BR112019009859A2 - composições para o tratamento da hipertensão - Google Patents

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Abstract

são aqui fornecidas composições farmacêuticas que são úteis para o tratamento da hipertensão compreendendo um bloqueador do receptor da angiotensina ii, um diurético, um bloqueador do canal de cálcio e um beta-bloqueador, em que a dose de cada componente está abaixo da menor dose aprovada para o tratamento de hipertensão para o componente.

Description

COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO REFERÊNCIA CRUZADA [001] Este pedido é uma continuação do Pedido de Patente US 15/352.425, depositado em 15 de novembro de 2016, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA REVELAÇÃO [002] A alta pressão arterial, também conhecida como hipertensão, é uma das principais causas de morbidade e mortalidade evitável e está bem estabelecido que os tratamentos que reduzem a pressão arterial (PA) são benéficos. No entanto, apesar da abundância de medicamentos para baixar a pressão arterial disponíveis, muitos pacientes continuam a ter um baixo controle da pressão arterial, conforme evidenciado por vários estudos populacionais em larga escala. Os fatores que contribuem para o baixo controle da pressão arterial incluem baixa aderência, diretrizes complexas recomendando várias etapas de aumento gradual e inércia do tratamento. Além disso, a maioria dos pacientes tratados recebe apenas monoterapia, que tem potência limitada, mesmo em altas doses, onde os efeitos colaterais são aumentados e a tolerabilidade reduzida. Por conseguinte, existe uma necessidade de novos tratamentos para reduzir a hipertensão arterial que sejam eficazes e toleráveis.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO [003] É fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) um bloqueador do receptor de angiotensina II;
(b) um diurético;
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2/98 (d) hipertensão um bloqueador de canal de cálcio;
em um betabloqueador;
que a dose de cada (a), (b), (d) é de cerca de de da menor dose terapêutica para (b) , dose (LHTD) para
Em algumas (d) é terapêutica cada um de (b) , (c) e (d) .
modalidades, a dose de cada de cerca de 40% a cerca de 60% da menor para hipertensão (LHTD) para cada um de (b) , (d) . Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente regulador de lipideos, agente alterador da função plaquetária, um agente redutor de homocisteina sérica, ou uma combinação dos mesmos.
[005] Em algumas modalidades, o diurético é um diurético de tiazida, e o diurético de tiazida é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[006] Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de tiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é hidroclorotiazida, e a dose da hidroclorotiazida é cerca de 6,25 mg.
[007] Em algumas modalidades, o diurético é um diurético tipo tiazida, e o diurético tipo tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefruside, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato
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3/98 farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético como tiazida. Em algumas modalidades, ο diurético como tiazida é indapamida, e a dose do indapamida é de cerca de 0,625 mg. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é clortalidona, e a dose da clortalidona é de cerca de 12,5 mg.
[008] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, diidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina, ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é o besilato de amlodipina, e a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg.
[009] Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o betabloqueador. Em algumas modalidades, o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oxprenolol, levobunolol, practolol,
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4/98 metipranolol, landiolol, bopindolol, pronetalol, butaxamina, bevantolol, tertatolol, arotinolol, levobetaxolol, befunolol, amosulalol, tilisolol ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o betabloqueador é atenolol, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg. Em algumas modalidades, ο betabloqueador é o fumarato de bisoprolol, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[0010] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador do receptor de angiotensina II. Em algumas modalidades, ο bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, e a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, e a dose do telmisartana é de cerca de 10 mg.
[0011] Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é hidroclorotiazida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é o atenolol. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.
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5/98 [0012] Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é indapamida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[0013] Em algumas modalidades, (a), (b), (c) e (d) são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0014] Também é provida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) irbesartana;
(b) hidroclorotiazida;
(c) besilato de amlodipina; e (d) atenolol;
em que a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[0015] Em algumas modalidades, a dose de cada (a), (b) , (c) e (d) é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) . Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente regulador de lipídeos, agente alterador da função plaquetária, um agente redutor de homocisteína sérica, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a dose da hidroclorotiazida é de cerca de 50% da menor dose
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6/98 terapêutica para hipertensão (LHTD) para hidroclorotiazida. Em algumas modalidades, a dose da hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do besilato de amlodipina é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para besilato de amlodipina. Em algumas modalidades, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do atenolol é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para atenolol. Em algumas modalidades, a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para irbesartana. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, (a), (b) , (c) e (d) são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0016] Também é fornecido nesse relatório descritivo, em outro aspecto, um método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração da composição farmacêutica compreendendo:
(a) um bloqueador do receptor de angiotensina II;
(b) um diurético;
(c) um bloqueador de canal de cálcio; e (d) um betabloqueador;
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7/98 em que a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[0017] Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar a composição farmacêutica compreendendo:
(a) irbesartana;
(b) hidroclorotiazida;
(c) besilato de amlodipina; e
(d) atenolol;
em que a dose de cada (a), (b) , (c) e (d) é de cerca de
20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para
hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[0018] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou maior. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 10 mmHg ou maior. Em algumas modalidades, o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha de hipertensão.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0019] Todas a(o)s publicações, patentes e pedidos de patente mencionada(o) s nesse relatório descritivo são aqui incorporada(o)s por referência na mesma extensão como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0020] As novas características da revelação são
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8/98 estabelecidas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente revelação será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da revelação são usados, e os desenhos anexos dos quais:
[0021] A Fig. 1 mostra o desenho do estudo do Exemplo 1.
[0022] A Fig. 2 mostra o fluxograma do estudo do Exemplo 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO [0023] São providas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas para o tratamento da hipertensão, compreendendo um bloqueador do receptor de angiotensina II, um diurético, um bloqueador de canal de cálcio e um betabloqueador, em que a dose de cada componente está abaixo da menor dose aprovada para o tratamento de hipertensão. A presente revelação reconhece os efeitos técnicos da terapia combinada de baixa dose apresentada nesse relatório descritivo, incluindo, mas não se limitando ao, uso de doses baixas para evitar ou melhorar os efeitos colaterais, mantendo ou melhorando benefícios, os benefícios terapêuticos sinergisticos de certas combinações de fármacos, a introdução precoce de terapia combinada para melhorar os efeitos terapêuticos, etc. Descreve-se nesse relatório descritivo composições combinadas de baixa dose para o tratamento da hipertensão, incluindo o tratamento inicial ou de primeira linha da hipertensão.
Certa terminologia [0024] Como usado nesse relatório descritivo e nas
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9/98 reivindicações anexas, as formas singulares um, e e o incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um agente inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência à composição inclui referência a uma ou mais composições (ou a uma pluralidade de composições) e equivalentes das mesmas conhecidos dos qualificados na técnica, e assim por diante. Quando as faixas são usadas nesse relatório descritivo para propriedades físicas, tais como, peso molecular, ou propriedades químicas, tais como, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas devem ser incluídas. 0 termo cerca de quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou a faixa numérica referido(a) é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e assim, em algumas modalidades, o número ou a faixa numérica varia entre 1% e 10% do número declarado ou da faixa numérica. O termo compreendendo (e termos relacionados, tais como, compreende ou compreende ou tendo ou incluindo) não pretende excluir que em outras determinadas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método, ou processo, ou semelhantes, descritos nesse relatório descritivo, podem consistir de ou consistir essencialmente de nas características descritas.
Definições [0025] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado
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10/98 abaixo .
[0026] Sal farmaceuticamente aceitável, como usado nesse relatório descritivo, inclui sais de adição de ácido e de base. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos descritos nesse relatório descritivo é a forma aprovada para uso pela Food and Drug Administration dos EUA. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos descritos nesse relatório descritivo são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
[0027] Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que mantém a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejadas, e que são formadas com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido iodidrico, ácido fluoridrico, ácido fosforoso e semelhantes. Também estão incluídos os sais que são formados com ácidos orgânicos, tais como, ácidos mono- e dicarboxilicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos com fenila, ácidos hidroxi alcanóicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido
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11/98 salicilico e semelhantes. Sais exemplifreativos incluem assim sulfates, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionates, caprilatos, isobutiratos, oxalates, malonatos, succinates, suberatos, sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citrates, lactates, malates, tartaratos, metanossulfonatos e semelhantes. São também contemplados os sais de aminoácidos, tais como, arginatos, gluconates e galacturonates (ver, por exemplo, Berge S.M. e cols ., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), que está aqui incorporada por referência na sua totalidade) . Os sais de adição de ácido de compostos básicos podem ser preparados por contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com os quais um técnico no assunto está familiarizado.
[0028] Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como, metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases
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12/98 inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, litio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Ver Berge e cols., supra.
[0029] Como usado nesse relatório descritivo, hidratos são compostos que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de água, e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com água. Os hidratos pretendem incluir os hidratos de qualquer um dos compostos descritos nesse relatório descritivo que seja aprovado para uso pela Food and Drug Administration dos EUA.
[0030] O termo aceitável com relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado nesse relatório descritivo, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo a ser tratado.
[0031] Os termos administrar, administrando,
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13/98 administração e similares, como usados nesse relatório descritivo, referem-se aos métodos que podem ser usados para permitir a liberação de compostos ou composições ao sitio desejado da ação biológica. Estes métodos incluem, mas não se limitam a, vias orais, vias intraduodenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Em algumas modalidades, aqueles técnicos no assunto estão familiarizados com técnicas de administração que são empregadas com os compostos e métodos descritos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos nesse relatório descritivo são administrados oralmente.
[0032] O termo indivíduo ou paciente engloba mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe dos mamíferos: humanos; primatas não humanos, tais como, chimpanzés e outros primatas e espécies de macacos; animais de fazenda, tais como, gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como, coelhos, cães e gatos; e animais de laboratório, incluindo roedores, tais como, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e semelhantes. Em um aspecto, o mamífero é um humano.
[0033] Como usado nesse relatório descritivo, tratamento ou tratando ou paliativo ou melhoramento são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo. Estes termos referem-se a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, mas não se limitando a, benefício terapêutico e/ou
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14/98 benefício profilático. Por benefício terapêutico entendese a erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente a ser tratado. Também, um benefício terapêutico é conseguido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que se observa uma melhoria no paciente, apesar de o paciente poder ainda estar aflito com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico desta doença possa não ter sido feito.
Composições Quádruplas [0034] São descritas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas compreendendo (a) um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) um diurético; (c) um bloqueador de canal de cálcio; e (d) um betabloqueador; em que a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é de cerca de 20 a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) . Em algumas modalidades, a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a), (b), (c) e (d). Em algumas modalidades, a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a), (b), c) e (d).
[0035] Também são descritas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas que consistem essencialmente em (a) um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) um
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15/98 diurético; (c) um bloqueador de canal de cálcio; e (d) um betabloqueador; em que a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 20 a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d). Em algumas modalidades, a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b), (c) e (d) . Em algumas modalidades, a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a), (b), c) e (d).
[0036] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo alcançam uma redução significativa da pressão arterial em um indivíduo com pressão arterial modestamente elevada. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo atingem uma redução significativa da pressão arterial em um indivíduo com pressão arterial modestamente elevada com efeitos minimos, insignificantes ou sem efeitos colaterais.
Agente regulador de llpídios [0037] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo são essencialmente isentas de um agente regulador de lipideos, um agente alterador da função plaquetária, um agente redutor de homocisteina sérica ou uma combinação dos mesmos.
