CN116603066A - 用于治疗高血压的组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗高血压的药物组合物，其包含血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，其中每种组分的剂量低于该组分批准用于治疗高血压的最低剂量。

Description

用于治疗高血压的组合物

本申请是申请日为2017年11月14日、申请号为201780083502.7、发明名称为“用于治疗高血压的组合物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2017年11月14日、申请号为PCT/IB2017/001524)的分案申请。

交叉引用

本申请是于2016年11月15日提交的美国专利申请号15/352,425的继续申请，其通过引用整体并入本文。

背景技术

高血压(high blood pressure)，也称为高血压(hypertension)，是一种主要疾病，具有可预防的发病率和死亡率，并且已确定降低血压(BP)的治疗是有益的。然而，尽管有大量降血压药物可供使用，但如多个大规模群体研究所证明的，许多患者的血压控制仍然很差。血压控制差的影响因素包括依从性差、建议多个向上滴定步骤的复杂指南以及治疗抗性(treatment inertia)。此外，大多数治疗的患者仅接受单一疗法，其即使在副作用增加且耐受性降低的高剂量下效力仍然有限。因此，需要一种有效且可耐受的用于降低高血压的新治疗。

发明内容

本文提供了药物组合物，其包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。

在一些实施方案中，利尿剂是噻嗪类利尿剂，并且噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为噻嗪类利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪，并且氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。

在一些实施方案中，利尿剂是噻嗪样利尿剂，并且噻嗪样利尿剂是喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆、芬喹唑或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为噻嗪样利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是吲达帕胺，并且吲达帕胺的剂量为约0.625mg。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是氯噻酮，并且氯噻酮的剂量为约12.5mg。

在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为钙通道阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、尼莫地平、维拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯维地平、二氢吡啶、乐卡地平、尼群地平、西尼地平、马尼地平、米贝拉地尔、苄普地尔、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙维林或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg。

在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为β受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔、左布诺洛尔、普拉洛尔、美替洛尔、兰地洛尔、波吲洛尔、丙萘洛尔、布他沙明、贝凡洛尔、特他洛尔、阿罗洛尔、左倍他洛尔、苯呋洛尔、氨磺洛尔、替利洛尔或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是阿替洛尔，并且阿替洛尔的剂量为约12.5mg。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为血管紧张素II受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，并且厄贝沙坦的剂量为约37.5mg。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，并且替米沙坦的剂量为约10mg。

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，利尿剂是氢氯噻嗪，钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且β受体阻滞剂是阿替洛尔。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，利尿剂是吲达帕胺，钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)提供在一个制剂中。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。

本文还提供了药物组合物，其包含：

(a)厄贝沙坦；

(b)氢氯噻嗪；

(c)苯磺酸氨氯地平；以及

(d)阿替洛尔；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。在一些实施方案中，氢氯噻嗪的剂量为氢氯噻嗪的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。在一些实施方案中，苯磺酸氨氯地平的剂量为苯磺酸氨氯地平的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg。在一些实施方案中，阿替洛尔的剂量为阿替洛尔的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，阿替洛尔的剂量为约12.5mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为厄贝沙坦的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)提供在一个制剂中。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。

本文另一方面还提供了治疗有需要的受试者的高血压的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

本文还提供了治疗有需要的受试者的高血压的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)厄贝沙坦；

(b)氢氯噻嗪；

(c)苯磺酸氨氯地平；以及

(d)阿替洛尔；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

在一些实施方案中，该治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg或更多。在一些实施方案中，该治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg或更多。在一些实施方案中，该治疗是高血压的初始或一线治疗。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，程度如同具体地和个别地指出要通过引用来并入每一单个出版物、专利或专利申请。

附图说明

本公开内容的新颖特征在随附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本公开内容原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将会对本公开内容的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：

图1示出了实施例1的研究设计。

图2示出了实施例1的研究流程图。

具体实施方式

本文提供了用于治疗高血压的药物组合物，其包含血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，其中每种组分的剂量低于批准用于治疗高血压的最低剂量。本公开内容认识到本文所述的低剂量联合疗法的技术效果，包括但不限于使用低剂量以在保持或改善益处的同时避免或减轻副作用、某些药物组合的协同治疗益处、早期引入联合疗法以改善治疗效果等。本文描述了用于治疗高血压的低剂量组合式组合物，该治疗包括高血压的初始或一线治疗。

某些术语

除非上下文另有明确规定，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该组合物”包括提及一种或多种组合物(或复数个组合物)及本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文为物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文的范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围为实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些实施方案中，数字或数值范围与所述数字或数值范围相差1％至10％。术语“包含”(和相关术语如“包括”或“具有”)并不旨在排除以下事实——在其他某些实施方案中，例如本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

除非有相反的说明，否则如说明书和所附权利要求中所用，以下术语具有下面指示的含义。

如本文所用的“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。在一些实施方案中，本文所述任何一种化合物的药学上可接受的盐是经美国食品和药物管理局批准使用的形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指这样的盐，其保持游离碱的生物有效性和性质，在生物学上或其他方面合乎需要，并且与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成。还包括与诸如脂族单羧酸和脂族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等有机酸形成的盐，并且该有机酸包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,“PharmaceuticalSalts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。碱性化合物的酸加成盐可根据熟练技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指这样的盐，其保持游离酸的生物有效性和性质，并在生物学上或其他方面合乎需要。通过无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备这些盐。药学上可接受的碱加成盐可与金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。

如本文所用，“水合物”是含有化学计量或非化学计量的水的化合物，并且在一些实施方案中，在用水结晶的过程中形成。水合物意在包括被美国食品和药物管理局批准使用的本文所述的任何一种化合物的水合物。

如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害影响。

如本文所用，术语“施用”、“给药”等是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部施用和直肠施用。在一些实施方案中，本领域技术人员熟悉与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人灵长类动物，如黑猩猩，及猿和其他猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；以及实验动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。

如本文所用，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果的方法，该有益或期望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指根除或减轻所治疗的潜在病症。此外，在根除或减轻与潜在病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善时即实现了治疗益处，尽管患者可能仍然患有该潜在病症。为了预防益处，可将组合物施用于有发展出特定疾病的风险的患者，或施用于报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未确诊该疾病。

四联组合物

本文描述了包含(a)血管紧张素II受体阻滞剂；(b)利尿剂；(c)钙通道阻滞剂；以及(d)β受体阻滞剂的药物组合物；其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

此外，本文描述了基本上由(a)血管紧张素II受体阻滞剂；(b)利尿剂；(c)钙通道阻滞剂；以及(d)β受体阻滞剂组成的药物组合物；其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物在具有中度升高的血压的受试者中实现显著的血压降低。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物在副作用极小、不显著或无副作用的情况下在具有中度升高的血压的受试者中实现显著的血压降低。

