CN116621918A - 一种螺环化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于化学药物技术领域，涉及一种螺环化合物或其可药用的盐，及其制备方法与应用。所述化合物为3C样蛋白酶抑制剂，用于新冠感染等病症。

Description

一种螺环化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种螺环化合物或其可药用的盐，及其制备方法与应用。
背景技术
冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro)催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。
3C样蛋白酶(3CLpro)又称主要蛋白酶(Mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。
目前，辉瑞制药PF-07321332的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。PF-07321332已获得FDA紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗。但是，PF-07321332治疗新冠感染时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。研究中尽管有报道称某些化合物可以抑制3CLpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。
综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种下式所示的化合物或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为一种3C样蛋白酶抑制剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
第一方面，本申请提供一种下式所示的化合物或其可药用的盐：
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是3C样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体地，所述病况选自新冠感染等病症。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种下式所示的化合物或其可药用的盐，包括：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物或其可药用的盐和药物可接受的载体。
本发明进一步提供了所述化合物或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3C样蛋白酶抑制剂相关疾病，具体选自新冠感染等病症。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物的冠状病毒Mpro蛋白酶的抑制活性IC50的范围<0.1μM，优选<0.01μM。
另外，CYP3A4为肝脏最主要CYP450酶，在肠道中也有丰富分布，已上市药物多数通过CYP3A4代谢，对CYP3A4有抑制会引起较严重DDI风险，本发明预期解决现有技术存在的该问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
实施例1化合物1的制备
合成路线：
具体地，合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
步骤A：合成(S)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐
室温下，L-色氨酸甲酯盐酸盐(100克，392.6毫摩尔)溶于甲醇(1000毫升)中，加入多聚甲醛(46.0克，510.6毫摩尔)，加热至回流反应过夜。
反应结束，浓缩至干，得到类白色固体产物(S)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧甲酯盐酸盐，不做进一步的处理，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝231。
步骤B：合成2-(叔丁基)3-甲基(S)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,3-二羧酸酯
室温下，将上一步(S)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3羧甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷(1000毫升)中，加入三乙胺(83.4g，824.2毫摩尔)和Boc2O(128.38克，588.9毫摩尔)，室温反应过夜。
反应结束，降温至0-10℃，加入水200ml，加入1M盐酸(520毫升),分液，有机相加入0.5M盐酸(150毫升)萃取，再用饱和盐水(250毫升)洗涤，减压浓缩至干，加入EA(100毫升)、正己烷(1000毫升)析晶，过滤，得到105.0克淡黄色产物2-(叔丁基)3-甲基(S)-6-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,3-二羧酸酯(两步收率80％)。LC-MS:[M+H]+＝231
步骤C:合成1'-(叔丁基)5'-(3R,5'S)-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸酯
室温下，将2-(叔丁基)3-甲基-(S)-6-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,3-二羧酸酯(50克，151.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(500毫升)中，降温0-5℃，加入乙酸(64.0克)，降温至-20℃以下，缓慢滴加NBS(28.3克，159.0毫摩尔)、THF(240毫升)、水(28.3毫升)溶液，加完反应1.5h。
反应结束，加入饱和碳酸钾溶液(500毫升)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500毫升)，分液，水相加入EA(250毫升)萃取，合并有机相，有机相用水(250毫升)萃取，再用饱和盐水(250毫升)萃取。浓缩至干，得到黄色油状物产物1'-(叔丁基)-5'-(3R,5'S)-5-溴-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸甲酯，直接用于下一步反应，不做进一步的纯化。LC-MS:[M+H]+＝348
步骤D:合成1'-(叔丁基)-5'-(3R,5'S)-5-溴-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸甲酯
室温下，将上一步1'-(叔丁基)5'-(3R,5'S)-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸甲酯溶于乙腈(500毫升)中，加入NBS(26.93克，151.3毫摩尔)，室温反应1.5h。
反应结束，加入20毫升饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，浓缩，加入水(500毫升)，二氯甲烷萃取(500毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(400毫升)和甲基叔丁基醚(200毫升)，室温搅拌3h。抽滤，得到38.5克褐色粉末产物1'-(叔丁基)-5'-(3R,5'S)-5-溴-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸甲酯(收率60％)。LC-MS:[M-H]+＝423。