[0038] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo são essencialmente livres de um agente regulador de lipidios. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipideos é um
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16/98 inibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase, também denominado uma estatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídeos é atorvastatina, sinvastatina, cerivastatina, fluvastatina ou pravastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídeos é atorvastatina ou sinvastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídeos é atorvastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídeos é simvastatina.
Agente alterador da Função Plaquetária [0039] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo são essencialmente livres de um agente alterador da função plaquetária. Em algumas modalidades, o agente alterador da função plaquetária é aspirina, ticlopidina, dipiridamol ou clopidogrel. Em algumas modalidades, o agente alterador da função plaquetária é um inibidor do receptor da glicoproteína Ilb/IIIa, tal como abciximab. Em algumas modalidades, o agente alterador da função plaquetária é um fármaco anti-inflamatório não esteroide, tal como o ibuprofeno. Em algumas modalidades, o agente alterador da função plaquetária é aspirina, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab ou ibuprofeno. Em algumas modalidades, o agente alterador da função plaquetária é aspirina.
Agente redutor de homocisteína sérica [0040] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são essencialmente livres de um agente redutor de homocisteína sérica. Em algumas modalidades, o agente redutor de
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17/98 homocisteina sérica é ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente redutor de homocisteina sérica é ácido fólico. Bloqueador/Antagonista do Receptor de Angiotensina II [0041] Como usado nesse relatório descritivo, os antagonistas ou bloqueadores do receptor de angiotensina II (ARBs) são compostos que modulam a ação da angiotensina II impedindo que a angiotensina II se ligue a receptores da angiotensina II nos músculos que circundam os vasos sanguíneos. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é losartana, valsartana, candesartana, eprosartana, irbesartana, telmisartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é losartana. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é valsartana. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é candesartana. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é eprosartana. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana. Diuréticos [0042] Como usado nesse relatório descritivo, diuréticos referem-se a compostos que aumentam a taxa de fluxo urinário. Os diuréticos são classificados por estrutura quimica (diuréticos tiazida e diuréticos tipo tiazida) , sitio de ação (tal como diurético da alça) ou efeito farmacológico (tais como, diuréticos osmóticos, inibidores da anidrase carbônica e diuréticos poupadores de
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18/98 potássio).
[0043] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um diurético de tiazida. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um diurético como tiazida. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um diurético da alça. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um diurético osmótico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um inibidor da anidrase carbônica. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo compreendem um diurético poupador de potássio.
Diuréticos de tiazida [0044] Como usado nesse relatório descritivo, diuréticos tiazida referem-se a compostos que contêm a estrutura molecular da benzotiadiazina. Em algumas modalidades, os diuréticos de tiazida inibem a reabsorção de sódio e cloreto no túbulo distal do rim, o que resulta em excreção urinária aumentada de sódio e água. Exemplos de diuréticos de tiazida incluem, mas não estão limitados a: altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida e triclormetiazida.
[0045] Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida,
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19/98 ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é a altizida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é bendroflumetiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é clorotiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é ciclopentiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é ciclotiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é epitizida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é hidroclorotiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é a hidroflumetiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é mebutizida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é meticlotiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é politiazida. Em algumas modalidades, o diurético de tiazida é triclormetiazida.
Diuréticos como tiazida [0046] Como usado nesse relatório descritivo, um diurético como tiazida é um diurético de sulfonamida que tem propriedades fisiológicas semelhantes a um diurético de tiazida, mas não tem as propriedades químicas de um tiazida (isto é, não tem o núcleo da benzotiadiazina). Exemplos de diuréticos como tiazida incluem, mas não se limitam a, quinetazona, clopamida, clortalidona, mefruside, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona e fenquizona.
[0047] Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefruside,
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20/98 clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é quinetazona. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é a clopamida. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é clortalidona. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é mefruside. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é clofenamida. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é metolazona. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é meticrana. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é xipamida. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é a indapamida ou o hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é indapamida. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é clorexolona. Em algumas modalidades, o diurético como tiazida é a fenquizona.
Diuréticos de alça
[0048] Como usado nesse relatório descritivo, os
diuréticos de alça são compostos que atuam no
cotransportador Na+/K+/2C1- na alça ascendente espessa de
Henle para inibir a reabsorção de sódio, cloreto e
potássio. Exemplos de diuréticos de alça incluem, mas não
se limitam a, furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tielinico e torasemida. Em algumas modalidades, o diurético de alça é furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tienilico, torasemida ou um sal ou hidrato
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21/98 farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outros Diuréticos [0049] Os diuréticos osmóticos são compostos que fazem com que a água seja retida dentro do túbulo proximal e no ramo descendente da alça de Henle. Em algumas modalidades, o diurético osmótico expande o volume de fluido e plasma e aumenta o fluxo sanguíneo para o rim. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, manitol e glicerol.
Inibidores da anidrase carbônica [0050] Os inibidores da anidrase carbônica, como usados nesse relatório descritivo, são compostos que são inibidores da anidrase carbônica. Em algumas modalidades, o inibidor da anidrase carbônica aumenta a excreção de bicarbonate com sódio, potássio e água acompanhantes, o que resulta em um fluxo aumentado de urina alcalina. Em algumas modalidades, o inibidor da anidrase carbônica inibe o transporte de bicarbonate para o interstício a partir do túbulo contorcido proximal, o que leva a menos sódio a ser reabsorvido e provê maior perda de sódio, bicarbonato e água na urina. Exemplos de tais compostos incluem, mas não estão limitados a, acetazolamida, diclorofenamida e metazolamida.
Diuréticos poupadores de potássio [0051] Os diuréticos poupadores de potássio são compostos que competem com a aldosterona por sities de receptores citoplasmáticos intracelulares, ou bloqueiam diretamente os canais de sódio, especificamente os canais de sódio epiteliais (ENaC). Exemplos de diuréticos poupadores de potássio incluem, mas não estão limitados a, amilorida, espironolactona, eplerenona, triamterene e
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22/98 canrenoato de potássio.
[0052] Outros diuréticos contemplados para uso também
incluem, mas não estão limitados a, cafeína, teofilina,
teobromina, tolvaptano, conivaptana, dopamina, cafeína,
teofilina, teobromina e pamabrom.
[0053] Em algumas modalidades, o diurético é
diclorfenamida, amilorida, pamabrom, manitol, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, triantereno, ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o diurético é diclorofenamida. Em algumas modalidades, o diurético é amilorida. Em algumas modalidades, o diurético é pamabrom. Em algumas modalidades, o diurético é manitol. Em algumas modalidades,
o diurético é acetazolamida. Em algumas modalidades, o
diurético é metazolamida. Em algumas modalidades, o
diurético é espironolactona. Em algumas modalidades, o
diurético é triamterene. Bloqueadores de canal de cálcio [0054] Como usado nesse relatório descritivo, os
bloqueadores dos canais de cálcio são compostos que
promovem a atividade vasodilatadora pela redução de influxo de cálcio nas células musculares lisas vasculares. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-idropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina,
nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina,
dotarizina, diproteverina, ou o sal ou hidrato
farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas
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23/98 modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é o besilato de amolodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é a nifedipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é o diltiazem. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nimodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é verapamil. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é isradipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é felodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é a nicardipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nisoldipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é clevidipina.
Betabloqueadores [0055] Como usado nesse relatório descritivo, os betabloqueadores são compostos que inibem os sitios receptores para as catecolaminas endógenas epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina) nos receptores beta adrenérgicos do sistema nervoso simpático. Sinônimos incluem, mas não estão limitados a β-bloqueadores, agentes betabloqueadores adrenérgicos, antagonistas beta, antagonistas beta adrenérgicos, antagonistas beta de adrenoceptores ou antagonistas de beta-receptores adrenérgicos. Em algumas modalidades, os betabloqueadores
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24/98 inibem a ativação de todos os tipos de receptores β adrenérgicos. Em algumas modalidades, os betabloqueadores inibem os receptores β adrenérgicos e os receptores α adrenérgicos. Em algumas modalidades, os betabloqueadores são seletivos para um dos seguintes receptores beta: receptores βΐ, β2 e β3.
[0056] Em algumas modalidades, o betabloqueador é um antagonista de adrenoceptor beta não seletivo. Exemplos de antagonistas beta-adrenoceptores não seletivos incluem, mas não estão limitados a, pindolol, propranolol, oxprenolol, sotalol, timolol, carteolol, penbutolol e nadolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é um composto com ação bloqueadora dos adrenoceptores β e α combinados. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, carvedilol, bucindolol e labetolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é um antagonista de adrenoceptor seletivo βΐ. Exemplos de antagonistas de adrenoceptor seletivo βΐ incluem, mas não se limitam a, atenolol, bisoprolol, betaxolol, metoprolol, celiprolol, esmolol, nebivolol e acebutolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é um antagonista de adrenoceptor seletivo β2, tal como butaxamina.
[0057] Em algumas modalidades, o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oxprenolol, levobunolol, practolol, metipranolol, landiolol, bopindolol, pronetalol, butaxamina, bevantolol, tertatolol, arotinolol, levobetaxolol, befunolol, amosulalol, tilisolol ou o sal ou
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25/98 hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o betabloqueador é atenolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é bisoprolol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o betabloqueador é fumarato de bisoprolol. Menor dose terapêutica para hipertensão [0058] Como usado nesse relatório descritivo, a menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) refere-se à dose de menor concentração para o agente único para hipertensão aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA e não está marcada como descontinuada pelo banco de dados da Orange Book (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/) a partir da data de depósito deste pedido. A menor dose terapêutica para hipertensão não inclui a menor dose fabricada para os casos em que a menor dose terapêutica para hipertensão não é a mesma que a menor dose fabricada. Além disso, a menor dose terapêutica para hipertensão não inclui a dose recomendada por um médico para os casos em que a menor dose terapêutica para hipertensão não é a mesma dose recomendada por um médico. Além disso, a menor dose de hipertensão do bloqueador do receptor de angiotensina II, diurético, bloqueador de canal de cálcio ou betabloqueador descrito nesse relatório descritivo refere-se à dose da forma de bloqueador do receptor de angiotensina II, diurético,
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26/98 bloqueador de canal de cálcio ou betabloqueador aprovado para uso pela US Food and Drug Administration, que inclui a base livre, sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo .
[0059] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do receptor de angiotensina II é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do receptor de angiotensina II é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para
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27/98 hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0060] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do
receptor de angiotensina II é de cerca de 20%, cerca de
21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de
25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de
29%, cerca de 30%, cerca de 31%, cerca de 32%, cerca de
33%, cerca de 34%, cerca de 35%, cerca de 36%, cerca de
37%, cerca de 38%, cerca de 39%, cerca de 40%, cerca de
41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de
45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de
49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de
53%, cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de
57%, cerca de 58%, cerca de 59%, ou cerca de 60% da menor
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades,
a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de
cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%,
cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27%,
cerca de 28%, cerca de 29%, ou cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de
cerca de 40% , cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43 ,
cerca de 44% , cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47 ,
cerca de 48% , cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51 ,
cerca de 52% , cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55 ,
cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de 58%, cerca de 59 , OU
cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em
algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de
angiotensina II de cerca de 45%, cerca de 46%, < cerca de
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47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é de cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0061] Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão
Em algumas modalidades,
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29/98 a dose do diurético é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0062] Em algumas modalidades, a dose do diurético é
de cerca de 2 0 %, cerca de 21%, cerca . de 22% , cerca de 23 o r
cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27 'o r
cerca de 28%, cerca de 29%, cerca de 30%, cerca de 31 r
cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de 34%, cerca de 35 'o r
cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de 38%, cerca de 39 'o r
cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43 'o r
cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47 'o r
cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51 'o r
cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55 r
cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de ; 58 %, cerca de 59% r OU
cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão Em
algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 20 o r
cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24 'o r
cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28 % r
cerca de 2 9% ou cerca de 30% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em . algumas modalidades, a dose do diurético é
de cerca de 4 0% , cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43 'O r
cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47 'o r
cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51 'o r
cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55 'o r
cerca de 56%, cerca de 5 >7%, cerca de 58 %, cerca de 59% r OU
cerca de 60% da menor do se terapêutica para hipertensão Em
algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 45%,
cerca de 46%, cerca de 47% , cerca de 48% r cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51% , cerca de 52% r cerca de 53%,
cerca de 54% ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é
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30/98 cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0063] Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de trazida é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0064] Em algumas modalidades, a dose do diurético de
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tiazida é de cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%,
cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%,
cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de 29%, cerca de 30%,
cerca de 31%, cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de 34%,
cerca de 35%, cerca de 35%, cerca de 36%, cerca de 37%,
cerca de 38%, cerca de 39%, cerca de 40%, cerca de 41%,
cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%,
cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%
cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de 57%,
cerca de 58%, cerca de 59%, ou cerca de 60% da menor dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades,a dose do diurético de tiazida é de cerca de 20%, cercade
21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cercade
25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cercade
29%, ou cerca de 30% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de
tiazida é de cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%,
cerca de 43% , cerca de 44% , cerca de 45%, cerca de 46%,
cerca de 47% , cerca de 48% , cerca de 49%, cerca de 50%,
cerca de 51% , cerca de 52% , cerca de 53%, cerca de 54%,
cerca de 55% , cerca de 56% , cerca de 57%, cerca de 58%,
cerca de 59% , ou cerca de 60% da menor dose terapêutica
para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do
diurético de tiazida é de ce rca de 4 5%, cerca de 46 %, cerca
de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
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32/98 modalidades, a dose do diurético de tiazida é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0065] Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0066] Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca
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de 23%, cerca de 24% , cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de
27% %, cerca de 28%, cerca . de 29%, cerca de 30%, cerca de
31% , cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de 34%, cerca de
35% , cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de 38%, cerca de
39% , cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de
43% , cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de
47% , cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de
51% , cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de
55% , cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de 58%, cerca de
59%, ou cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de 29%, ou cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de tiazida é de cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de
45%, cerca de 46%, cerca de 47 %, cerca de 48% cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52 'O r cerca de 53%,
cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de 5 6 'o r cerca de 57%,
cerca de 58%, cerca de 59%, , ou cerca de 60% da dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidade s, a
dose do diurético de tiazida é de cerca de 45%, cerca de
46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de
50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de
54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético como tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para
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34/98 hipertensão .
[0067] Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0068] Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 29%, cerca de 30%, cerca de 31%, cerca de
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32%, cerca de 33%, cerca de 34%, cerca de 35%, cerca de
36%, cerca de 37%, cerca de 38%, cerca de 39%, cerca de
40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de
44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de
48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de
52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de
56%, cerca de 57%, cerca de 58%, cerca de 59%, ou cerca de
60% da menor dose terapêutica para hipertensão. En o algumas
modal idades, a dose do diuréti co de alça é de cerca de 20 'O r
cerca de 21 'O r cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24 'o r
cerca de 25 'o r cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28 'o r
cerca de 2 9 1 % ou cerca de 30 )% da menor dose terapêutica
para hiperten são. Em algumas modalidades, a dose do
diurético de alça é de cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de
42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de
46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de
50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de
54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de
58%, cerca de 59% , ou cerca de 60% ( da menor dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0069] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor
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36/98 dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[ 0070] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de
canal de cálcio é de cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de
22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de
26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de 29%, cerca de
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30%, cerca de 31%, cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de
34%, cerca de 35%, cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de
38%, cerca de 39%, cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de
42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de
46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de
50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de
54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de
58%, cerca de 59% , ou cerca de 60% ( ia menor dose
terapêutica para hipertensão Em algumas modal! dades, a
dose do bloqueador de canal de cálcio < de cerca de 20 'O r
cerca de 21 cerca de 22%, cerca de 23 cerca de 24 'o r
cerca de 25 1 % r cerca de 2 6%, cerca de 27 'O r cerca de 28 'o r
cerca de 29%, ou cerca de 3 0% da menor dose terapêutica
para hiperten são. Em algumas modalidades, a dose do
bloqueador de canal de cálci o de cerca de 40%, cerca de
41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de
45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de
49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de
53%, cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de
57%, cerca de 58%, cerca de 5 9% ol í cerca de 60% da menor
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades,
a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 45%,
cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%,
cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
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38/98 [0071] Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 20% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 20% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em
algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de
20% a cerca de 30% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do
betabloqueador é de cerca de 30% a cerca de 60% da menor
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 30% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 30% a cerca de 40% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em
algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de
40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do
betabloqueador é de cerca de 40% a cerca de 5 0% da menor
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
modalidades , a dose do betabloqueador é de cerca l de 50% a
cerca de 60 % da meno r dose terapêutica para hipertensão.
[ 0072] Em algumas modalidades, a dose do
betabloqueador é de cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de
22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de
26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de 29%, cerca de
30%, cerca de 31%, cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de
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39/98
34%, cerca de 35%, cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de
38%, cerca de 39%, cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de
42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de
46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de
50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de
54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de 57%, cerca de
58%, cerca de 59% , ou cerca de 60% ( da menor dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modali dades, a
dose do betabloqueador é de cerca de 20 % r cerca de 21 % 1
cerca de 2; > % cerca de 23%, cerca de 24 'o r cerca de 25 'ó l
cerca de 2 6 'O r cerca de 27% , cerca de 28%, cerca de 29%, OU
cerca de 30: % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em
algumas modali dades, a dose do betabloqueado r é de cerca de
40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de
44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de
48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de
52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de
56%, cerca de 57%, cerca de 5 8%, cerca de 59% ou cerca de
60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 45%,
cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%,
cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é de cerca de 25% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do betabloqueador é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0073] Em algumas modalidades, a menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) e a dose proposta
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40/98 correspondente e faixa de dose proposta para os seguintes compostos são como descritos na tabela a seguir:
Agente Menor dose terapêutica para hipertensão (mg) Dose proposta (mg) Faixa de dose proposta (mg)
Besilato de amlodipina 2,5 1,25 1-1,5
Atenolol 25 12,5 10-15
Fumarato de Bisoprolol 5 2,5 2-3
Clortalidona 25 12,5 10-15
Hidroclorotiazida 12,5 6, 25 5-7,5
Indapamida 1,25 0, 625 0,5-0,75
Irbesartana 75 37,5 30-45
Telmisartana 20 10 8-12
[0074] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético de tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) atenolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de
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1,25 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[0075] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético de tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) atenolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, a
dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de
hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, a dose de besilato
de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de atenolol é
de cerca de 12,5 mg.
[0076] Em algumas modalidades, a composição
farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador
do receptor de angiotensina II; (b) indapamida como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) fumarato de bisoprolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de
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42/98 cerca de 2,5 mg.
[0077] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) indapamida como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) fumarato de bisoprolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg,
a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0, 75
mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a
cerca de 1 , 5 mg , e a dose de fumarato de bisoprolol é de
cerca de 2 mg a cerca de 3 mg. Em algumas modalidades, a
dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de
indapamida é de cerca de 0, 625 mg, a dose de besilato de
amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de fumarato de
bisoprolol é de cerca de 2 ,5 mg.
[0078] Em algumas modalidades r a composição
farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) fumarato de bisoprolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clorotalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de fumarato de
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43/98 bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[0079] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) atenolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clorotalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[0080] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) fumarato de bisoprolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de clorotalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
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44/98 [0081] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético como tiazida; (c) besilato de amlodipina como um bloqueador de canal de cálcio; e (d) atenolol como um betabloqueador. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de clorotalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[0082] Também é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) irbesartana;
(b) hidroclorotiazida;
(c) besilato de amlodipina; e (d) atenolol;
em que a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[0083] Em algumas modalidades, a dose de cada (a), (b) , (c) , e (d) é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b), (c) e (d). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente regulador de lipideos, agente alterador da função plaquetária, um
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45/98 agente redutor de homocisteina sérica, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a dose da hidroclorotiazida é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para hidroclorotiazida. Em algumas modalidades, a dose da hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do besilato de amlodipina é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para besilato de amlodipina. Em algumas modalidades, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do atenolol é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o atenolol. Em algumas modalidades, a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para irbesartana. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, (a), (b) , (c) e (d) são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
Formulações [0084] Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II, o diurético, o bloqueador de canal de cálcio e o betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador do
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46/98 receptor de angiotensina II, o diurético, o bloqueador de canal de cálcio e o betabloqueador são cada um provido em uma formulação separada. Em algumas modalidades, dois do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o receptor de angiotensina II e o diurético são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II e o bloqueador do canal de cálcio são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II e o betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o diurético e o betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio e o betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, três do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador do canal de cálcio, e do betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador do receptor de angiotensina II, o diurético e o bloqueador do canal de cálcio são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, o diurético, o bloqueador de canal de cálcio e o betabloqueador são providos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de pilula, comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de pilula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição
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47/98 farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0085] Outras formulações adequadas incluem, mas não se limitam àquelas, adequadas para administração retal,
tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea,
intramuscular, intradérmica ou intravenosa), retal,
vaginal, ou em aerossol, embora a forma mais adequada de
administração em qualquer caso dado dependerá do grau e da
gravidade da condição a ser tratada e da natureza do
composto particular a ser usado. Por exemplo, as
composições reveladas podem ser formuladas como uma dose unitária.
[0086] Composições farmacêuticas exemplificativas podem ser usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semissólida, ou liquida, que inclui um ou mais de um composto revelado, como um ingrediente ativo, em mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, entéricas ou parentéricas. O ingrediente ativo pode ser composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. O composto ativo objeto está incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou na condição da doença.
[0087] Para preparar composições sólidas, tais como, comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo,
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48/98 ingredientes de comprimidos convencionais, tais como, amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto revelado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável não tóxico. Quando se refere a estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição, de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como, comprimidos, pilulas e cápsulas.
