JP2019536816A - 高血圧の処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月15日付出願の米国特許出願第15/352,425号を継続するものであり、これはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
(a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;を含み、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である 、医薬組成物が提供される。
(a)イルベサルタン;
(b)ヒドロクロロチアジド;
(c)ベシル酸アムロジピン;および
(d)アテノロール;を含み、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、医薬組成物が提供される。
(a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧症を処置するための方法であって、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、方法が別の態様として提供される。
(a)イルベサルタン;
(b)ヒドロクロロチアジド;
(c)ベシル酸アムロジピン;および
(d)アテノロール;
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧症を処置するための方法であって、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、方法が提供される。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「組成物」への言及は1以上の組成物(または複数の組成物)、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約(about)」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性(あるいは統計実験誤差内に)の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲1%〜10%の間で変動することを指す。用語「含んでいる(comprising)」(および、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、または「有している(having)」または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
(a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;(b)利尿薬;(c)カルシウム拮抗薬;および(d)β−遮断薬;を含み、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約40%〜約60%である。いくつかの実施形態において、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約50%である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤(a platelet function altering agent)、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血小板機能変更剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、またはクロピドグレルである。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アブシキシマブなどの糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤である。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、またはイブプロフェンである。いくつかの実施形態において、血小板機能変更剤は、アスピリンである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血清ホモシステイン低下剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態において、血清ホモシステイン低下剤は、葉酸、ビタミンB6、またはビタミンB12、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、血清ホモシステイン低下剤は、葉酸である。
本明細書で使用されるように、アンジオテンシンII受容体拮抗薬または遮断薬(ARB)は、アンジオテンシンIIが血管周囲の筋肉上のアンジオテンシンII受容体に結合するのを妨げることによって、アンジオテンシンIIの作用を調節する化合物である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、バルサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、カンデサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、エプロサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、イルベサルタンである。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、テルミサルタンである。
本明細書で使用されるように、利尿薬は、尿流量を増大させる化合物を指す。利尿薬は、化学構造(チアジド系利尿薬およびチアジド系類似利尿薬)、作用点(ループ利尿薬など)あるいは薬理効果(浸透圧性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬およびカリウム保持性利尿薬など)によって分類される。
本明細書で使用されるように、チアジド系利尿薬は、ベンゾチアジアジン分子構造を含む化合物を指す。いくつかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、腎臓の遠位尿細管でのナトリウムと塩化物の再吸収を阻害し、その結果、ナトリウムと水の尿中排泄が増加する。チアジド系利尿薬の例は、限定されないが、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、およびトリクロルメチアジドが挙げられる。
本明細書で使用されるように、チアジド系類似利尿薬は、チアジド系利尿薬と同様の生理学的性質を有するが、チアジドの化学的性質を有さない(つまり、ベンゾチアジアジンコアを有さない)スルホンアミド利尿薬である。チアジド系類似利尿薬の例は、限定されないが、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロンおよいびフェンキゾンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メフルシドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロフェナミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メトラゾンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、メチクランである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、キシパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、インダパミドあるいはその水和物である。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、インダパミドである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、クロレキソロンである。いくつかの実施形態において、チアジド系類似利尿薬は、フェンキゾンである。
本明細書で使用されるように、ループ利尿薬は、ヘンレの太い上行ループのNa+/K+/2Cl−共輸送体に作用して、ナトリウム、塩化物、およびカリウムの再吸収を阻害する化合物である。ループ利尿薬の例は、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸とトラセミドが挙げられる。いくつかの実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミドあるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。
浸透圧性利尿薬は、ヘンレの近位尿細管およびループの下肢に水を保持させる化合物である。いくつかの実施形態において、浸透圧性利尿薬は、体液と血漿の量を拡大し、腎臓への血流を増加させます。例としては、限定されないが、マンニトールおよびグリセロールが挙げられる。