脂质调节剂

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物基本上不含脂质调节剂。在一些实施方案中，脂质调节剂是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，也称为他汀。在一些实施方案中，脂质调节剂是阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀。在一些实施方案中，脂质调节剂是阿托伐他汀或辛伐他汀。在一些实施方案中，脂质调节剂是阿托伐他汀。在一些实施方案中，脂质调节剂是辛伐他汀。

血小板功能改变剂

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物基本上不含血小板功能改变剂。在一些实施方案中，血小板功能改变剂是阿司匹林、噻氯匹定、双嘧达莫或氯吡格雷。在一些实施方案中，血小板功能改变剂是糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，如阿昔单抗。在一些实施方案中，血小板功能改变剂是非类固醇抗炎药，如布洛芬。在一些实施方案中，血小板功能改变剂是阿司匹林、噻氯匹定、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗或布洛芬。在一些实施方案中，血小板功能改变剂是阿司匹林。

血清高半胱氨酸降低剂

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物基本上不含血清高半胱氨酸降低剂。在一些实施方案中，血清高半胱氨酸降低剂是叶酸、维生素B6或维生素B12或其组合。在一些实施方案中，血清高半胱氨酸降低剂是叶酸。

血管紧张素II受体拮抗剂/阻滞剂

如本文所用，血管紧张素II受体拮抗剂或阻滞剂(ARB)是通过阻止血管紧张素II与血管周围肌肉上的血管紧张素II受体结合来调节血管紧张素II作用的化合物。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是氯沙坦。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是缬沙坦。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是坎地沙坦。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是依普罗沙坦。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦。

利尿剂

如本文所用，利尿剂是指增加尿流率的化合物。利尿剂按化学结构(噻嗪类利尿剂和噻嗪样利尿剂)、作用部位(如袢利尿剂)或药理效果(如渗透性利尿剂、碳酸酐酶抑制剂和留钾利尿剂)分类。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含噻嗪类利尿剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含噻嗪样利尿剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含袢利尿剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含渗透性利尿剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含碳酸酐酶抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含留钾利尿剂。

噻嗪类利尿剂

如本文所用，噻嗪类利尿剂是指含有苯并噻二嗪分子结构的化合物。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂抑制肾脏远端小管中钠和氯的重吸收，这导致钠和水的尿排泄增加。噻嗪类利尿剂的实例包括但不限于阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪和三氯噻嗪。

在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是苄氟噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是氯噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是环戊噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是环噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是依匹噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是氢氟噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是美布噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是甲氯噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是泊利噻嗪。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂是三氯噻嗪。

噻嗪样利尿剂

如本文所用，噻嗪类利尿剂是磺酰胺利尿剂，其具有与噻嗪类利尿剂相似的生理学特性，但不具有噻嗪的化学性质(即不具有苯并噻二嗪核心)。噻嗪样利尿剂的实例包括但不限于喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆和芬喹唑。

在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆、芬喹唑或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是喹乙宗。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是氯帕胺。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是氯噻酮。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是美夫西特。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是氯非那胺。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是美托拉宗。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是美替克仑。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是希帕胺。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是吲达帕胺或其水合物。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是吲达帕胺。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是氯索隆。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂是芬喹唑。

袢利尿剂

如本文所用，袢利尿剂是在髓袢升支粗段中作用于Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白以抑制钠、氯和钾重吸收的化合物。袢利尿剂的实例包括但不限于呋塞米、布美他尼、依他尼酸、依托唑啉、莫唑胺、奥唑林酮、吡咯他尼、替尼酸和托拉塞米。在一些实施方案中，袢利尿剂是呋塞米、布美他尼、依他尼酸、依托唑啉、莫唑胺、奥唑林酮、吡咯他尼、替尼酸、托拉塞米或其药学上可接受的盐或水合物。

其他利尿剂

渗透性利尿剂是导致水被保留在近端小管和髓袢降支内的化合物。在一些实施方案中，渗透性利尿剂扩张流体和血浆容积并增加向肾脏的血流量。实例包括但不限于甘露醇和甘油。

碳酸酐酶抑制剂

如本文所用的碳酸酐酶抑制剂是作为碳酸酐酶的抑制剂的化合物。在一些实施方案中，碳酸酐酶抑制剂增加伴随钠、钾和水的碳酸氢盐的排泄，这导致碱性尿流量增加。在一些实施方案中，碳酸酐酶抑制剂抑制碳酸氢盐从近曲小管向间质中的输送，这导致被再吸收的钠变少并且在尿中提供更大的钠、碳酸氢盐和水损失。这样的化合物的实例包括但不限于乙酰唑胺、双氯非那胺和甲醋唑胺。

留钾利尿剂

留钾利尿剂是与醛固酮竞争细胞内胞质受体位点或直接阻断钠通道特别是上皮钠通道(ENaC)的化合物。留钾利尿剂的实例包括但不限于氨氯吡嗪脒、螺甾内酯、依普利酮、氨苯蝶啶和坎利酸钾。

考虑使用的其他利尿剂还包括但不限于咖啡因、茶碱、可可碱、托伐普坦、考尼伐坦、多巴胺、咖啡因、茶碱、可可碱和帕马溴。

在一些实施方案中，利尿剂是双氯非那胺、氨氯吡嗪脒、帕马溴、甘露醇、乙酰唑胺、甲醋唑胺、螺甾内酯、氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，利尿剂是双氯非那胺。在一些实施方案中，利尿剂是氨氯吡嗪脒。在一些实施方案中，利尿剂是帕马溴。在一些实施方案中，利尿剂是甘露醇。在一些实施方案中，利尿剂是乙酰唑胺。在一些实施方案中，利尿剂是甲醋唑胺。在一些实施方案中，利尿剂是螺甾内酯。在一些实施方案中，利尿剂是氨苯蝶啶。

钙通道阻滞剂

如本文所用，钙通道阻滞剂是通过减少钙流入血管平滑肌细胞而促进血管舒张活动的化合物。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、尼莫地平、维拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯维地平、二氢吡啶、乐卡地平、尼群地平、西尼地平、马尼地平、米贝拉地尔、苄普地尔、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙维林或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、尼莫地平、维拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是氨氯地平或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是硝苯地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是地尔硫卓。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是尼莫地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是维拉帕米。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是伊拉地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是非洛地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是尼卡地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是尼索地平。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂是氯维地平。