[0088] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pilulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a composição objeto é misturada com um ou mais de carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como, citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou diluentes, tais como, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silicico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como, compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool acetilico e monoestearato de glicerol; (8)
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49/98 absorventes, tais como, caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurel sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições podem também compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como enchedores em cápsulas enchidas com gelatina moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[0089] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amidoglicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulado), ou agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura da composição objeto umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, as cápsulas são preparadas por encapsulação de comprimidos em cápsulas de gelatina dura (por exemplo, sobre-encapsulamento). Comprimidos ou outras formas sólidas de dosagem, tais como, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser marcados ou preparados, opcionalmente, com revestimentos e invólucros, tais como, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
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50/98 [0090] Em algumas modalidades, os bloqueadores dos receptores da angiotensina II das composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser substituídos com inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores da ECA). Exemplos de inibidores da enzima conversora da angiotensina adequados incluem, mas não estão limitados a, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 45% a cerca de 55%
da menor dose terapêutica para hipertensãt d . Em algumas
modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora da
angiotens ina é de cerca de 20 i%, cerca de 21%, cerca de 22%,
cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%,
cerca de 27%, cerca de 29%, cerca de 30%, cerca de 31%,
cerca de 32%, cerca de 33%, cerca de 34%, cerca de 35%,
cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de 38%, cerca de 39%,
cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%,
cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%,
cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%,
cerca de 52%, cerca de 53%, cerca de 54%, cerca de 55%,
cerca de 56%, cerca de 57%, < cerca de 58%, cerca de 59%, ou
cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em
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51/98 algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora da angiotensina é de cerca de 40%, cerca de 41%,
cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%,
cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%,
cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%, cerca de 53%,
cerca de 54%, cerca de 55%, cerca de 56%, cerca de 57%,
cerca de 58%, cerca de 59%, ou cerca de 60% menor dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de
cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%,
cerca de 49%, cerca de 50%, cerca de 51%, cerca de 52%,
cerca de 53%, cerca de 54%, ou cerca de 55% da menor dose
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Métodos de Tratamento [0091] As composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são úteis para o tratamento da hipertensão em um indivíduo em necessidade das mesmas. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) menor que cerca de 140 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) menor que cerca de 135 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou maior. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg a cerca de 20 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg a cerca de 30 mmHg. Em
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52/98 algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg, cerca de 11 mmHg, cerca de 12 mmHg, cerca de 13 mmHg, cerca de 14 mmHg, cerca de 15 mmHg, cerca de 16 mmHg, cerca de 17 mmHg, cerca de 18 mmHg, cerca de 19 mmHg, ou cerca de 20 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg, cerca de 11 mmHg, cerca de 12 mmHg, cerca de 13 mmHg, cerca de 14 mmHg, cerca de 15 mmHg, cerca de 16 mmHg, cerca de 17 mmHg, cerca de 18 mmHg, cerca de 19 mmHg, cerca de 20 mmHg, cerca de 21 mmHg, cerca de 22 mmHg, cerca de 23 mmHg, cerca de 24
mmHg, cerca de 25 mmHg, cerca de 26 mmHg, cerca de 27 mmHg,
cerca de 28 mmHg, cerca de 29 mmHg, ou cerca . de 30 mmHg. Em
algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão
arterial diastólica (PAD) menor que cerca de 90 mmHg. Em
algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão
arterial diastólica (PAD) menor que cerca de 85 mmHg. Em
algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg ou maior. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg a cerca de 10 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg a cerca de 15 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg, cerca de 6 mmHg, cerca de 7 mmHg, cerca de 8 mmHg, cerca de 9 mmHg, ou cerca de 10 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg, cerca de 6 mmHg, cerca
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53/98
de 7 mmHg, cerca de 8 mmHg, cerca de 9 mmHg, cerca de 10
mmHg, cerca de 11 mmHg, cerca de 12 mmHg, cerca de 13 mmHg,
cerca de 14 mmHg, ou cerca de 15 mmHg.
[0092] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em
uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior
que a redução obtida com a menor dose terapêutica para
hipertensão total de qualquer um do bloqueador do receptor de angiotensina II, o diurético, o bloqueador de canal de cálcio, e o betabloqueador na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior do que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do bloqueador do receptor de angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior do que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do betabloqueador na composição farmacêutica.
[0093] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total de qualquer um do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio, e do betabloqueador na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução
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54/98 obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do bloqueador do receptor de angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior do que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior do que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a menor dose terapêutica para hipertensão total do betabloqueador na composição farmacêutica.
[0094] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado ao tratamento com a menor dose terapêutica para hipertensão total de qualquer um do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com a menor dose terapêutica para hipertensão total do bloqueador do receptor de angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com a menor dose terapêutica
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55/98 para hipertensão total do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com a menor dose terapêutica para hipertensão total do bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com a menor dose terapêutica para hipertensão total do betabloqueador na composição farmacêutica.
[0095] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior ou igual à redução obtida com a combinação de quaisquer dois do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio, e do betabloqueador na composição farmacêutica, em que a dose de cada bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior ou igual à redução obtida com uma combinação de quaisquer dois do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador na composição farmacêutica, em que a dose de cada um do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do betabloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador é cerca de 50% da dose terapêutica de menor hipertensão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta
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56/98 em maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com uma combinação de quaisquer dois do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador na composição farmacêutica, em que a dose de cada um do bloqueador do receptor de angiotensina II, do diurético, do bloqueador de canal de cálcio e do betabloqueador é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0096] Em algumas modalidades, o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha de hipertensão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma elevação muito suave da pressão arterial antes do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo não está em qualquer terapia prévia para hipertensão antes do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma elevação muito suave da pressão arterial antes do tratamento e não está em qualquer terapia prévia para hipertensão antes do tratamento.
[0097] A presente descrição reconhece que o uso do bloqueador do receptor de angiotensina II nas composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo em algumas modalidades provê efeitos terapêuticos benéficos, que incluem, mas não estão limitados a, redução significativa na pressão arterial, redução significativa na pressão arterial entre indivíduos com leve elevação da pressão arterial, maior tolerabilidade a longo prazo, e risco reduzido de efeitos colaterais. A presente revelação reconhece que a exclusão de um agente regulador de lipideos, um agente alterador da função plaquetária, um agente redutor da homocisteina sérica ou uma combinação dos
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57/98 mesmos nas composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo em algumas modalidades provê efeitos terapêuticos benéficos, que incluem, mas não são limitados, à redução significativa da pressão arterial, redução significativa da pressão arterial entre indivíduos com leve elevação da pressão arterial, maior tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais.
[0098] A presente descrição também reconhece que em algumas modalidades, um número maior de indivíduos tomando qualquer uma das composições de combinação quádrupla descritas nesse relatório descritivo atinge a pressão arterial alvo (<140/90 mm Hg) do que os indivíduos usando uma combinação quádrupla tendo um inibidor de ACE em vez de um bloqueador do receptor de angiotensina II. Em alguns casos, 100% dos indivíduos que tomam qualquer uma das composições de combinação quádrupla reveladas nesse relatório descritivo, que apresentam um bloqueador do receptor de angiotensina II, atingem a pressão arterial alvo (<140/90 mmHg). Em alguns casos, 100% dos indivíduos tomam qualguer uma das composições de combinação quádrupla descritas nesse relatório descritivo, tal como composição compreendendo um bloqueador do receptor de angiotensina II; um diurético (por exemplo, um diurético de tiazida); um bloqueador de canal de cálcio; e um betabloqueador, atingem a pressão arterial alvo (<140/90 mm Hg) . Em alguns casos, 100% dos indivíduos tomam qualquer uma das composições de combinação quádrupla descritas nesse relatório descritivo, tal como composição compreendendo irbesartana; hidroclorotiazida; besilato de amlodipina; e atenolol, atingem a pressão arterial alvo (<140/90 mm Hg).
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EXEMPLOS
Exemplo 1: Terapia de Composição de Combinação Quádrupla (Quadpill) para o Tratamento da Hipertensão
Métodos [0099] O estudo Quadpill foi um ensaio cruzado randomizado, controlado por placebo, duplo-cego. O estudo foi dividido em três fases (FIG. 1) . Durante a primeira fase (4 semanas), os participantes foram randomizados (1:1) para receber Quadpill ou Placebo. Isto foi seguido por um período sem medicamento de duas semanas (placebo) e subsequentemente os participantes foram cruzados para o braço oposto para receber o outro tratamento durante quatro semanas (FIG. 1) . Os participantes foram recrutados da comunidade, predominantemente através de práticas gerais da comunidade no oeste de Sydney, Austrália.
Participantes [00100] Os participantes eram elegíveis se satisfizessem os seguintes critérios de inclusão: 1) adultos com 18 anos ou mais; 2) PAS> 140 mmHg e/ou PAD> 90 mmHg de consultório em 2 leituras em dias separados; mais base ambulatória PAS> 135 e/ou PAD> 85; 3) Não estar em tratamento médico para hipertensão. Os critérios de exclusão incluíram: Nenhuma contraindicação definitiva a um ou mais medicamentos componentes no Quadpill; o clínico responsável sentiu que uma mudança na terapia atual colocaria o paciente em risco; hipertensão grave ou acelerada; gravidez; incapacidade de prover consentimento informado; e doença médica com expectativa de vida antecipada menor que 3 meses.
Intervenção
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59/98 [00101] A Quadpill era uma única pastilha encapsulada contendo os quatro componentes seguintes nas quantidades especificadas: irbesartana (37,5 mg), besilato de amlodipina (1,25 mg), hidroclorotiazida (6,25 mg) e atenolol (12,5 mg). A cápsula de placebo pareceu idêntica e continha quatro comprimidos de placebo de peso semelhante aos do Quadpill.
[00102] Os participantes foram administrados com uma única pilula, Quadpill ou placebo, durante todo o ensaio. Os pacientes foram instruídos a tomar os comprimidos na mesma hora todos os dias e encorajados a tomar isso de manhã, mas a hora do dia (manhã ou noite) era a preferência do paciente.
[00103] Todos os medicamentos de ensaio foram preparados por uma instalação de fabricação licenciada TGAcGMP (Therapeutic Goods Australia - certificado de Boas Práticas de Fabricação). Doses de baixa concentração foram obtidas dividindo pela metade as doses de alta concentração usando um dispositivo de divisão de pilula, sem esmagamento, e foram pesadas para garantir a precisão das doses separadas pela metade. As doses de baixa concentração foram encapsuladas usando cápsulas de gelatina (DBCapsCapsugel). As cápsulas foram armazenadas em local fresco e seco e monitoradas com registradores de temperatura, até serem dispensadas.
[00104] As alocações de tratamento foram ocultadas para a equipe do estudo e para os participantes. Além dos fármacos do estudo, todos os participantes receberam educação sobre opções de estilo de vida mais saudáveis, conforme recomendado pelas diretrizes para o tratamento da
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60/98 hipertensão .
Random!zação
[00105] Uma sequência de randomização assistida por
computador foi gerada por um estatístico e abastecida para
a empresa de embalagens farmacêuticas. 0 assistente de
pesquisa, equipe de recrutamento, os investigadores foram ocultados desta sequência. Para cada paciente, isto é, o número de aleatorização atribuído, as pilulas foram acondicionadas em três embalagens resistentes à criança correspondendo a três fases do estudo. Todos as embalagens tinham aparência idêntica, garantindo o não conhecimento do paciente e da equipe de pesquisa. Subsequentemente, as embalagens de medicamentos foram prescritas em uma sequência organizada.
Resultados e coleta de dados [00106] O resultado primário foi a redução na pressão arterial sistólica média de 24 horas, em 4 semanas, usando a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Os resultados secundários incluiram:
a. Redução da pressão arterial diastólica média de 24 horas e da PAS e da PAD diurna e noturna em 4 semanas
b. Redução da PAS e da PAD no consultório medida por um manguito de pressão arterial padronizado e automatizado
c. Proporção com pressão arterial controlada em 4 semanas, definida como <135/85 mmHg de PA em 24 horas e <140/90 mmHg de PA de consultório
d. Eventos adversos e eventos adversos préespecifiçados por parâmetros laboratoriais: aumento das trasaminases (ALT/AST) mais de 3 vezes o limite superior do normal ou o dobro se os niveis basais conhecidos fossem
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elevados; queda na taxa de filtração glomerular estimada
em> 20%, como estimado a partir da creatinina sérica;
niveis de sódio, potássio e ácido úrico
e. Avaliação da aceitabilidade e tolerabilidade.
