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释并定容至刻度，摇匀。（亚硝酸钠0.25µg/ml，硝酸钾0.75µg/ml）
供试品溶液：精密量取硝酸异山梨酯注射液5ml，置10ml量瓶中，用稀释液稀释并定容至刻度，摇匀。（硝酸异山梨酯0.5mg/ml）
待系统稳定后，进稀释液1针，灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，在序列完成前再进对照品溶液1针，记录色谱图。色谱条件同实施例1。
检测结果
实施例4
系统适用性实验
硝酸钾储备液：精密称取硝酸钾96.04mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（硝酸钾浓度 294.7762μg/ml）
亚硝酸钠储备液：精密称取亚硝酸钠30.40mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（亚硝酸钠浓度 101.3333μg/ml）
对照品溶液：精密移取硝酸钾储备液1ml和亚硝酸钠储备液1ml，置200ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸钾浓度 1.4739μg/ml， 亚硝酸钠浓度0.5066μg/ml)
将上述溶液进样，色谱条件同实施例1
结果：
实施例5
定量限与检测限实验
硝酸钾储备液：精密称取硝酸钾96.04mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（硝酸钾浓度 294.7762μg/ml）
亚硝酸钠储备液：精密称取亚硝酸钠30.40mg，置200ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（亚硝酸钠浓度 101.3333μg/ml）
定量限储备液：精密移取硝酸钾储备液5ml和亚硝酸钠储备液5ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸钾浓度 14.7388μg/ml， 亚硝酸钠浓度5.0667μg/ml)
定量限溶液：精密移取定量限储备液3ml，置200ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸钾浓度 0.2211μg/ml， 亚硝酸钠浓度 0.0760μg/ml)
检测限溶液：精密移取定量限溶液5ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀即得。(硝酸钾浓度 0.1101μg/ml， 亚硝酸钠浓度 0.0380μg/ml)
将上述溶液进样，色谱条件同实施例1
结果：
/>
Claims (2)
1.一种检测硝酸异山梨酯注射液中硝酸盐和亚硝酸盐含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液配制：精密量取硝酸异山梨酯注射液，用0.02% NaOH水溶液溶解稀释，配制成硝酸异山梨酯浓度为0.5mg/ml的溶液；
对照品溶液配制：取亚硝酸钠对照品24mg，置250ml量瓶中，用0.02% NaOH水溶液溶解并稀释定容至刻度，得到亚硝酸钠对照品储备液；取硝酸钾对照品约31mg，精密称定，置50ml量瓶中，用0.02% NaOH水溶液溶解并稀释定容至刻度，得到硝酸钾对照品储备液；精密量取亚硝酸钠对照品储备液2ml和硝酸钾对照品储备液1ml，置250ml量瓶中，用0.02% NaOH水溶液稀释并定容至刻度，得到对照品溶液；
将对照品溶液和供试品溶液分别进样至高效液相色谱仪中，记录图谱；色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶柱，4.6 mm×300mm，5μm，柱温30 ℃；采用紫外检测器，检测波长210 nm；采用混合流动相梯度洗脱，流动相A是体积比为90：10的0.1%磷酸溶液与乙腈的混合液，流动相B是乙腈，流速1.0 ml/min。
2.如权利要求1所述方法，所述梯度洗脱的梯度为：
。
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