β受体阻滞剂

如本文所用，β受体阻滞剂是抑制交感神经系统的肾上腺素能β受体上针对内源性儿茶酚胺肾上腺素(肾上腺素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)的受体位点的化合物。同义词包括但不限于β受体阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、β受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素受体拮抗剂或β肾上腺素能受体拮抗剂。在一些实施方案中，β受体阻滞剂抑制所有类型的β-肾上腺素能受体的活化。在一些实施方案中，β受体阻滞剂抑制β-肾上腺素能受体和α-肾上腺素能受体二者。在一些实施方案中，β受体阻滞剂对以下β受体之一具有选择性：β1受体、β2受体和β3受体。

在一些实施方案中，β受体阻滞剂是非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂。非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂的实例包括但不限于吲哚洛尔、普萘洛尔、氧烯洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔和纳多洛尔。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是具有组合的β-肾上腺素受体和α-肾上腺素受体阻滞作用的化合物。合适的实例包括但不限于卡维地洛、布新洛尔和拉贝洛尔。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是β₁选择性肾上腺素受体拮抗剂。β₁选择性肾上腺素受体拮抗剂的实例包括但不限于阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔和醋丁洛尔。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是β₂选择性肾上腺素受体拮抗剂，如布他沙明。

在一些实施方案中，β受体阻滞剂是醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔、左布诺洛尔、普拉洛尔、美替洛尔、兰地洛尔、波吲洛尔、丙萘洛尔、布他沙明、贝凡洛尔、特他洛尔、阿罗洛尔、左倍他洛尔、苯呋洛尔、氨磺洛尔、替利洛尔或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是阿替洛尔。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是比索洛尔或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

最低高血压治疗剂量

如本文所用，最低高血压治疗剂量(LHTD)是指由美国食品和药物管理局批准的单一高血压药剂的最低强度剂量，并且截至本申请的提交日期，未被橙皮书数据库(http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/)标记为“停止使用”。对于最低高血压治疗剂量与最低制造剂量不同的案例，最低高血压治疗剂量不包括最低制造剂量。此外，对于其中最低高血压治疗剂量与医生建议的剂量不同的案例，最低高血压治疗剂量不包括医生建议的剂量。此外，本文所述的血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂的最低高血压剂量是指经美国食品和药物管理局批准使用的血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂形式的剂量，包括其游离碱、药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，噻嗪样利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，袢利尿剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％至约60％。

在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，β受体阻滞剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，以下化合物的最低高血压治疗剂量(LHTD)和相应的建议剂量和建议剂量范围如下表所述：

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)厄贝沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氢氯噻嗪作为噻嗪类利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)阿替洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)替米沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氢氯噻嗪作为噻嗪类利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)阿替洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约10mg，氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)厄贝沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)吲达帕胺作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)富马酸比索洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，吲达帕胺的剂量为约0.625mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)替米沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)吲达帕胺作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)富马酸比索洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约10mg，吲达帕胺的剂量为约0.625mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)替米沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氯噻酮作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)富马酸比索洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约10mg，氯噻酮的剂量为约12.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)替米沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氯噻酮作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)阿替洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，替米沙坦的剂量为约10mg，氯噻酮的剂量为约12.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)厄贝沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氯噻酮作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)富马酸比索洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，氯噻酮的剂量为约12.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，药物组合物包括：(a)厄贝沙坦作为血管紧张素II受体阻滞剂；(b)氯噻酮作为噻嗪样利尿剂；(c)苯磺酸氨氯地平作为钙通道阻滞剂；以及(d)阿替洛尔作为β受体阻滞剂。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，氯噻酮的剂量为约12.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

本文还提供了药物组合物，其包含：

(a)厄贝沙坦；

(b)氢氯噻嗪；

(c)苯磺酸氨氯地平；以及

(d)阿替洛尔；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。在一些实施方案中，氢氯噻嗪的剂量为氢氯噻嗪的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。在一些实施方案中，苯磺酸氨氯地平的剂量为苯磺酸氨氯地平的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg。在一些实施方案中，阿替洛尔的剂量为阿替洛尔的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，阿替洛尔的剂量为约12.5mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为厄贝沙坦的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约37.5mg。在一些实施方案中，厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。在一些实施方案中，(a)、(b)、(c)和(d)提供在一个制剂中。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。

制剂

在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂各自提供在单独的制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的两种提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体和利尿剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂和钙通道阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂和β受体阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，利尿剂和钙通道阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，利尿剂和β受体阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的三种提供在一个制剂中。在一些实施方案中，血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂和钙通道阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂提供在一个制剂中。在一些实施方案中，药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物是丸剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物是片剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物是胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物适用于口服施用。

其他合适的制剂包括但不限于适合于直肠施用、局部施用、口腔施用、肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)施用、直肠施用、阴道施用或气雾剂施用的制剂，但在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于所治疗病况的程度和严重性以及所用具体化合物的性质。例如，公开的组合物可以配制成单位剂量。

示例性药物组合物可以以药物制备物的形式(例如，以固体、半固体或液体形式)使用，该药物制备物包含一种或多种公开的化合物作为活性成分，与适用于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。例如，活性成分可以与通常无毒的药学上可接受的载体混合，用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其他适合使用的形式。活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生所需效果的量包含在药物组合物中。

为了制备固体组合物如片剂，可以将主要活性成分与药物载体(例如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药物稀释剂(例如水)混合以形成固体预配制组合物，该固体预配制组合物含有所公开化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均相混合物。当将这些预配制组合物称为均相的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，该载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂(extender)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(retarding agent)，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，将类似类型的固体组合物在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。

可以通过压缩或模塑来制备片剂，该片剂任选地具有一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)或表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物进行模塑来制备模制片剂。在一些实施方案中，通过将片剂包封在硬明胶胶囊(例如过度包封)中来制备胶囊。片剂和其他固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒，可任选地被刻痕或制备有包衣和外壳(如肠溶包衣和药物配制领域公知的其他包衣)。

在一些实施方案中，本文所述药物组合物的血管紧张素II受体阻滞剂可以用血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)代替。合适的血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括但不限于贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，血管紧张素转化酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，血管紧张素转化酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，血管紧张素转化酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，血管紧张素转换酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，血管紧张素转换酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，血管紧张素转换酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％。在一些实施方案中，血管紧张素转换酶抑制剂的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

治疗方法

本文所述的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的高血压。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)低于约140mmHg。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)低于约135mmHg。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg或更多。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg至约20mmHg。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg至约30mmHg。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg、约11mmHg、约12mmHg、约13mmHg、约14mmHg、约15mmHg、约16mmHg、约17mmHg、约18mmHg、约19mmHg或约20mmHg。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg、约11mmHg、约12mmHg、约13mmHg、约14mmHg、约15mmHg、约16mmHg、约17mmHg、约18mmHg、约19mmHg、约20mmHg、约21mmHg、约22mmHg、约23mmHg、约24mmHg、约25mmHg、约26mmHg、约27mmHg、约28mmHg、约29mmHg或约30mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)低于约90mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)低于约85mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg或更多。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg至约10mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg至约15mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg、约6mmHg、约7mmHg、约8mmHg、约9mmHg或约10mmHg。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg、约6mmHg、约7mmHg、约8mmHg、约9mmHg、约10mmHg、约11mmHg、约12mmHg、约13mmHg、约14mmHg或约15mmHg。