[00107] Os pacientes foram submetidos a monitoração de APA em 24 horas por dia 4 vezes - linha de base (sem fármaco do estudo), 4 semanas (com fármaco de fase 1), 6 semanas (com placebo) e 10 semanas (com fármaco de fase 3). De modo a minimizar os inconvenientes, os pacientes foram referidos para APA a um laboratório. As unidades de APA foram calibradas em intervalos regulares pelo laboratório, de acordo com as especificações do fabricante. Para minimizar a variabilidade, as leituras de acompanhamento foram repetidas a partir do mesmo centro de coleta usando o mesmo dispositivo da marca. Os participantes foram reembolsados com valores nominais para cobrir os custos de viagem e estacionamento. Medicações de estudo e investigações foram providas sem custo para os participantes. PA de consultório foi registrado três vezes em cada visita usando um OMRON T9P (HEM-759-C1). A segunda e a terceira leituras foram calculadas em média para a análise do estudo. Além disso, na semana 4 e 10 pacientes foram submetidos a testes de sangue para avaliar os efeitos colaterais bioquímicos, foram administrados um questionário para efeitos colaterais clínicos, e a adesão foi avaliada por autorrelato e contagem de pilulas. Os pacientes permaneceram sem conhecer sua alocação de tratamento ao preencher este questionário.
[00108] A aceitabilidade e a tolerabilidade do medicamento também foram avaliadas no final do estudo.
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Todos os eventos adversos foram registrados. Além disso, os eventos adversos clinicos possivelmente associados com medicamentos para baixar a pressão arterial: tontura, visão turva, sincope/colapso, dor no peito/angina, falta de ar, tosse, chiado, edema do pé, erupções cutâneas, prurido foram especificamente questionados.
[00109] O ensaio teve um comitê simplificado de segurança e gerenciamento de dados de dois membros principais com experiência em medicina clinica, ensaios e estatísticas. Uma única reunião foi convocada quando 10 pacientes foram randomizados para o ensaio para revisar a segurança, e o estudo foi aconselhado a continuar.
Considerações estatísticas [00110] Um tamanho de amostra de 50 pacientes foi planejado para prover 90% de potência em p=0,05 para detectar uma diferença de PAS de 12 mmHg entre a intervenção e o controle, assumindo um DP dentro da diferença de 12 mmHg do paciente, levando em consideração a possibilidade de uma perda de 10% para acompanhamento. O estudo terminou em um ano no final do orçamento e o tempo de formação de equipe foi alocado e o tamanho da amostra original não foi atingido.
Abordagem Estatística [00111] As análises foram conduzidas com base na intenção de tratar. Todos os testes foram bilaterais e o nivel nominal de α foi de 5%. Todas as análises estatísticas não foram ajustadas para covariáveis prognosticas. Foi relatada a adesão ao fármaco do estudo usando dados sobre pilulas (doses) tomadas e doses perdidas durante o periodo de tempo.
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63/98 [00112] Um modelo linear misto foi usado para estimar o efeito do tratamento na mudança da pressão arterial desde a linha de base para cada periodo de tratamento, de acordo com a abordagem de Kenward e Roger (Kenward MG, Roger JH. The use of baseline covariates in crossover studies Biostatistics 2010; 11(1): 1-17.) A fim de ajustar adequadamente os niveis basais, coletados no inicio de cada periodo de tratamento (semana 0, semana 6), este método usa todas as medidas (linha de base e acompanhamento, em ambos os períodos) como resultados, mas explica a covariância entre medidas dentro de indivíduos (Liu GF, Lu K, Mogg R, Mallick M, Mehrotra DV. Should baseline be a covariate or dependent variable in analyses of change from baseline in clinical trials? Stat Med 2009; 28(20): 2509-30). Um contraste linear entre as variáveis denotando periodo (primeiro/segundo), tipo de medição (linha de base/final), e o tratamento recebido (placebo/Quadpill) produz uma estimativa imparcial do efeito do Quadpill na alteração da pressão arterial em comparação ao placebo. Todos os dados disponíveis foram incluídos no modelo, nenhum dado perdido foi imputado. Se um paciente tivesse dados perdidos por um periodo, os dados do periodo disponível eram usados. Uma análise de sensibilidade foi realizada incluindo apenas os pacientes com dados disponíveis de ambos os períodos para ver se o efeito do tratamento é modificado. Também houve ajuste dos graus de liberdade do denominador de Kenward e Roger (2009), que é ideal para tamanhos de amostras menores (Kenward MG, Roger JH. An improved approximation to the precision of fixed effects from restricted maximum likelihood. Computational Statistics & Data Analysis 2009;
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64/98 (7) : 2583-95) .
[00113] Teste de transferência usou um teste t não pareado do resultado principal com a ordem como um efeito. O efeito do periodo foi testado usando um teste t pareado, comparando o resultado principal no periodo 1 com o resultado principal no periodo 2 do mesmo paciente. Também foi realizada uma análise de sensibilidade usando o teste t pareado normal para comparar o resultado primário entre diferentes períodos (tratamento diferente) do mesmo paciente, ignorando o nivel de linha de base de cada periodo.
[00114] Resultados secundários contínuos com valores de linha de base (por exemplo, PAS/PAD ambulatorial diurna/noturna) foram analisados de forma similar ao resultado primário. Outras variáveis continuas sem um valor de linha de base em cada periodo foram analisadas com um teste t pareado. Contagens e percentuais de todos os eventos adversos foram relatados. Como análise de sensibilidade, as análises foram repetidas nos 18 dados de casos completos (ou seja, dados completos para cada periodo de medição) e mostraram descobertas semelhantes às relatadas aqui.
[00115] Testes para interação do efeito do tratamento com a idade (<=60 vs.>60 anos), sexo e IMC (<=30 vs. <30 kg/m2) . Análises de subgrupos para cada variável também foram realizadas. Todas as análises foram realizadas usando o programa SAS 9.4 (Cary, NC, EUA) em software.
Resultados [00116] Dos 55 pacientes triados, 21 participantes foram elegiveis, um paciente declinou antes do inicio do
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65/98 fármaco. Vinte foram randomizados entre novembro de 2014 e dezembro de 2015 e dois retiraram-se no final do primeiro periodo de tratamento por razões sociais (FIG. 2). As características de linha de base da população do estudo são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1. Características da linha de base
Características
Idade média, anos (DP) 57, 7 (11,2)
PAS/PAD em 24 horas (mmHg) 140 ,1(19,1) /87,0 (8,3)
PA de consultório (mmHg) 154 ,1(14,1) /
90, 3(11,4)
Média de meses desde o diagnóstico 4,2 (5,4)
de hipertensão (DP)
Fêmea 11 (52%)
Educação na universidade 9 ( 43%)
Diabetes 2 ( 10%)
Hiperlipidemia 5 ( 24%)
Infarto do miocárdio prévio 0 ( 0%)
Revascularização arterial 0 ( 0%)
coronária
Doença cerebrovascular 0 ( 0%)
Depressão anterior 4 ( 19%)
Fumante atual 5 ( 45,5%)
[00117] A diferença na média de PAS em 2 4 horas entre
os períodos de Quadpill e placebo foi de -18,7 mmHg, 95% de
IC -23,0; -14,3. (Tabela 2) A redução corrigida por placebo
na média de PAS/PAD em 24 horas foi 22/15mmHg durante o dia
e 10/12 mmHg durante a noite. A PAS de consultório foi
reduzida em 22,4 mmHg, 95% de IC 1 6, 5 -28,3 e PAD em 13,1
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66/98 mmHg, 95% de IC 8,8-17,3. No geral, 15/18 (83%) participantes atingiram uma média ambulatorial de PASC135 e PAD <85mmHg quando tomaram o Quadpill, em comparação com 7/18 (39%) quando tomaram placebo (p=0,0053). Todos os participantes obtiveram no consultório PASC140 e PAD<90mmHg no Quadpill em comparação com 6/18 (33%) no placebo (p=0,0013) . (Tabela 3) A taxa de pulso média foi menor no tratamento com Quadpill (diferença entre o grupo de -6,5 batimentos por minuto (-10,6, -2,3).
Tabela 2. Efeitos na PAS média em 24 horas, por período de tratamento e alocação de sequência (mmHg)
Periodo de tratamento
Sequência de Dentro da diferença trata- individual:
mento 1 2 QuadPill - Placebo
QuadPill depois
Placebo
Média -21,1 (6,8) 5,3 (6,6) -26,7 (9,2) (DP)
Tamanho 10 9 9 de amostra
Placebo depois
QuadPill
Média -3,0 (17,9) -16,4 (7,5) -13,4 (22,9) (DP)
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67/98
Periodo de tratamento
Sequência de Dentro da diferença trata- individual:
mento 1 2 QuadPill - Placebo
Tamanho 99 9 de amostra
Efeito do tratamento médio -18,7 (2,1) & (95% (DP) de IC-23,0; -14,3) valor p <,0001
Tamanho 19 de amostra
O teste t pareado que compara a PASA no final do periodo de tratamento de 4 semanas para QuadPill e Placebo mostra uma redução significativa de 18,7 (p<0,0001).
DP = desvio padrão IC = intervalo de confiança
O efeito do tratamento é estimado usando um modelo de regressão mista ajustado para valores de linha de base.