步骤E:合成(3R,5'S)-5-溴-5'-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯
室温下，将1'-(叔丁基)-5'-(3R,5'S)-5-溴-2-氧代-1'4-螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1',5'-二羧酸甲酯(9.00克，21.22毫摩尔)溶于7M氨甲醇溶液(120毫升，840毫摩尔)中，50℃搅拌1天。
反应结束，浓缩，加入二氯甲烷(20毫升)和甲基叔丁基醚(80毫升)，室温搅拌3h，抽滤，得到5.50克橙褐色固体产物(3R,5'S)-5-溴-5'-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯(收率63.3％)。LC-MS:[M-H]+＝408。
步骤F：合成(3R,5'S)-5-溴-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯]-5'-羧酰胺盐酸盐
室温下，将(3R,5'S)-5-溴-5'-氨基甲酰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-羧酸叔丁酯(1.2克，2.93毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，加入4M HCl的二氧六环溶液(8毫升，32.0毫摩尔)，室温搅拌2h。
反应结束，浓缩至干，得1.07克褐色固体(3R,5'S)-5-溴-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯]-5'-羧酰胺盐酸盐(收率100％)。LC-MS:[M-H]+＝343。
步骤G：合成N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5-溴-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸(1.0克,4.07毫摩尔)和(3R,5'S)-5-溴-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯]-5'-羧酰胺盐酸盐(1.55克，4.07毫摩尔)加入二氯甲烷(20毫升)和DMF(20毫升)中，加入N-甲基吗啉(1.64克，16.28毫摩尔)和HATU(1.85克，4.88毫摩尔)，室温反应4h。
反应结束，加入水(40毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/甲醇＝20:1)，得到1.30克淡黄色固体N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5-溴-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率60％)。LC-MS:[M+H]+＝535。
步骤H：合成N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，将N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5-溴-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4克,2.61毫摩尔)加入到D2O(14毫升)和CD3OD(14毫升)中，加入Na2CO3(0.83克，7.83毫摩尔),D3PO2(720克豪，5.22毫摩尔),10％Pd/C(280毫克)，然后50℃反应过夜。
反应结束，过滤，浓缩，加入水20毫升，用DCM萃取(200毫升×3),有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.0克白色固体N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(收率60％)。LC-MS:[M+H]+＝458。
步骤I：合成(3R,5'S)-1'-(甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-羧酰胺
室温下，将N-甲基-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1’-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00克，2.17毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入4M HCl的二氧六环溶液(10毫升，40毫摩尔)，室温搅拌4h。
反应结束，浓缩至干，得1.72克白色固体(3R,5'S)-1'-(甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-羧酰胺(收率100％)。LC-MS:[M+H]+＝358。
步骤J：合成(3R,5′S)-1′-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺
室温下，将4,6,7-三氟1H-吲哚-2-羧酸(201.79毫克，0.938毫摩尔)加入到DMF(10毫升)中，冰浴下加入HATU(387毫克，1.10毫摩尔)和DIPEA(0.693毫升，3.9毫摩尔)，搅拌10分钟后，加入(3R,5'S)-1'-(甲基-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-羧酰胺(310毫克，0.784毫摩尔)。
反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/甲醇＝20:1)，得到0.31毫克淡黄色固体(3R,5′S)-1′-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-L-亮氨酸)-2-氧代螺烷[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺(收率71％)。LC-MS:[M+H]+＝555。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.68(s,1H),7.54(s,1H),7.13-7.05(m,3H),6.92(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.34(t,J＝4Hz,8Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),3.90-3.77(m,2H),3.15(s,3H),2.34-2.16(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.68-1.51(m,1H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H),0.92(d,J＝4Hz,3H)。
步骤K:合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
室温下将(3R,5′S)-1′-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-L-亮氨酸)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺(0.31g,0.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入Burgess试剂(0.796克，3.34毫摩尔)，室温搅拌6h。