在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于采用药物组合物中利尿剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于采用药物组合物中钙通道阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于采用药物组合物中β受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。

在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于采用药物组合物中利尿剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于采用药物组合物中钙通道阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于采用药物组合物中β受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。

在一些实施方案中，与采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用药物组合物中利尿剂的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用药物组合物中钙通道阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用药物组合物中β受体阻滞剂的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。

在一些实施方案中，治疗导致收缩压(SBP)降低，该降低大于或等于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何两种的组合所获得的降低，其中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，治疗导致舒张压(DBP)降低，该降低大于或等于采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何两种的组合所获得的降低，其中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，与采用药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂中的任何两种的组合治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险，其中血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

在一些实施方案中，治疗是高血压的初始或一线治疗。在一些实施方案中，受试者在治疗前具有非常轻微的血压升高。在一些实施方案中，受试者在治疗前未进行任何先前的高血压疗法。在一些实施方案中，受试者在治疗前具有非常轻微的血压升高，并且在治疗前未进行任何先前的高血压疗法。

本公开内容认识到，在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中血管紧张素II受体阻滞剂的使用提供了有益的治疗效果，其包括但不限于血压显著降低、血压轻度升高的受试者的血压显著降低、长期耐受性更强和副作用风险降低。本公开内容认识到，在一些实施方案中，在本文公开的药物组合物中排除脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合提供了有益的治疗效果，其包括但不限于血压显著降低、血压轻度升高的受试者的血压显著降低、长期耐受性更强和副作用风险降低。

本公开内容还认识到，在一些实施方案中，与使用以ACE抑制剂替代血管紧张素II受体阻滞剂的四联组合的受试者相比，更多的服用本文所述四联组合式组合物中的任何一种的受试者达到目标血压(<140/90mm Hg)。在一些情况下，100％的服用以血管紧张素II受体阻滞剂为特征的本文所述四联组合式组合物中的任何一种的受试者达到目标血压(<140/90mm Hg)。在一些情况下，100％的服用本文所述四联组合式组合物(如包含血管紧张素II受体阻滞剂；利尿剂(如噻嗪类利尿剂)；钙通道阻滞剂；以及β受体阻滞剂的组合物)中的任何一种的受试者达到目标血压(<140/90mm Hg)。在一些情况下，100％的服用本文所述四联组合式组合物(如包含厄贝沙坦；氢氯噻嗪；苯磺酸氨氯地平；以及阿替洛尔的组合物)中的任何一种的受试者达到目标血压(<140/90mm Hg)。

本发明提供了包括但不限于以下实施方式：

1.一种药物组合物，其包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

2.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。

3.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。

4.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪类利尿剂，并且所述噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其药学上可接受的盐或水合物。

5.根据实施方式4所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂的剂量为所述噻嗪类利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

6.根据实施方式4所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪，并且所述氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。

7.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪样利尿剂，并且所述噻嗪样利尿剂是喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆、芬喹唑或其药学上可接受的盐或水合物。

8.根据实施方式7所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂的剂量为所述噻嗪样利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

9.根据实施方式7所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是吲达帕胺，并且所述吲达帕胺的剂量为约0.625mg。

10.根据实施方式7所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是氯噻酮，并且所述氯噻酮的剂量为约12.5mg。

11.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂的剂量为所述钙通道阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

12.根据实施方式11所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、尼莫地平、维拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯维地平、二氢吡啶、乐卡地平、尼群地平、西尼地平、马尼地平、米贝拉地尔、苄普地尔、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙维林或其药学上可接受的盐或水合物。

13.根据实施方式12所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg。

14.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂的剂量为所述β受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

15.根据实施方式14所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔、左布诺洛尔、普拉洛尔、美替洛尔、兰地洛尔、波吲洛尔、丙萘洛尔、布他沙明、贝凡洛尔、特他洛尔、阿罗洛尔、左倍他洛尔、苯呋洛尔、氨磺洛尔、替利洛尔或其药学上可接受的盐或水合物。

16.根据实施方式15所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔，并且所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

17.根据实施方式15所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

18.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为所述血管紧张素II受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

19.根据实施方式18所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦或其药学上可接受的盐或水合物。

20.根据实施方式19所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，并且所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg。

21.根据实施方式19所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，并且所述替米沙坦的剂量为约10mg。

22.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是氢氯噻嗪，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

23.根据实施方式22所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

24.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是吲达帕胺，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

25.根据实施方式24所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

26.根据实施方式1所述的药物组合物，其中(a)、(b)、(c)和(d)提供在一个制剂中。

27.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于口服施用。

28.一种治疗有需要的受试者的高血压的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

29.根据实施方式28所述的方法，其中所述治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg或更多。

30.根据实施方式28所述的方法，其中所述治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg或更多。

实施例

实施例1：用于治疗高血压的四联组合式组合物疗法(Quadpill)

方法

Quadpill研究是一项随机化、安慰剂对照、双盲的交叉试验。该研究分为三个阶段(图1)。在第一阶段(4周)，将参与者随机化(1:1)以接受Quadpill或安慰剂。然后进行两周的清除(安慰剂)，并随后将参与者与对立组交叉，以接受四周的其他治疗(图1)。参与者主要是通过澳大利亚西悉尼的社区一般实践从社区招募。

参与者

如果参与者符合以下入选标准，则符合条件：1)18岁及以上的成年人；2)不同日期的两次读取中诊室SBP>140mmHg和/或DBP>90mmHg；外加基线动态SBP>135和/或DBP>85；3)未进行针对高血压的药物治疗。排除标准包括：对Quadpill中的一种或多种组成药物没有明显的禁忌症；负责任的临床医生认为，目前疗法的改变会使患者面临风险；严重或加速的高血压；怀孕；无法提供知情同意；以及预期寿命少于3个月的医学疾病。

干预

Quadpill是单个的包封丸剂，其含有指定量的以下四种组分：厄贝沙坦(37.5mg)、苯磺酸氨氯地平(1.25mg)、氢氯噻嗪(6.25mg)和阿替洛尔(12.5mg)。安慰剂胶囊与Quadpill外观相同，并含有与Quadpill中的四种组分具有相似重量的四个安慰剂片剂。

在整个试验期间，参与者被施用单一丸剂，即，Quadpill或安慰剂。指示患者每天在同一时间服用片剂并鼓励其在早晨服用，但一天中的服药时间(早晨或傍晚)依照患者的偏好。