Tabela 3. Efeitos de Quadpill e placebo nos parâmetros da pressão arterial
PERÍODO DE PERÍODO DE
TRATAMENTO COM TRATAMENTO COM
QUADPILL PLACEBO
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68/98
Periodo de Periodo de tratamento com tratamento com
QUADPILL Placebo
Dife-
rença
na
alte-
ração
Final entre
do Final Periodo
trata- do de
mento trata- Quad-
Linha de (sema- Linha de mento pill e
base na 4 base (seman Placebo
(semana 0 ou (semana 0 a 4 ou em mmHg
Parâ- ou semana semana ou semana semana (95% de Valor p
metro 6) 10) 6) 10) IC) * ★
Niveis de PA
médios (mmHg)
PAS 138,4 119, 6 137,1 138,2 -18,7 < íO,0001
média < em (-23,2;
24h -14,2)
PASA 141,7 121,4 140,3 143,7 -22,3 <,0001
diurna (-26,9;
-17,7)
PADA 89, 9 75,7 87, 9 91, 1 -15,3 <,0001
diurna (-18,1;
-12,6)
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PERIODO DE
PERIODO DE
TRATAMENTO COM
TRATAMENTO COM
QUADPILL
PLACEBO
Periodo de
Periodo de tratamento com tratamento com
QUADPILL
Placebo
Dife rença na alteração
Final entre
do Final Periodo
trata- do de
mento trata- Quad-
Linha de (sema- Linha de mento pill e
base na 4 base (seman Placebo
(semana 0 ou (semana 0 a 4 ou em mmHg
Parâ- ou semana semana ou semana semana (95% de Valor p
metro 6) 10) 6) 10) IC) * *
PASA 128,8 114,4 126, 2 125,4 -10,4 0,0128
noturna (-18,3;
-2, 6)
PADA 77,7 66, 8 77, 8 79,4 -12,5 <,0001
noturna (-17,1;
-7, 9)
PAD 86, 7 73,3 85, 1 87, 6 -14,2 <,0001
média em
24h
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PERIODO DE PERIODO DE
TRATAMENTO COM TRATAMENTO COM
QUADPILL PLACEBO
Periodo de Periodo de tratamento com tratamento com
QUADPILL Placebo
Diferença na alteração
Parâmetro Linha de base (semana 0 ou semana 6) Final entre Periodo de Quadpill e Placebo em mmHg (95% de Valor p
do trata- Final do tratamento (seman a 4 ou semana 10)
mento (semana 4 ou semana 10) Linha de base (semana 0 ou semana 6)
IC) * ★
PAS do 149, 9 122,1 145, 8 144, 6 -22,4 · <,0001
consul- (-28,3;
tdrio -16,5)
PAD do 87,4 71, 8 86, 1 84,8 -13,1 · <,0001
consul- (-17,3;
tdrio -8,8)
Risco relativo (95% de IC)
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PERIODO DE PERIODO DE
TRATAMENTO COM TRATAMENTO COM
QUADPILL PLACEBO
Periodo de Periodo de tratamento com tratamento com
QUADPILL Placebo
Diferença na alteração
Parâmetro Linha de base (semana 0 ou semana 6) Final entre Período de Quadpill e Placebo em mmHg (95% de Valor p
do trata- Final do tratamento (seman a 4 ou semana 10)
mento (semana 4 ou semana 10) Linha de base (semana 0 ou semana 6)
IC) * ★
APAC135/ N/A 15/18 N/A 7/18 2,14 0,0053
8 5 mmHg (83,3% (38,9% (1,25;
) ) 3, 65)
PAS do N/A 18/18 N/A 6/18 3, 01 0,0013
consul- (100,0 (33,3% (1,54;
tdrio< %) ) 5,89)
140 e
DBP<90 mmHg [00118] Nem o efeito de transferência (t=-0,17,
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72/98 p=0,868) ou efeito de periodo (t=-l,05, p=0,308) foram significativos. Não houve interações significativas por idade, sexo ou IMC. Na análise de sensibilidade usando uma comparação padrão (teste t pareado), os resultados foram virtualmente idênticos, com uma diferença na PAS média de 24 horas entre os períodos Quadpill e placebo de -18,7 mmHg, 95% de IC-23,1; -14,2. Similarmente, em uma segunda análise de sensibilidade que incluiu apenas pacientes com dados completos (n = 18) de ambos os períodos, os resultados também foram virtualmente idênticos com a diferença na PAS média de 24 horas de -18,7, 95% de IC23,2; -14,2.
[00119] A adesão da terapia foi alta. O número médio de comprimidos perdidos na última semana foi de 0,2 (DP 0,4) para o Quadpill e 0,3 (DP 0,6) para placebo. Todos os 18 participantes que concluiram o estudo completaram o questionário de aceitabilidade do final do estudo, com todos os relatos de que a medicação do estudo foi muito fácil (n = 13) ou fácil (n = 5) de engolir. Além disso, todos os 18 participantes relataram que era muito provável (n = 10) ou provável (n = 8) que eles levariam o Quadpill se disponível comercialmente.
[00120] Não houve eventos adversos graves. Um paciente relatou tontura enquanto fazia o uso de Quadpill, interrompendo temporariamente o tratamento; um paciente relatou tontura vestibular durante o periodo sem medicamento com placebo; e um paciente relatou frequência urinária nas fases de Quadpill e placebo (Tabela 4) . Os niveis médios de creatinina foram mais altos no final dos períodos de tratamento com Quadpill do que com placebo:
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73/98 creatinina 78 mmol/L (DP 14) vs 71 (DP 14), p=0,02; como foram os nfveis de urato: 0,4 (0,1) vs 0,3 (0,1), p=0,003.
(Tabela 5) As alterações absolutas da creatinina (4,4; 95% de IC 0,9 - 7,8) e do urato (0,03; 95% de IC 0,001 - 0,04) foram pequenas (nenhum paciente aumentou mais de 12% em nenhuma variável) e pareceu reversível (por exemplo, para aqueles que receberam primeiro Quadpill, a creatinina média foi x, y e z na linha de base, 4 semanas e 10 semanas, respectivamente). Não houve diferenças significativas em ALT, AST, sódio, potássio, colesterol total ou colesterol LDL.
Tabela 4. Eventos Adversos
Fármaco de Periodo estudo de alocado tratamen-
Evento quando ocorreu to quando ocorreu Gravi- dade Ação tomada Resul- tado Re- lação
Doença Quadpill 1° Leve Nenhuma Resol- Não
gástrica vido Rela-
tada
Dor de Quadpill 1° Leve Nenhuma Resol- Não
cabeça vido Rela-
tada
Nariz Placebo 2o Leve Nenhuma Resol- Não
seco vido Rela-
tada
Tonteira Nenhum Entre 1° & Leve Nenhuma Resol- Não
(Vestibu- 2o vido Rela-
lar) tada
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74/98
Evento Fármaco de estudo alocado quando ocorreu Periodo
de Ação tomada Resul- tado Re- lação
tratamento quando ocorreu Gravi- dade
Tonteira Quadpill 1° Leve Fármaco Resol- Rela-
de estudo vido tada
têmpora-
riamente
Frequên- Quadpill 1° Leve Nenhuma Resol- Possi-
cia da vido vel-
urina* mente
Rela-
tada
Frequên- Placebo 2o Leve Nenhuma Resol- Possi-
cia da vido vel-
urina* mente
Rela-
tada
Infecção Quadpill 2o Leve Nenhuma Resol- Não
do trato vido Rela-
respira- tada
tório
* Frequência urinária foi relatada por um paciente do sexo masculino durante a fase de intervenção e mesmo paciente na fase placebo. Ele foi instruído a consultar o médico local para avaliação urológica.
Tabela 5. Bioquímica
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QuadPill no final de Diferença em 4
Placebo no final de 4 semanas semanas (95% de IC) valor p *
4 semanas
Creatinina 78,2 70, 9 4,4 (0,9; 0,0165
(pmol/L) 7,8) )
ALT (pmol/L) 33,2 30,4 3,1 (-4,3; 0,38
10,5)
AST (pmol/L) 27,2 33, 8 -7,3 (- 0,37
2 4,1; 9,5)
Sódio (mmol/L) 139, 9 140,5 -0,6 (- 0,32
1,8; 0,6)
Potássio 4,4 4,5 -0,04 (- 0, 62
(mmo1/L) 0,2; 0,1)
Urato (mmol/L) 0,4 0,3 0,03 0,0030
(0,01;
0,04)
Colesterol 5, 9 5, 8 0,2 (-0,2; 0,27
Total 0, 6)
Colesterol LDL 3,5 3,5 0,2 (-0,2; 0,31
(mmo1/L) 0,5)
Discussão [00121] Este estudo verificou que um Quadpill - uma cápsula contendo quatro componentes redutores de PA reduziu PAS ambulatório em 24 horas por 18 mmHg e alcançou PA <140/90mmHg de consultório em 100% dos participantes. Este estudo ilustra algumas das vantagens potenciais de uma abordagem gue usa vários fármacos em doses muito baixas para alcançar a eficácia.
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76/98 [00122] Pouco, mas aumento estatisticamente significativo da creatinina e urato foi observado neste ensaio, sem nenhum paciente experimentando mais de um aumento de 12%. O aumento da creatinina pode não ter importância clinica, já que a creatinina é afetada não apenas pela função renal, mas também pela perfusão renal, especialmente glomerular, que pode ser reversivelmente reduzida sistemicamente ou localmente. Ambas as abordagens reduzem o risco de insuficiência renal em pessoas com pressão intraglomerular aumentada (manifestada clinicamente como proteinúria), apesar de aumentar de forma reversível os níveis de creatinina. Um efeito de creatinina da redução da PA é, portanto, para ser esperado, pode não indicar dano renal a longo prazo e pode levar a benefícios renais para os participantes com pressão intraglomerular e proteinúria aumentadas. Os resultados apresentam, pela primeira vez, dados controlados por placebo de que a terapia combinada de múltiplos fármacos de dose ultrabaixa pode ser muito eficaz na redução da PA, mesmo para pacientes previamente não tratados com níveis de pressão arterial levemente elevados. Isso justifica mais ensaios sobre eficácia e segurança a longo prazo, para o tratamento inicial quanto entre pacientes com controle inadequado e/ou efeitos colaterais enquanto recebe monoterapia.
Exemplo 2: Estudo Comparativo de Combinação Quádrupla versus Monoterapia De Dose Padrão para o Tratamento de Hipertensão
Objetivos [00123] O objetivo primário deste estudo é investigar em um ensaio controlado duplo-cego randomizado se o inicio
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77/98 do tratamento com uma terapia de combinação quádrupla reduzirá a pressão arterial de forma mais eficaz, e com menos efeitos colaterais do que iniciar a monoterapia de dose padrão conforme as diretrizes atuais em pacientes com hipertensão. 0 objetivo secundário é avaliar se essa abordagem é segura e tem menos efeitos colaterais do que os cuidados padrão.
Projeto de estudo [00124] Este será um ensaio randomizado duplo-cego de 12 semanas controlado (1:1) de 650 pacientes com hipertensão essencial grau 1 e 2. Os indivíduos serão randomizados através de um serviço central de randomização computadorizada, para terapia inicial com a composição de combinação quádrupla ou para um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA), com opção de adicionar um bloqueador de canal de cálcio (BCC) conforme necessário, conforme diretrizes de Hipertensão Australiana atuais. O resultado primário será a redução da pressão arterial sistólica média usando manguito padronizado de PA automático em 12 semanas. Os resultados secundários incluirão: proporção com pressão arterial controlada em 6 semanas, 12 semanas, medidas de pressão arterial ambulatorial (PAA) e tolerabilidade/ocorrência de eventos adversos.
Critério de Eligibilidade [00125] Os critérios de inclusão são os seguintes:
-Adultos (hl8 anos)
-Tratamento sem tratamento prévio, ou atualmente sem tratamento (não tomado nas últimas 4 semanas), ou tomando um fármaco redutor de PA (inibidor da enzima conversora da angiotensina, bloqueador do receptor de angiotensina,
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78/98 bloqueador de canal de cálcio, betabloqueador, antagonista da aldosterona, bloqueador alfa)
-PAS de 140-179 mmHg e/ou PAD de 90-10 9 mmHg documentados em duas ocasiões com mais de uma semana de diferença
-Pelo menos uma das medidas deve ser documentada pela equipe do estudo com dispositivo de PA automático para estudo OU registrado como média de PAS >135 mmHg diurna e/ou PAD > 85 mmHg em monitoração ambulatorial da PA em 24 horas
-Pelo menos uma dessas medidas deve ser recente (nas últimas 12 semanas)
- monitoramento de PA ambulatorial em 24 horas de média de PAS >135 mmHg e/ou PAD > 85 mmHg diurna -documentado dentro de 12 semanas de randomização [00126] Os critérios de exclusão são os seguintes: -Contraindicação a irbesartana, amlodipina, indapamida ou bisoprolol
-Evidência de causa secundária de hipertensão, por exemplo, estenose da artéria renal; Insuficiência renal significativa (eGRF <50), aumento do potássio sérico (acima do limite normal do laboratório)
Mulheres grávidas, amamentando e/ou com potencial para engravidar e que não estejam usando métodos de contracepção medicamente aceitáveis ao longo do estudo (métodos farmacológicos ou de barreira)
- Doença concomitante, deficiência fisica ou condição mental que, na opinião da equipe do estudo/médico da atenção primária, poderia interferir na condução do estudo, incluindo avaliações de resultados.