加入饱和碳酸氢钠淬灭反应(15毫升)，二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：洗脱剂：DCM/甲醇＝20:1)，得到0.25克浅黄色固体产物N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(收率84％)。LC-MS:[M-H]-＝537。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.68(s,1H),7.16-7.08(m,3H),6.88-6.80(m,2H),5.35-5.31(m,1H),5.20-5.16(m,1H),3.89-3.84(m,2H),3.20(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.53-2.51(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.58-1.55(m,1H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2化合物2的制备
合成路线：
步骤A：合成N-氘代甲基-Boc-L-亮氨酸-d7
室温下，氢化钠(1.68克，41.96毫摩尔，60％)悬浮在30毫升四氢呋喃中，氮气置换三次，然后降温到0℃，随后将Boc-L-亮氨酸-d7(2.0克，8.39毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)的溶液缓慢注射到悬浮有氢化钠的四氢呋喃溶液中，加毕，25℃搅拌1小时，最后将氘代碘甲烷(6.08克，41.96毫摩尔)在0℃下注射至混合液中，该反应升至25℃后再搅拌15小时。
反应结束，用甲叔醚20毫升萃取，留下的水相用1M的盐酸水溶液调节pH到2.0，然后用乙酸乙酯(20毫升×6)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干，不做进一步的处理，得到1.5克N-氘代甲基-Boc-L-亮氨酸-d7。LC-MS:[M+H]+＝256。
步骤B：合成N-(甲基-d3)-1-(3R，5'S)-5'-甲酰氨基-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6，7-三氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下，将N-氘代甲基-Boc-L-亮氨酸-d7(750mg，2.94毫摩尔)，N-甲基吗啡啉(743mg，7.34毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.12克，2.94毫摩尔)混合在二氯甲烷(30毫升)中，室温反应半个小时后，将2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺盐酸盐(655mg，2.45毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)的溶液加入到以上混合液中，室温25摄氏度下再反应1.5小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过正相柱(正己烷/乙酸乙酯＝1：5)纯化得到550毫克白色产物叔丁基(S)-1-(3R，5'S)-5'-氨基甲酰基-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)(甲基-d3)氨基甲酸酯(收率48％)。LC-MS:[M-H]-＝467
步骤C:合成N-(甲基-d3)-((S)--1-(3R，5'S)-5'-氨甲酰-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸酯盐酸盐
室温下，叔丁基(S)-1-(3R，5'S)-5'-氨基甲酰基-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)(甲基-d3)氨基甲酸酯(550毫克，1.17毫摩尔)溶于盐酸/乙酸乙酯(2M，20毫升)中，室温反应2小时。
反应结束，浓缩至干，得到类白色固体产物460毫克N-(甲基-d3)-((S)-1-(3R，5'S)-5'-氨甲酰-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸酯盐酸盐，不做进一步的处理，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝369。
步骤D:合成N-1-(3R，5'S)-5'-甲酰氨基-2-氧代螺[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6，7-三氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下，将4，6，7-三氟吲哚-2-羧酸(150mg，697微摩尔)，N-甲基吗啡啉(176mg，1.74毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(265克，697微摩尔)混合在二氯甲烷(20毫升)中，室温反应半个小时后，将N-(甲基-d3)-((S)--1-(3R，5'S)-5'-氨甲酰-2-氧代螺[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)氨基甲酸酯盐酸盐(235mg，581微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)的溶液加入到以上混合液中，室温25摄氏度下反应1.5小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过正相柱(正己烷/乙酸乙酯＝1：5)纯化得到180毫克白色产物N-(甲基-d3)-1-(3R，5'S)-5'-甲酰氨基-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6，7-三氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率55％)。LC-MS:[M-H]-＝564。
步骤E:合成N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧戊烯-2-基-4,5,5,5-d4)-4,6,7-三氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺
室温下，将N-(甲基-d3)-1-(3R，5'S)-5'-甲酰氨基-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧代戊基-2-基-4，5，5，5-d4)-4，6，7-三氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(180毫克，318微摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中，随后缓慢加入伯吉斯试剂(379毫克，1.59毫摩尔)。该反应搅拌2小时。
反应结束，加入饱和氯化铵(60ml)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并有机相，再用饱和盐水(60毫升)洗涤，干燥，过滤减压浓缩至干得到残余。残余物通过反相柱(水/乙腈＝3：7)纯化得到117毫克白色产物N-((S)-1-((3R，5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-(甲基-d3)-1-氧戊烯-2-基-4,5,5,5-d4)-4,6,7-三氟-N-(甲基-d3)-1H-吲哚-2-甲酰胺(收率67％)。LC-MS:[M+H]+＝548。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.69(s,1H),7.16–7.03(m,3H),6.83(d,J＝12.6Hz,3H),5.32(s,1H),5.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,2H),2.65(d,J＝10.7Hz,1H),1.84–1.53(m,3H).