所有试验药物均由TGA-cGMP(Therapeutic Goods Australia–certificate ofGood Manufacturing Practice)许可的制造工厂制备。通过在不压碎的情况下使用丸剂分割装置二等分出半强度剂量而获得低强度剂量，并对其进行称重以确保二等分剂量的准确性。随后，使用明胶胶囊(DBCaps-Capsugel)包封该低强度剂量。将胶囊储存在阴凉干燥处并使用温度记录仪进行监测，直到其被分发。

研究人员和参与者对治疗分配均不知情。除了研究药物外，所有参与者都接受了关于高血压管理指南所推荐的更健康的生活方式选择的教育。

随机化

计算机辅助的随机化顺序由统计学家生成并被提供给药物包装公司。研究助理、招募团队、研究者对此顺序均不知情。对于每名患者，即，所分配的随机化号码，将丸剂包装成对应于研究的三个阶段的三个儿童安全包。所有包装具有相同的外观，确保患者和研究人员不知情。随后，以有组织的顺序开具药物包。

结果和数据采集

主要结果是使用动态血压监测(ABP)，在4周时平均24小时收缩压降低。次要结果包括：

a.在4周时，平均24小时舒张压降低并且日间和夜间SBP和DBP降低

b.如通过标准化的自动血压套箍测量的，诊室SBP和DBP降低

c.在4周时具有受控血压的比例，受控血压定义为24小时BP<135/85mmHg和诊室BP<140/90mmHg

d.实验室参数的不良事件和预先指定的不良事件：转氨酶(ALT/AST)升高超过正常上限的3x或在已知基线水平升高的情况下转氨酶翻倍；如从血清肌酐估计的，估计的肾小球滤过率下降>20％；钠、钾和尿酸水平

e.可接受性和耐受性的评估。

患者经历以下4次的24小时ABP监测：基线(无研究药物)、4周(第1阶段药物)、6周(安慰剂)和10周(第3阶段药物)。为了使不便之处最小化，患者被转到实验室进行ABP。由实验室根据制造商的说明定期校准ABP单元。为了使可变性最小化，使用相同品牌的装置从同一采集中心重复后续读取。为参与者报销票面费用以覆盖其旅行和停车费用。为参与者免费提供研究药物和研究。使用OMRON T9P(HEM-759-C1)在每次访视时记录诊室BP三次。将第二读数和第三读数平均用于研究分析。此外，在第4周和第10周，患者经历血液测试以评估生化副作用，向患者发放关于临床副作用的调查问卷，并通过自我报告和丸剂计数评估依从性。完成此调查问卷后，患者对其治疗分配仍不知情。

在研究结束时还评估了药物可接受性和耐受性。记录所有不良事件。此外，特别地询问以下可能与降血压药物有关的临床不良事件：眩晕、视力模糊、晕厥/昏倒、胸痛/心绞痛、呼吸短促、咳嗽、喘息、足部水肿、皮疹、瘙痒。

该试验具有简化的数据安全和管理委员会，该委员会有两名具有临床医学、试验和统计学方面的专业知识的核心成员。当将10名患者随机化至试验时召开了一次会议以评审安全性，并经建议该研究继续进行。

统计学考虑因素

计划了50名患者的样本大小以在p＝0.05时提供90％的功效，从而检测干预与对照之间12mmHg的SBP差异，假设患者内差异的SD为12mmHg，将10％的随访失败的可能性考虑在内。该研究在一年时在所分配的预算和雇员时间耗尽时结束，并且未达到原始的样本大小。

统计学方法

在有意向治疗的基础上进行分析。所有测试均为双侧并且α的标称水平为5％。所有统计学分析均未针对预后协变量进行调整。我们使用关于在此时间段所服用的丸剂(剂量)和遗漏的剂量的数据报告了对研究药物的依从性。

根据Kenward和Roger方法(Kenward MG,Roger JH.The use of baselinecovariates in crossover studies.Biostatistics 2010；11(1):1-17.)，使用线性混合模型估计在每个治疗时段，治疗对血压从基线变化的影响。为了适当调整在每个治疗时段(第0周、第6周)开始时采集的基线水平，该方法使用所有测量值(两个时段中的基线和随访)作为结果，但考虑到个体内的测量之间的协方差(Liu GF,Lu K,Mogg R,Mallick M,Mehrotra DV.Should baseline be a covariate or dependent variable in analysesof change from baseline in clinical trials？Stat Med 2009；28(20):2509-30)。在表示时段(第一/第二)、测量类型(基线/最终)和所接受的治疗(安慰剂/Quadpill)的变量之间的线性对比产生了与安慰剂相比，Quadpill对血压变化的影响的无偏估计。所有可用数据均包含在模型中，没有推算遗漏数据。如果患者在一个时段内有遗漏数据，则使用可用时段的数据。进行了敏感性分析，其仅包括两个时段都有可用数据的患者，以确定治疗效果是否有变。还调整了Kenward和Roger(2009)的分母自由度，该分母自由度对于较小的样本大小是最佳的(Kenward MG,Roger JH.An improved approximation to the precision offixed effects from restricted maximum likelihood.Computational Statistics&Data Analysis2009；53(7):2583-95)。

对携带效应(carry over)的测试使用对主要结果的非配对t检验，其中将次序作为一种效果。通过使用配对t检验来测试时段影响，该配对t检验将时段1的主要结果与来自同一患者的时段2的主要结果进行比较。还使用正常配对t检验进行敏感性分析，以在忽略每个时段的基线水平的情况下比较来自相同患者的不同时段(不同治疗)之间的主要结果。

与主要终点类似地分析具有基线值的连续次要终点(例如，日间/夜间的动态SBP/DBP)。采用配对t检验来分析在每个时段中没有基线值的其他连续变量。报告了所有不良事件的计数和百分比。作为敏感性分析，对18个完整案例数据(即每个测量时段的完整数据)重复该分析，并且该分析显示出与此处报告的发现相似的发现。

针对治疗效果与年龄(<＝60岁与>60岁)、性别和BMI(<＝30kg/m²与<30kg/m²)的交互作用的测试。还进行了每个变量的亚组分析。所有分析均使用SAS 9.4(Cary,NC,USA)在软件上进行。

结果

在筛选的55名患者中，21名参与者符合条件，1名患者在药物开始前拒绝加入。在2014年11月至2015年12月之间将20名患者随机化，并且由于社会原因，2名患者在第一个治疗时段结束时退出(图2)。研究人群的基线特征如表1所示。