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-Participação em investigação médica interventiva concomitante ou ensaio clinico. Pacientes em estudos observacionais, de histórico natural e/ou epidemiológicos que não envolvam uma intervenção são elegiveis.
-Os participantes da atenção primária responsável ou outro médico responsável acredita que não é apropriado para o participante mudar a monoterapia atual
-Inabilidade ou falta de vontade de prover consentimento informado por escrito
-Incapacidade para concluir os procedimentos do estudo, incluindo PA ambulatorial em 24 horas
-Definição de indicação para terapia combinada Tratamento de estudo [00127] Os pacientes que satisfazem os critérios de inclusão serão randomizados para: 1) Uma pilula combinada compreendendo os quatro componentes seguintes - irbesartana (37,5 mg), besilato de amlodipina (1,25 mg), indapamida
(0, 625 mg), fumarato de bisoprolol (2,5 mg); ou 2)
irbesartana (150 mg).
[00128] Os pacientes que estão atualmente em
monoterapia serão solicitados a interromper o tratamento
enquanto estiverem fazendo o tratamento do estudo. Em 6
semanas, se a PA for maior a 140/90 mmHg em ambos os
braços, o besilato de amlodipina (5 mg) será adicionado pela equipe do estudo.
Resultados [00129] O resultado primário será a diferença entre os grupos na pressão arterial sistólica média do consultório automatizada em 12 semanas ajustada para os valores de linha de base.
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80/98 [00130] Os resultados secundários incluem o seguinte:
-As medidas de pressão arterial ambulatorial em 24 horas
a. Diferença entre os grupos na PAS e na PAD médias em 24 horas em 12 semanas
b. Diferença entre os grupos na alteração média da PAS e da PAD em 24 horas em 0 a 12 semanas
c. Diferença entre os grupos na PAS e na PAD médias diurnas em 12 semanas
Diferença entre os grupos na PAS e na PAD médias noturnas em 12 semanas
d. Diferença entre os grupos no periodo diurno, noturno e carga de PA em 24 horas (área percentual sob a curva de pressão arterial acima dos valores normais de dia, de noite e em 24 horas de acordo com o Guia para o tratamento da hipertensão NHFA em 2008)
e. Diferença entre os grupos na proporção de nãodippers (a PA noturna não é mais do que 10% menor do que a média da PA diurna de acordo com o Guia para o tratamento da hipertensão NHFA 2008) e o coeficiente de variabilidade da PA (O'Brien, E., G. Parati e G. Stergiou, Hypertension, 2013. 62 (6) : p. 988-94) .
[00131] -Outras medidas de pressão arterial no grupo quádruplo vs grupos de controle:
a. Alteração na pressão arterial diastólica média da linha de base para 12 semanas
b. Controle da Hipertensão (% com PAS <140 mmHg e PAD <90 mmHg) em 6 e 12 semanas
c. Porcentagem que requer tratamento intensivo em 6 semanas
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d. Porcentagem com o controle da PA (como definido acima) e sem eventos adversos
e. Diferença entre os grupos na variabilidade da PAS e PAD [00132] -Tolerabilidade
a. Diferença entre grupos em efeitos colaterais potencialmente relacionados (tontura, visão turva, sincope/colapso/queda, dor no peito/angina, falta de ar, tosse, chiado, edema no tornozelo, erupção cutânea, prurido, gota, hipercalemia, hipocalemia, hiponatremia, outros)
b. Diferença entre os grupos em potássio, ácido úrico, glicose no sangue, colesterol e frações médios, ALT, AST, UACR (razão albumina-para-creatinina na urina) e niveis de creatinina
c. Diferença entre grupos em retiradas de participantes do tratamento
Métodos estatísticos [00133] Todas as análises dos resultados do estudo serão conduzidas de acordo com o principio da intenção de tratar. A análise primária da alteração na pressão arterial sistólica (PAS) em 12 semanas será realizada usando uma análise de covariância (ANCOVA), incluindo o braço de tratamento e PAS basal como uma covariável. Resultados secundários contínuos serão analisados de forma semelhante. Análises adicionais incluirão medições de 6 semanas e de 12 semanas em um modelo longitudinal incluindo braço do tratamento, visita e tratamento por interação de visita, bem como a medida da linha de base. As correlações dentro do paciente serão modeladas usando equações de estimativas
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82/98 generalizadas. Uma abordagem semelhante será aplicada a pontos de extremidade binários (por exemplo, controle da hipertensão) com regressão binomial em log usada em vez de regressão linear. Também haverá análises de subgrupos prédefinidas, incluindo por pressão arterial de linha de base, sexo, idade e histórico de tratamento da hipertensão. Um plano de análise detalhado será desenvolvido antes de dar conhecimento.
Exemplo 3: Composições Farmacêuticas [00134] As seguintes composições farmacêuticas são preparadas com os componentes e doses especificados como mostrado na Tabela seguinte.
Agente Dose proposta (mg) Faixa de dose proposta (mg)
Composição 1
Besilato de amlodipina 1,25 1-1,5
Atenolol 12,5 10-15
Hidroclorotiazida 6, 25 5-7,5
Telmisartana 10 8-12
Composição 2
Besilato de amlodipina 1,25 1-1,5
Fumarato de Bisoprolol 2,5 2-3
Indapamida 0, 625 0,5-0,75
Telmisartana 10 8-12
Composição 3
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83/98
Besilato de amlodipina 1,25 1-1,5
Fumarato de Bisoprolol 2,5 2-3
Clortalidona 12,5 10-15
Telmisartana 10 8-12
Composição 4
Besilato de 1,25 1-1,5
amlodipina
Atenolol 12,5 10-15
Clortalidona 12,5 10-15
Telmisartana 10 8-12
Composição 5
Besilato de amlodipina 1,25 1-1,5
Fumarato de Bisoprolol 2,5 2-3
Clortalidona 12,5 10-15
Irbesartana 37,5 30-45
Composição 6
Besilato de 1,25 1-1,5
amlodipina
Atenolol 12,5 10-15
Clortalidona 12,5 10-15
Irbesartana 37,5 30-45
Modalidades [00135] Modalidade 1: Uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) um bloqueador do receptor de angiotensina II;
(b) um diurético;
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(C) um bloqueador de canal de cálcio; e
(d) um betabloqueador;
em que a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é de cerca de
20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para
hipertensão (LHTD) para cada um de (a), (b), (c) e (d) .
[00136] Modalidade 2: A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a dose de cada (a), (b) , (c) e (d) é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[00137] Modalidade 3: A composição farmacêutica das modalidades 1 ou 2, em que a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente regulador de lipideos, agente alterador da função plaquetária, um agente redutor
de homocisteina sérica ou uma combinação dos mesmos.
[00138] Modalidade 4 : A composição farmacêutica da
modalidade 3, em que a composição farmacêutica é
essencialmente isenta de um agente regulador de lipideo.
[00139] Modalidade 5: Composição farmacêutica da modalidade 4, em que o agente regulador de lipideos é atorvastatina, sinvastatina, cerivastatina, fluvastatina ou pravastatina.
[00140] Modalidade 6: A composição farmacêutica das modalidades 4 ou 5, em que o agente regulador de lipideos é atorvastatina ou sinvastatina.
[00141] Modalidade 7: A modalidade 3, em que a essencialmente isenta de um plaquetária.
[00142] Modalidade 8: A composição farmacêutica da composição farmacêutica é agente alterador da função composição farmacêutica da
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85/98 modalidade 7, em que o agente alterador da função plaquetária é aspirina, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab ou ibuprofeno.
[00143] Modalidade 9: A composição farmacêutica das modalidades 7 ou 8, em que o agente alterador da função plaquetária é aspirina.
[00144] Modalidade 10: A composição farmacêutica da modalidade 3, em que a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente redutor de homocisteina sérica.
[00145] Modalidade 11: A composição farmacêutica da modalidade 10, em que o agente redutor de homocisteina sérica é ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 ou uma combinação dos mesmos.
[00146] Modalidade 12: A composição farmacêutica das modalidades 10 ou 11, em que o agente redutor de homocisteina sérica é ácido fólico.
[00147] Modalidade 13: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-12, em que o diurético é um diurético de tiazida.
[00148] Modalidade 14: A composição farmacêutica da modalidade 13, em que a dose do diurético de tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de tiazida.
[00149] Modalidade 15: A composição farmacêutica das modalidades 13 ou 14, em que o diurético de tiazida é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou
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86/98 hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00150 ] Modalidade 16: A composição farmacêutica de
qualquer uma das modalidades 1 3-15, em que í o diurético de
tiazida é hidroclorotiazida.
[00151 ] Modalidade 17: A composição farmacêutica da
modalidade 16, em que a dose da hidroclorotiazida é de
cerca de 6,25 mg.
[00152] Modalidade 18: A composição farmacêutica de
qualquer uma das modali dades 1 -12, em que o diurético é um
diurético como tiazida.
[00153] Modalidade 19: A composição farmacêutica da
modalidade 18, em que a dose do diurético como tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético como tiazida.
[00154] Modalidade 20: A composição farmacêutica das modalidades 18 ou 19, em que o diurético como tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00155] Modalidade 21: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 18-20, em que o diurético como tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo.
[00156] Modalidade 22 : A composição farmacêutica da
modalidade 21, em que o diurético como tiazida é
indapamida.
[00157] Modalidade 23: A composição farmacêutica da
modalidade 22, em que a dose do indapami da é de cerca de
0, 625 mg.
[00158] Modalidade 24 : A composição farmacêutica de
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87/98 qualquer uma das modalidades 18-20, em que o diurético como tiazida é clortalidona.
[00159] Modalidade 25: A composição farmacêutica da modalidade 24, em que a dose da clortalidona é de cerca de
12,5 mg.
[00160] Modalidade 26: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-12, em que o diurético é um diurético de alça.
[00161] Modalidade 27: Composição farmacêutica da modalidade 26, em que a dose do diurético de alça é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de alça.
[00162] Modalidade 28: A composição farmacêutica das modalidades 26 ou 27, em que o diurético de alça é furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tienilico, torasemida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00163] Modalidade 29: Composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-12, em que o diurético é diclorofenamida, amilorida, pamabrom, manitol, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, triamterene ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00164] Modalidade 30: A composição farmacêutica da modalidade 29, em que a dose do diurético é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[00165] Modalidade 31: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-30, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é cerca de 50% da menor dose
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88/98 terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[00166] Modalidade 32: A composição farmacêutica da modalidade 31, em que o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, diidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00167] Modalidade 33: A composição farmacêutica da modalidade 31 ou 32, em que o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] Modalidade 34: A composição farmacêutica da modalidade 33, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina.
[00169] Modalidade 35: A composição farmacêutica da modalidade 34, em que a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg.
[00170] Modalidade 36: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-35, em que a dose do betabloqueador é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o betabloqueador.