实施例3化合物3的制备
合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊基-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2
合成路线
步骤A：合成4,6,7-三氟-3,5-二碘-1H-吲哚-2-羧酸
将4,6,7-三氟吲哚甲酸(0.50克，2.32毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，加入碘(0.59克，2.32毫摩尔)、高碘酸钠(0.25克，1.16毫摩尔)、硫酸(0.25毫升，4.65毫摩尔)，升温至70摄氏度下反应11小时。
反应完毕，冷却至室温，将反应液滴入30毫升饱和硫代硫酸钠溶液中，析出褐色粘稠物，抽滤，滤饼硅胶柱层析(DCM/MT＝20/1TO 10/1)得到0.25克4,6,7-三氟-3,5-二碘-1H-吲哚-2-羧酸(收率：22.9％)。LC-MS:[M-H]-＝465。
步骤B：合成4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸-3,5-d2酸
将4,6,7-三氟-3,5-二碘-1H-吲哚-2-羧酸(0.10克，0.214毫摩尔)溶于THF(10毫升)和重水(2毫升)中，减压蒸干。加入THF(10毫升)和重水(2毫升)，随后依次加入PdCl2(dppf)(31毫克，0.0428毫摩尔)，四甲基乙二胺(10毫克，0.086毫摩尔)，搅拌10min后，分批加入硼氘化钠(54毫克，1.29毫摩尔)，室温反应1小时。
反应完毕，将反应液中加入20ml水，EA(20毫升)萃取，弃掉有机相，用2M盐酸调节pH到2-3，EA(3*20毫升)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1to 10/1)，得到46毫克灰色固体4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸-3,5-d2酸(收率：99％)。LC-MS:[M-H]-＝216。
步骤C：合成(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺
室温下，4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸-3,5-d2-酸(66毫克，0.303毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，加入(3R,5'S)-1'-(甲基-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺盐酸盐(100毫克，0.252毫摩尔)、HATU(144毫克，0.379毫摩尔)、DIPEA(0.132毫升，0.758毫摩尔)，氮气保护，室温下反应3小时。
反应完毕，10毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物反相C18柱分离(水→乙腈)得到32毫克淡黄色固体(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺(收率：22.7％)。LC-MS:[M-H]-＝557。
步骤D：合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊基-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2
室温下，(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺(32毫克，0.057毫摩尔)溶于DCM(3毫升)中，加入伯吉斯试剂(40毫克，0.171毫摩尔)室温反应3小时。
反应完毕，加入5毫升水，DCM(2*20毫升)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1to 1/1)得到19毫克白色固体N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基-5-d)-4-甲基-1-氧代戊基-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2(收率：48％)。LC-MS:[M-H]-＝539。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.69(s,1H),7.13–7.00(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),5.17(t,J＝7.7Hz,1H),3.95–3.76(m,2H),3.19(s,3H),2.75–2.60(m,1H),1.86–1.48(m,3H),0.93(dd,J＝15.1,6.5Hz,6H)。
实施例4化合物4的制备
合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊基-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2
合成路线
步骤A：(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺
室温下，4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸-3,5-d2-酸(132毫克，0.608毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，加入(3R,5'S)-1'-(甲基-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5-d-5'-甲酰胺盐酸盐(200毫克，0.506毫摩尔)、HATU(289毫克，0.76毫摩尔)、DIPEA(0.265毫升，1.52毫摩尔)，氮气保护，室温下反应5小时。