表1.基线特征

Quadpill时段与安慰剂时段之间平均24小时SBP的差异为-18.7mmHg，95％ CI-23.0；-14.3。(表2)平均24小时SBP/DBP的经安慰剂校正的降低在日间为22/15mmHg，在夜间为10/12mmHg。诊室SBP降低22.4mmHg，95％ CI 16.5-28.3并且DBP降低13.1mmHg，95％ CI8.8-17.3。服用Quadpill时总共15/18(83％)的参与者达到平均动态SBP<135mmHg和DBP<85mmHg，而相比之下，服用安慰剂时为7/18(39％)(p＝0.0053)。所有参与者在Quadpill上均达到诊室SBP<140mmHg和DBP<90mmHg，而相比之下，服用安慰剂时为6/18(33％)(p＝0.0013)。(表3)Quadpill治疗时，平均脉搏率降低(组间差异为-6.5次/分钟(-10.6，-2.3))。

表2.治疗时段和顺序分配对24小时平均SBP(mmHg)的影响

在QuadPill和安慰剂的4周治疗时段结束时比较ASBP的配对t检验显示出为18.7的显著降低(p<.0001)。

SD＝标准差CI＝置信区间

使用针对基线值调整的混合回归模型估计治疗效果。

表3.Quadpill和安慰剂对血压参数的影响

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携带效应(t＝-0.17，p＝0.868)或时段影响(t＝-1.05，p＝0.308)都不显著。年龄、性别或BMI没有显著的交互作用。在使用标准比较(配对t检验)的敏感性分析中，结果几乎相同，其中Quadpill时段与安慰剂时段之间的平均24小时SBP的差异为-18.7mmHg，95％CI-23.1；-14.2。类似地，在仅包括具有来自两个时段的完整数据(n＝18)的患者的第二敏感性分析中，结果也几乎相同，平均24小时SBP的差异为-18.7，95％CI-23.2；-14.2。

疗法的依从性较高。上周遗漏的片剂平均数对于Quadpill为0.2(SD 0.4)而对于安慰剂为0.3(SD 0.6)。完成研究的所有18名参与者完成了研究结束时的可接受性调查问卷，所有调查问卷都报告该研究药物非常容易吞食(n＝13)或容易吞食(n＝5)。此外，所有18名参与者都报告如果Quadpill可商购，他们非常可能(n＝10)或可能(n＝8)会服用。

没有严重的不良事件。一名患者接受Quadpill时报告眩晕，从而导致暂时中止治疗；一名患者在安慰剂清除期中报告前庭眩晕；并且一名患者在Quadpill阶段和安慰剂阶段报告了尿频(表4)。Quadpill结束时的平均肌酐水平高于安慰剂治疗时段结束时的平均肌酐水平：肌酐78mmol/L(SD14)与71(SD14)，p＝0.02；尿酸水平也是如此：0.4(0.1)与0.3(0.1)，p＝0.003。(表5)肌酐(4.4，95％ CI 0.9-7.8)和尿酸(0.03，95％ CI 0.001-0.04)的绝对变化很小(没有患者在任一变量中有超过12％的增加)且似乎是可逆的(例如对于首先接受Quadpill的患者，平均肌酐分别为基线、4周和10周时的x、y和z)。ALT、AST、钠、钾、总胆固醇或LDL-胆固醇无显著差异。

表4.不良事件

*一名男性患者在干预阶段以及同一患者在安慰剂阶段报告尿频。指示其咨询当地医生进行泌尿学评估。

表5.生化

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讨论

该研究发现，Quadpill—含有四种降BP组分的胶囊—使24小时动态SBP降低18mmHg，并在100％的参与者中实现了诊室BP<140/90mmHg。该试验说明了使用极低剂量的多种药物来实现功效的方法的一些潜在优势。

在该试验中观察到肌酐和尿酸的很小但统计学上显著的增加，没有患者经历超过12％的增加。肌酐的增加可能不具有临床重要性，因为肌酐不仅受肾功能影响，还受肾灌注特别是肾小球灌注的影响，而该影响可以全身或局部地可逆减少。这两种方法都降低了患有肾小球内压升高(临床上表现为蛋白尿)的人的肾衰竭的风险，尽管可逆地增加了肌酐水平。因此，BP降低的肌酐效应是预期的，可能不指示长期肾损害，并且可能导致患有肾小球内压升高和蛋白尿的参与者获得肾益处。首次安慰剂对照数据中的发现示出，超低剂量多药物联合疗法可以非常有效地降低BP，甚至对于血压水平非常轻度升高的先前未治疗的患者也是如此。这证明了对于初始治疗和对于在接受单一疗法时控制不良和/或有副作用的患者的长期疗效和安全性的进一步试验的合理性。

实施例2：四联联合疗法与标准剂量单一疗法用于治疗高血压的对比研究

目标

本研究的主要目的是在一项双盲、随机化的对照试验中探讨在高血压患者中，与根据目前指南的初始标准剂量单一疗法相比，采用四联联合疗法的初始治疗是否会更有效地降低血压并且副作用更少。次要目标是评估这种方法与标准护理相比是否安全并副作用更少。

研究设计

这是一项12周、双盲、随机化的对照试验(1:1)，针对650名患有1级和2级自发性高血压的患者。通过基于中央计算机的随机化服务将受试者随机化至采用四联组合式组合物的初始疗法，或随机化至根据目前澳大利亚高血压指南的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)(根据需要添加钙通道阻滞剂(CCB))。主要结果将是在12周时使用标准化自动BP套箍得到平均收缩压的降低。次要结果将包括：在6周、12周具有受控血压的比例、动态血压(ABP)测量和不良事件的耐受性/发生。

资格标准

纳入标准如下：

-成人(≥18岁)

-未经治疗，或目前未接受治疗(在过去4周未服用)，或服用一种降BP药物(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、α受体阻滞剂)

-相隔超过一周在两种场合下记录的SBP 140-179mmHg和/或DBP 90-109mmHg

-至少有一次测量应由研究人员通过研究用自动BP装置记录，或24小时动态BP监测上记为日间平均SBP≥135mmHg和/或DBP≥85mmHg

-这些测量中至少有一次应该是近期的(过去12周)

-24小时动态BP监测的日间平均SBP≥135mmHg和/或DBP≥85mmHg-在随机化的12周内记录。

排除标准如下：

-对厄贝沙坦、氨氯地平、吲达帕胺或比索洛尔有禁忌症

-有高血压继发原因的证据，例如肾动脉狭窄；显著的肾脏损害(eGRF<50)、血钾升高(高于实验室正常限值)