[00171] Modalidade 37: Composição farmacêutica da modalidade 36, em que o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oxprenolol, levobunolol, practolol,
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89/98 metipranolol landiolol bopindolol pronetalol butaxamina bevantolol tertatolol arotinolol levobetaxolol, befunolol, amosulalol, tilisolol ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00172] Modalidade 38: A composição farmacêutica da modalidade 36 ou 37, em que o betabloqueador é atenolol.
[00173] Modalidade 39: A composição farmacêutica da modalidade 38, em que a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[00174] Modalidade 40: A composição farmacêutica das modalidades 36 ou 37, em que o betabloqueador é bisoprolol ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00175] Modalidade 41: A composição farmacêutica da modalidade 40, em que o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
[00176] Modalidade 42: A composição farmacêutica da modalidade 41, em que a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[00177] Modalidade 43: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-42, em que a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador do receptor de angiotensina II.
[00178] Modalidade 44: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-43, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00179] Modalidade 45: A composição farmacêutica da
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90/98 modalidade 43 ou 44, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana.
[00180] Modalidade 46: A composição farmacêutica da modalidade 45, em que a dose de irbesartana é de cerca de
37,5 mg.
[00181] Modalidade 47: A composição farmacêutica da modalidade 43 ou 44, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana.
[00182] Modalidade 48: A composição farmacêutica da modalidade 47, em que a dose do telmisartana é de cerca de 10 mg.
[00183] Modalidade 49: Composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é hidroclorotiazida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina e o betabloqueador é atenolol.
[00184] Modalidade 50: Composição farmacêutica da modalidade 49, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg cerca de 1,5 mg e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.
[00185] Modalidade 51: Composição farmacêutica da modalidade 49, em que a dose de irbesartana é de cerca de
37,5 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[00186] Modalidade 52: Composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, o diurético é
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91/98 hidroclorotiazida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é atenolol.
[00187] Modalidade 53: A composição farmacêutica da modalidade 52, em que a dose de telmisartana é cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de hidroclorotiazida é cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.
[00188] Modalidade 54: A composição farmacêutica da modalidade 52, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, a
dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a
dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[00189] Modalidade 55: A composição farmacêutica da
modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de
angiotensina II é irbesartana, o diurético é indapamida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
[00190] Modalidade 56: A composição farmacêutica da modalidade 55, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[00191] Modalidade 57: A composição farmacêutica da modalidade 55, em que a dose de irbesartana é de cerca de
37,5 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0, 625 mg, a dose de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[00192] Modalidade 58: A composição farmacêutica da
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92/98 modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, o diurético é indapamida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
[00193] Modalidade 59: A composição farmacêutica da modalidade 58, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[00194] Modalidade 60: A composição farmacêutica da modalidade 58, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[00195] Modalidade 61: A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, o diurético é clortalidona, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
[00196] Modalidade 62: A composição farmacêutica da modalidade 61, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[00197] Modalidade 63: A composição farmacêutica da modalidade 61, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose
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93/98 de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[00198] Modalidade 64: Composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, o diurético é clortalidona, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é atenolol.
[00199] Modalidade 65: A composição farmacêutica da modalidade 64, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.
[00200] Modalidade 66: Composição farmacêutica da modalidade 64, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[00201] Modalidade 67: A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é clortalidona, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
[00202] Modalidade 68: A composição farmacêutica da modalidade 67, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[00203] Modalidade 69: A composição farmacêutica da modalidade 67, em que a dose de irbesartana é de cerca de
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37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a
dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1, 25 mg, e a
dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2,5 mg.
[00204] Modalidade 70: A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é clortalidona, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é atenolol.
[00205] Modalidade 71: A composição farmacêutica da modalidade 70, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.
[00206] Modalidade 72: Composição farmacêutica da modalidade 70, em que a dose de irbesartana é de cerca de
37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg.
[00207] Modalidade 73: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-72, em que (a), (b), (c) e (d) são providos em uma formulação.
[00208] Modalidade 74: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-72, em que cada um de (a), (b) , (c) e (d) é provido em uma formulação separada.
[00209] Modalidade 75: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-72, em que dois de (a), (b), (c) e (d) são providos em uma formulação.
[00210] Modalidade 76: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-72, em que três de (a), (b),
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95/98 (c) e (d) são providos em uma [00211] Modalidade 77: A qualquer uma das modalidades farmacêutica está na forma cápsula.
[00212] Modalidade 78: A qualquer uma das modalidades farmacêutica é adequada para a formulação.
composição farmacêutica de
1-76, em que a composição de pilula, comprimido ou composição farmacêutica de
1-77, em que a composição ninistração oral.
[00213] Modalidade 79: Um método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo a administração da composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-78.
[00214] Modalidade 80: O método da modalidade 79, em que o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) menor que cerca de 140 mmHg.
[00215] Modalidade 81: O método das modalidades 79 ou 80, em que o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou maior.
[00216] Modalidade 82: O método de qualquer uma das modalidades 79-81, em que o tratamento resulta em uma pressão arterial diastólica (PAD) menor que cerca de 90 mmHg.
[00217] Modalidade 83: 0 método de qualquer uma das
modalidades 79-82, em que o tratamento resulta em uma
redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5
mmHg ou mai or.
[00218] Modalidade 84 : 0 método de qualquer uma das
modalidades 79-83, em que o tratamento resulta em uma
redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior ' que
a redução obtida com a menor dose terapêutica para
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96/98 hipertensão de qualquer uma de (a) , (b) , (c) e (d) na composição farmacêutica.
[00219] Modalidade 85: 0 método de qualquer uma das
modalidades 79-84, em que o tratamento resulta em uma
redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior do
que a redução obtida com a menor dose terapêut ica para
hipertensão total de qualquer um de (a) , (b) , (c) e (d) na
composição farmacêutica •
[00220] Modalidade 86: 0 método de qualquer uma das
modalidades 79-85, em que o tratamento resulta em maior
tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais quando comparado com o tratamento com a menor dose terapêutica para hipertensão total de qualquer um de (a), (b), (c) e (d) na composição farmacêutica.
[00221] Modalidade 87: O método de qualquer uma das modalidades 79-83, em que o tratamento resulta em uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) que é maior ou igual à redução obtida com a combinação de quaisquer dois de (a), (b), (c) e (d) na composição farmacêutica, em que a dose de cada um de (a) , (b) , (c) e (d) é cerca de 50% da
menor dose terapêutica para hipertensão.
[00222] Modalidade 88 : 0 método de qualquer uma das
modalidades 79-84, em que o tratamento resulta em uma
redução na pressão arterial diastólica (PAD) que é maior ou
igual à redução obtida com uma combinação de quaisquer dois de (a), (b), (c) e (d) na composição farmacêutica, em que a dose de cada um de (a) , (b) , (c) e (d) é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[00223] Modalidade 89: O método de qualquer uma das modalidades 79-85, em que o tratamento resulta em maior
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tolerabilidade a longo prazo e risco reduzido de efeitos
colaterais quando comparado com o tratamento com uma
combinação de quaisquer dois de (a) , (b) , (c ) e (d) na
composição farmacêutica, em que a dose de cada um de (a) ,
(b) , (c) e (d) é cerca de 5 0 % da menor dose terapêutica
para hipertensão.
[00224] Modalidade 90: O método de qualquer uma das modalidades 79-89, em que o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha da hipertensão.
[00225] Modalidade 91: O método de qualquer uma das modalidades 79-90, em que o indivíduo não está recebendo qualquer terapia prévia para hipertensão antes do tratamento.
[00226] Modalidade 92: Uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em:
(a) um bloqueador do receptor de angiotensina II;
(b) um diurético;
(c) um bloqueador de canal de cálcio; e (d) um betabloqueador;
em que a dose de cada (a), (b), (c) e (d) é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (a) , (b) , (c) e (d) .
[00227] Embora modalidades preferidas da presente revelação tenham sido mostradas e descritas nesse relatório descritivo, será óbvio para os técnicos no assunto que tais modalidades são providas apenas a titulo de exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para os técnicos no assunto sem se afastarem da revelação. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da revelação descritas nesse relatório
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98/98 descritivo podem ser empregadas na prática da revelação. Pretende-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e os seus equivalentes sejam abrangidos pelas mesmas.

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:
    um bloqueador do receptor de angiotensina II;
    (b) um diurético;
    um bloqueador de canal de cálcio;
    (d) um betabloqueador;
    em que a dose de cada (a), (b) (d) é de cerca de de da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um de (b)
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação
    1, caracterizada pelo fato de que a dose de cada (a) , (b) e (d) é de cerca de 40% a cerca de da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada de (a) (b)
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é essencialmente isenta de um agente regulador de lipideos, agente alterador da função plaquetária, um agente redutor de homocisteina sérica, ou uma combinação dos mesmos.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diurético é um diurético de tiazida, e o diurético de tiazida é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou hidrato do mesmo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a
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    2/6 reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dose do diurético de tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de tiazida.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diurético de tiazida é hidroclorotiazida, e a dose da hidroclorotiazida é cerca de 6,25 mg.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diurético é um diurético como tiazida, e o diurético como tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefruside, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona, ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dose do diurético como tiazida é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético como tiazida.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o diurético como tiazida é indapamida, e a dose do indapamida é de cerca de 0,625 mg.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o diurético como tiazida é clortalidona, e a dose da clortalidona é de cerca de 12,5 mg.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose do
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    3/6 bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é amlodipina, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, diidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1,25 mg.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose do betabloqueador é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o betabloqueador.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oxprenolol, levobunolol, practolol, metipranolol, landiolol, bopindolol, pronetalol, butaxamina, bevantolol, tertatolol, arotinolol, levobetaxolol, befunolol, amosulalol, tilisolol, ou o sal ou hidrato
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    4/6 farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o betabloqueador é atenolol, e a dose de atenolol é de cerca de 12,5 mg. 17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o betabloqueador é o fumarato de bisoprolol, e a dose de
    fumarato de bisoprolol é de aproximadamente 2,5 mg.
    18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose do bloqueador do receptor de angiotensina II é cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o
    bloqueador do receptor de angiotensina II.
  16. 19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que ο bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana, ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  17. 20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, e a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg.
  18. 21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o bloqueador do receptor de angiotensina II é telmisartana, e a dose do telmisartana é de cerca de 10 mg.
  19. 22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o
    Petição 870190065624, de 12/07/2019, pág. 12/15
    5/6 bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é hidroclorotiazida, o bloqueador de canal de
    cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é atenolol. 23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 4 5 mg, a dose de
    hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7, 5 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de atenolol é de cerca de 10 mg a cerca
    de 15 mg.
  20. 24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que ο bloqueador do receptor de angiotensina II é irbesartana, o diurético é indapamida, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amlodipina, e o betabloqueador é fumarato de bisoprolol.
  21. 25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, a dose de besilato de amlodipina é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de fumarato de bisoprolol é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
  22. 26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que que (a), (b), (c) e (d) são providos em uma formulação.
  23. 27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
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    6/6
  24. 28. Método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica compreendendo:
    (a) um bloqueador do receptor de angiotensina II; (b) um diurético; (c) um bloqueador de canal de cálcio; e (d) um betabloqueador; em que a dose de cada (a) , (b) , (c) e (d) é de cerca de 20% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para
    hipertensão (LHTD) para cada um de (a), (b), (c) e (d) .
  25. 29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou maior.
  26. 30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução da pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg ou maior.
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