反应完毕，20毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物硅胶柱层析(PE/EA＝4/1TO 1/1)得到60毫克(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺(收率：21％)。LC-MS:[M-H]-＝556。
步骤B：合成N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-yl)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2
室温下，(3R,5'S)-1'-(N-甲基-N-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基-3,5-d2)-L-亮氨酰基)-2-氧螺环[吲哚啉-3，3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺(60毫克，0.108毫摩尔)溶于DCM(6毫升)中，加入伯吉斯试剂(76毫克，0.321毫摩尔)室温反应3小时。
反应完毕，加入5毫升水，DCM(2*20毫升)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1 to 1/1)得到19毫克白色固体N-((S)-1-((3R,5'S)-5'-氰基-2-氧螺环[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-4-甲基-1-氧代戊基-2-基)-4,6,7-三氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺-3,5-d2(收率：33％)。LC-MS:[M-H]-＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.69(s,1H),7.08(d,J＝7.5 Hz,2H),6.84(dd,J＝12.2,7.6Hz,2H),5.40–5.25(m,1H),5.17(t,J＝7.7 Hz,1H),3.85(s,2H),3.19(s,3H),2.70–2.62(m,1H),1.87–1.49(m,3H),0.93(dd,J＝15.1,6.5 Hz,6H)。
实施例5相关活性测试
采用体外酶学试验，检测化合物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CLpro蛋白酶的抑制活性。选用PF-07321332作为阳性对照化合物。
1.化合物用DMSO进行1:3系列稀释10个浓度点，每个浓度双复孔，加入实验板中。阴性对照孔含有酶和底物但不含化合物，作为无抑制作用对照。阳性对照孔含有底物、酶和高浓度的PF-07321332，作为100％抑制作用对照。
2.将Mpro蛋白酶加入含化合物的实验板中，室温和化合物共培养30分钟。
3.然后加入反应底物在30℃恒温培养箱共孵育60分钟。
4.用多功能酶标仪读板检测荧光读数。
5.采用GraphPad Prism软件分析计算化合物对3CLpro蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)值。
试验结果：IC50的范围如下所示：A<0.1μM.
表1受试化合物3CLpro蛋白酶抑制结果
化合物 IC50
1 A
2 A
3 A
4 A
实施例6CYP酶抑制实验
1，1实验体系
混合人肝微粒体(HLM)购自瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司，使用前储存于-80℃冰箱。
1，2实验溶液的配制
底物储备液的配制
阳性对照抑制制储备液的配制
供试品、底物和阳性对照抑制剂工作液的配制
供试品用DMSO配制成50mM的储备液。储备液用50％乙腈水梯度稀释为5.00、1.67、0.556、0.185、0.0617、0.0206和0.00686mM。
咪达唑仑储备液分别用0.1M磷酸钾缓冲液稀释到5μM。酮康唑储备液分别用50％乙腈水稀释到30.0、10.0、3.33、1.11、0.370、0.123和0.0412μM。
人肝微粒体混合溶液和辅助因子溶液的配制
人肝微粒体20mg/mL用0.1M磷酸钾缓冲液稀释至0.2mg/mL。NADPH粉末用0.1M磷酸钾缓冲液配制为8mM。
1.3实验步骤
将微粒体从-80℃冰箱中取出，冰上解冻。将15μL底物工作液预先加入96孔板中。取2μL梯度稀释的供试品或阳性对照工作液加入含有98μL的0.2mg/mL的人肝微粒体混合溶液相应孔中，在无抑制剂孔中加入2μL溶剂于人肝微粒体混合溶液中。底物溶液和含有供试品或阳性对照的人肝微粒体混合溶液预先在37℃条件下预热10分钟后，各孔加入15μL 8mM的NADPH溶液启动反应。在37℃条件下，3A4(咪达唑仑为底物)反应10分钟。
到达反应时间后，加入150μL终止液(50ng/mL普萘洛尔，内标)终止反应。4000rpm离心10分钟，沉淀蛋白。取100μL上清液加入到100μL超纯水中，摇板10分钟混合均匀，进行LC-MS/MS分析。
1.4数据分析
将含不同浓度供试品时底物代谢产物生成量与溶剂对照样品的底物代谢产物生成量的百分比作为各同工酶的剩余活性百分比。应用XL fit对数据进行非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC50值。当拟合得到的IC50大于最高给药浓度(50μM)或无法拟合得到IC50时，则IC50值标记为“>50μM”。
三参数方程：
四参数方程：
max：最大酶活性。min：最小酶活性。
x：供试品或阳性对照抑制剂的浓度。y：对应浓度下的酶活性。
Hillslope：斜率。
IC50：半抑制浓度。
当最小酶活性在±10％内时使用四参数方程，否则使用三参数方程。
试验结果：A<3μM，B＝3-50μM，C>50μM.