-怀孕女性、哺乳女性和/或有生育潜力且在整个研究过程中未使用医学上可接受的避孕方式(药理学方法或屏障方法)的女性

-研究团队/主要护理医生认为可能干扰包括结果评估在内的研究的进行的伴随疾病、身体损伤或精神状况

-参与同时进行的干预性医学研究或临床试验。不涉及干预的观察性研究、自然史研究和/或流行病学研究中的患者符合资格

-负责参与者的主要护理医生或其他负责医生认为参与者不宜改变目前的单一疗法

-无法或不愿意提供书面知情同意书

-无法完成包括24小时动态BP在内的研究程序

-联合疗法的明确指示

研究治疗

符合纳入标准的患者将被随机化至：1)一种组合丸剂，其包含以下四种组分-厄贝沙坦(37.5mg)、苯磺酸氨氯地平(1.25mg)、吲达帕胺(0.625mg)、富马酸比索洛尔(2.5mg)；或2)厄贝沙坦(150mg)。

目前正在进行单一疗法的患者将被要求在他们进行研究治疗时停止其治疗。在6周时，如果任一组中的BP大于140/90mmHg，则将由研究人员添加苯磺酸氨氯地平(5mg)。

结果

主要结果将是针对基线值进行了调整的12周时的平均自动诊室收缩压的组间差异。

次要结果包括以下：

-24小时动态血压测量

a.12周时平均24小时SBP和DBP的组间差异

b.0至12周的24小时SBP和DBP的平均变化的组间差异

c.12周时平均日间SBP和DBP的组间差异；12周时平均夜间SBP和DBP的组间差异

d.日间、夜间和24小时BP负荷的组间差异(血压曲线下的面积高于根据NHFA高血压管理指南2008(NHFA

Guide to management of hypertension 2008)的日间、夜间和24小时值的百分比)

e.非杓型血压者(non-dipper)比例(夜间BP比根据NHFA高血压管理指南2008的平均日间BP低不超过10％)和BP的变异系数(O'Brien,E.,G.Parati和G.Stergiou,

Hypertension,2013.62(6):p.988-94)的组间差异。

-四联组与对照组的其他血压测量：

a.基线至12周的平均舒张压的变化

b.在6周和12周时控制高血压(SBP<140mmHg和DBP

<90mmHg的百分比)

c.在6周时需要递增治疗(step-up treatment)的百分比

d.BP控制(如上所定义)且无不良事件的百分比

e.SBP与DBP变异性的组间差异

-耐受性

a.潜在相关副作用(眩晕、视力模糊、晕厥/昏倒/跌倒、胸痛/心绞痛、呼吸短促、咳嗽、喘息、踝部水肿、皮疹、瘙痒、痛风、高钾血症、低钾血症、低钠血症、其他)的组间差异

b.平均钾、尿酸、血糖、胆固醇和分数(fraction)、ALT、

AST、UACR(尿白蛋白/肌酐比)和肌酐水平的组间差异

c.参与者退出治疗的组间差异

统计学方法

所有研究结果分析将根据意向治疗原则进行。将使用包括治疗组和作为协变量的基线SBP的协方差分析(ANCOVA)对12周时收缩压(SBP)变化进行主要分析。将类似地分析连续的次要结果。额外的分析将包括纵向模型中的6周和12周测量，包括治疗组、访视和治疗-访视交互作用以及基线测量。将使用广义估计方程对患者内相关性进行建模。类似的方法将应用于二元端点(例如高血压控制)，其中使用对数二项式回归代替线性回归。还将有预先定义的亚组分析，包括基线血压、性别、年龄和高血压治疗史。详细的分析计划将在揭盲之前制定。

实施例3：药物组合物

用如下表中所示的指定组分和剂量制备以下药物组合物。

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实施方案

实施方案1：一种药物组合物，其包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

实施方案2：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。

实施方案3：根据实施方案1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。

实施方案4：根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含脂质调节剂。

实施方案5：根据实施方案4所述的药物组合物，其中所述脂质调节剂是阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀。

实施方案6：根据实施方案4或5所述的药物组合物，其中所述脂质调节剂是阿托伐他汀或辛伐他汀。

实施方案7：根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含血小板功能改变剂。

实施方案8：根据实施方案7所述的药物组合物，其中所述血小板功能改变剂是阿司匹林、噻氯匹定、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗或布洛芬。

实施方案9：根据实施方案7或8所述的药物组合物，其中所述血小板功能改变剂是阿司匹林。

实施方案10：根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含血清高半胱氨酸降低剂。。

实施方案11：根据实施方案10所述的药物组合物，其中所述血清高半胱氨酸降低剂是叶酸、维生素B6、维生素B12或其组合。

实施方案12：根据实施方案10或11所述的药物组合物，其中所述血清高半胱氨酸降低剂是叶酸。

实施方案13：根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪类利尿剂。

实施方案14：根据实施方案13所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂的剂量为所述噻嗪类利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案15：根据实施方案13或14所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案16：根据实施方案13-15中任一项所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪。

实施方案17：根据实施方案16所述的药物组合物，其中所述氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。

实施方案18：根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪样利尿剂。

实施方案19：根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂的剂量为所述噻嗪样利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案20：根据实施方案18或19所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆、芬喹唑或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案21：根据实施方案18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是吲达帕胺或其水合物。

实施方案22：根据实施方案21所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是吲达帕胺。

实施方案23：根据实施方案22所述的药物组合物，其中所述吲达帕胺的剂量为约0.625mg。

实施方案24：根据实施方案18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是氯噻酮。

实施方案25：根据实施方案24所述的药物组合物，其中所述氯噻酮的剂量为约12.5mg。

实施方案26：根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述利尿剂是袢利尿剂。

实施方案27：根据实施方案26所述的药物组合物，其中所述袢利尿剂的剂量为所述袢利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案28：根据实施方案26或27所述的药物组合物，其中所述袢利尿剂是呋塞米、布美他尼、依他尼酸、依托唑啉、莫唑胺、奥唑林酮、吡咯他尼、替尼酸、托拉塞米或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案29：根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述利尿剂是双氯非那胺、氨氯吡嗪脒、帕马溴、甘露醇、乙酰唑胺、甲醋唑胺、螺甾内酯、氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案30：根据实施方案29所述的药物组合物，其中所述利尿剂的剂量为所述利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案31：根据实施方案1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂的剂量为所述钙通道阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案32：根据实施方案31所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂是氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、尼莫地平、维拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯维地平、二氢吡啶、乐卡地平、尼群地平、西尼地平、马尼地平、米贝拉地尔、苄普地尔、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙维林或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案33：根据实施方案31或32所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂是氨氯地平或其药学上可接受的盐。

实施方案34：根据实施方案33所述的药物组合物，其中所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平。

实施方案35：根据实施方案34所述的药物组合物，其中所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg。

实施方案36：根据实施方案1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂的剂量为所述β受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案37：根据实施方案36所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔、左布诺洛尔、普拉洛尔、美替洛尔、兰地洛尔、波吲洛尔、丙萘洛尔、布他沙明、贝凡洛尔、特他洛尔、阿罗洛尔、左倍他洛尔、苯呋洛尔、氨磺洛尔、替利洛尔或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案38：根据实施方案36或37所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

实施方案39：根据实施方案38所述的药物组合物，其中所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

实施方案40：根据实施方案36或37所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是比索洛尔或其药学上可接受的盐。

实施方案41：根据实施方案40所述的药物组合物，其中所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

实施方案42：根据实施方案41所述的药物组合物，其中所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

实施方案43：根据实施方案1-42中任一项所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂的剂量为所述血管紧张素II受体阻滞剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

实施方案44：根据实施方案1-43中任一项所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦或其药学上可接受的盐或水合物。

实施方案45：根据实施方案43或44所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦。

实施方案46：根据实施方案45所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg。

实施方案47：根据实施方案43或44所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦。

实施方案48：根据实施方案47所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约10mg。

实施方案49：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是氢氯噻嗪，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

实施方案50：根据实施方案49所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

实施方案51：根据实施方案49所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，所述氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

实施方案52：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，所述利尿剂是氢氯噻嗪，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

实施方案53：根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，所述氢氯噻嗪的剂量为约5mg至约7.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

实施方案54：根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约10mg，所述氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

实施方案55：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是吲达帕胺，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

实施方案56：根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

实施方案57：根据实施方案55所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，所述吲达帕胺的剂量为约0.625mg，所述氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

实施方案58：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，所述利尿剂是吲达帕胺，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

实施方案59：根据实施方案58所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，所述吲达帕胺的剂量为约0.5mg至约0.75mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

实施方案60：根据实施方案58所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约10mg，所述吲达帕胺的剂量为约0.625mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

实施方案61：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，所述利尿剂是氯噻酮，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

实施方案62：根据实施方案61所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，所述氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

实施方案63：根据实施方案61所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约10mg，所述氯噻酮的剂量为约12.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

实施方案64：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是替米沙坦，所述利尿剂是氯噻酮，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

实施方案65：根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约8mg至约12mg，所述氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

实施方案66：根据实施方案64所述的药物组合物，其中所述替米沙坦的剂量为约10mg，所述氯噻酮的剂量为约12.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

实施方案67：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是氯噻酮，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。

实施方案68：根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2mg至约3mg。

实施方案69：根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，所述氯噻酮的剂量为约12.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述富马酸比索洛尔的剂量为约2.5mg。

实施方案70：根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂是厄贝沙坦，所述利尿剂是氯噻酮，所述钙通道阻滞剂是苯磺酸氨氯地平，并且所述β受体阻滞剂是阿替洛尔。

实施方案71：根据实施方案70所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约30mg至约45mg，所述氯噻酮的剂量为约10mg至约15mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1mg至约1.5mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约10mg至约15mg。

实施方案72：根据实施方案70所述的药物组合物，其中所述厄贝沙坦的剂量为约37.5mg，所述氯噻酮的剂量为约12.5mg，所述苯磺酸氨氯地平的剂量为约1.25mg，并且所述阿替洛尔的剂量为约12.5mg。

实施方案73：根据实施方案1-72中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)、(c)和(d)提供在一个制剂中。

实施方案74：根据实施方案1-72中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)、(c)和(d)各自提供在单独的制剂中。

实施方案75：根据实施方案1-72中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)、(c)和(d)中的两种提供在一个制剂中。

实施方案76：根据实施方案1-72中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)、(c)和(d)中的三种提供在一个制剂中。

实施方案77：根据实施方案1-76中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。

实施方案78：根据实施方案1-77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于口服施用。

实施方案79：一种治疗有需要的受试者的高血压的方法，其包括施用实施方案1-78中任一项所述的药物组合物。

实施方案80：根据实施方案79所述的方法，其中所述治疗导致收缩压(SBP)低于约140mmHg。

实施方案81：根据实施方案79或80所述的方法，其中所述治疗导致收缩压(SBP)降低约10mmHg或更多。

实施方案82：根据实施方案79-81中任一项所述的方法，其中所述治疗导致舒张压(DBP)低于约90mmHg。

实施方案83：根据实施方案79-82中任一项所述的方法，其中所述治疗导致舒张压(DBP)降低约5mmHg或更多。

实施方案84：根据实施方案79-83中任一项所述的方法，其中治疗导致收缩压(SBP)降低，所述降低大于采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。

实施方案85：根据实施方案79-84中任一项所述的方法，其中治疗导致舒张压(DBP)降低，所述降低大于采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量所获得的降低。

实施方案86：根据实施方案79-85中任一项所述的方法，其中与采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何一种的完整的最低高血压治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险。

实施方案87：根据实施方案79-83中任一项所述的方法，其中治疗导致收缩压(SBP)降低，所述降低大于或等于采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何两种的组合所获得的降低，其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

实施方案88：根据实施方案79-84中任一项所述的方法，其中治疗导致舒张压(DBP)降低，所述降低大于或等于采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何两种的组合所获得的降低，其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

实施方案89：根据实施方案79-85中任一项所述的方法，其中与采用所述药物组合物中(a)、(b)、(c)和(d)中的任何两种的组合的治疗相比，所述治疗导致更长期的耐受性和降低的副作用风险，其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为最低高血压治疗剂量的约50％。

实施方案90：根据实施方案79-89中任一项所述的方法，其中所述治疗是高血压的初始或一线治疗。

实施方案91：根据实施方案79-90中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前未接受任何先前的高血压疗法。

实施方案92：一种药物组合物，其基本上由以下各项组成：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

虽然本文已经示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应该理解的是，本文所述的本公开内容实施方案的各种替代方案可用于实践本公开内容。以下权利要求旨在限定本公开内容的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为所述(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约40％至约60％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含脂质调节剂、血小板功能改变剂、血清高半胱氨酸降低剂或其组合。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪类利尿剂，并且所述噻嗪类利尿剂是阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其药学上可接受的盐或水合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂的剂量为所述噻嗪类利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪，并且所述氢氯噻嗪的剂量为约6.25mg。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述利尿剂是噻嗪样利尿剂，并且所述噻嗪样利尿剂是喹乙宗、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克仑、希帕胺、吲达帕胺、氯索隆、芬喹唑或其药学上可接受的盐或水合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂的剂量为所述噻嗪样利尿剂的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约50％。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述噻嗪样利尿剂是吲达帕胺，并且所述吲达帕胺的剂量为约0.625mg。

10.一种治疗有需要的受试者的高血压的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)血管紧张素II受体阻滞剂；

(b)利尿剂；

(c)钙通道阻滞剂；以及

(d)β受体阻滞剂；

其中(a)、(b)、(c)和(d)各自的剂量为(a)、(b)、(c)和(d)各自的最低高血压治疗剂量(LHTD)的约20％至约60％。