表2受试化合物CYP酶抑制结果
化合物 CYP3A4-M IC50(μM)
非氘化合物 A
1 B
2 A
其中，化合物1对CYP3A4-M的IC50相对于非氘化合物提高了80％以上，预期化合物1可以降低酶CYP3A4酶抑制风险。
然而，同样是氘代化合物，化合物2对CYP3A4-M的IC50相对于非氘化合物反而下降了50％以上。同时，其他氘代化合物，也未见化合物1这样的改进效果。
实施例7化合物抗新冠病毒Omicron BA.2株体外药效试验
抗病毒活性测试实验方法：
将Vero细胞以1x104个细胞每孔的密度接种到96孔细胞培养板中并于5％ CO2、37℃培养箱中培养。等待细胞完全贴壁后，感染前2小时更换成含2％FBS的培养基并加入相应化合物至指定的浓度(受试化合物起始浓度10μM，4倍稀释)，同时加入p-gp抑制剂CP-100356(终浓度2μM),随后以MOI 0.05接种新冠病毒Omicron BA.2株，待感染72h之后，收集细胞上清提取RNA，通过qPCR检测病毒拷贝数。
使用GraphPad Prism软件对样品的抑制率进行非线性拟合分析，计算化合物的半数有效浓度(EC50)值。
结果显示，受试化合物1对新冠病毒Omicron BA.2株具有良好的抑制活性，优于非氘化合物。
表3受试化合物体外抗Omicron BA.2株活性和细胞毒性
化合物编号 抗病毒活性EC50(nM)
化合物1 2.95
非氘化合物 10.08
实施例8大鼠体内DDI对比
1.实验材料
SD大鼠：雌性，180-250g，购于维通利华。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，CMC-Na，TPGS，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2.实验方法：
1)将15只大鼠随机分为3组，每组5只，分别灌胃给予空白溶媒、50mg/kg非氘化合物、50mg/kg化合物1，连续给药5天，第5天给药后24h所有组别大鼠安乐死，解剖取肝，用生理盐水清洗后-80℃冻存。
2)冰浴中剪取每个大鼠肝组织样品约200mg，转移至2mL EP管中，将肝组织剪成碎块后，加入3倍量的空白匀浆液(0.25M蔗糖，0.01M Trish-HCL、1mM EDTA,PH7.4)，在EP管中制成匀浆，4℃，9000g离心30分钟，定量吸取200uL上清液转移到新的EP管中，-80℃保存，上清液即为肝S9组分。
3)将制备好的肝S9组分用0.1M磷酸钾稀释100倍后，取30μL肝S9稀释液加入到96孔板中，加入15μL咪达唑仑(15μM)探针底物，37℃预热10min后，加入15μL NADPH(8mM)启动反应，37℃孵育35min后加入将150μL ACN(含内标)终止反应，以4000rpm离心5min，取出上清液100μL加100μL甲醇：水(1:1)稀释，用于样品分析。
4)检测各组所有大鼠肝S9体系中1-羟基咪达唑仑代谢物生成量，通过对比受试物给药组探针底物代谢物生成量与空白溶媒组比例判断各受试物对CYP3A4酶的影响。评价标准：如受试物组活性与空白溶媒组活性比例<1提示受试物可能对CYP3A4有抑制；如受试物组活性与空白溶媒组活性比例>2，提示受试物对CYP3A4具有诱导作用，标准参考FDA 2012版《药物相互作用指导原则》。
3.实验结果：
试验结果如下表所示：
表4.非氘化合物与化合物1连续给药后对CYP3A4酶活性影响
结果显示等剂量给药后非氘化合物对CYP3A4有明显酶诱导作用，而化合物1对CYP3A4的酶活性无明显影响。对CYP3A4有诱导作用会导致与3A4底物联合用药时加快其药物代谢，降低其体内暴露量，增加代谢物的生成，进而影响其药效和安全性。
注，实施例6、7和8的非氘化合物结构式如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种下式所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述化合物或其可药用的盐和药物可接受的载体。
4.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为3C样蛋白酶抑制剂剂相关疾病。
5.根据权利要求4述的用途，其特征在于，所述用途选自冠状病毒的治疗。
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