本明細書で使用されるように、炭酸脱水酵素阻害薬は、炭酸脱水酵素の阻害剤である化合物である。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、ナトリウム、カリウム、および水を伴う重炭酸塩の排出を増加させ、その結果、アルカリ性尿の流れが増加する。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、近位回旋状細管から間質への重炭酸塩の輸送を抑制し、これは再吸収されるナトリウムの減少をもたらし、尿中のナトリウム、重炭酸塩および水分の損失をより多くもたらす。そのような化合物の例としては、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、およびメタゾラミドが挙げられるが、これらに限定されない。
カリウム保持性利尿薬は、細胞内細胞質受容体部位についてアルドステロンと競合するか、またはナトリウムチャネル、特に上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を直接遮断する化合物である。カリウム保持性利尿薬の例としては、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、およびカンレノ酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、カルシウム拮抗薬は、血管平滑筋細胞へのカルシウム流入を減少させることによって血管拡張作用を促進する化合物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンあるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンベシル酸塩である。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ジルチアゼムである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニモジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ベラパミルである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、イスラジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、フェロジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニカルジビンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ニソルジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬は、クレビジピンである。
本明細書で使用されるように、β−遮断薬は、交感神経系のアドレナリン作動性β受容体上の内因性カテコールアミンエピネフリン(アドレナリン)およびノルエピネフリン(ノルアドレナリン)の受容体部位を阻害する化合物である。同義語には、β−遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、β−拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、β−アドレナリン受容体拮抗薬、またはβアドレナリン受容体拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、すべてのタイプのβ−アドレナリン受容体の活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β−アドレナリン受容体およびα−アドレナリン受容体の両方を阻害する。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、以下のβ受容体:β1、β2、およびβ3受容体の1つに対して選択的である。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、非選択的β−アドレナリン受容体拮抗薬である。非選択的β−アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、ピンドロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、およびナドロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β−およびα−アドレナリン受容体遮断作用を併せ持つ化合物である。好適な例としては、カルベジロール、ブシンドロール、およびラベタロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−遮断薬は、β1選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。β1選択的アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、エスモロール、ネビボロール、およびアセブトロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β遮断薬は、ブタキサミンなどのβ2選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。
本明細書で使用されるように、最低高血圧治療用量(LHTD)は、米国食品医薬品局によって承認された高血圧用単剤の最低強度用量を指し、オレンジブックデータベース(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/)によって「中止」としてマークされていない。最低高血圧治療用量は、最低高血圧治療用量が最低製造用量と同じではない場合の最低製造用量を含まない。さらに、最低高血圧治療用量は、最低高血圧治療用量が医師によって推奨されるのと同じ用量ではない場合について、医師によって推奨される用量を含まない。さらに、本明細書に記載のアンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、またはβ−遮断薬の最低高血圧治療用量は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、またはβ−遮断薬の遊離塩基、その薬学的に許容される塩または水和物を含む、米国食品医薬品局によって使用される形態の用量を指す。
いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬の各々は、別々の製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬のうちの2つは、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体および利尿薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびカルシウム拮抗薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびβ−遮断薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬およびカルシウム拮抗薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬およびβ−遮断薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、およびβ−遮断薬のうちの3つは、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬およびカルシウム拮抗薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ−遮断薬は、1つの製剤で提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。
本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする被験体の高血圧を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、処置は、約140mmHg未満の収縮期圧(SBP)をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約135mmHg未満の収縮期圧(SBP)をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約10mmHg以上の収縮期圧(SBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約10mmHgから約20mmHgの収縮期圧(SBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約10mmHgから約30mmHgの収縮期圧(SBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、約15mmHg、約16mmHg、約17mmHg、約18mmHg、約19mmHg、または約20mmHgの収縮期圧(SBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、約15mmHg、約16mmHg、約17mmHg、約18mmHg、約19mmHg、約20mmHg、約21mmHg、約22mmHg、約23mmHg、約24mmHg、約25mmHg、約26mmHg、約27mmHg、約28mmHg、約29mmHg、または約30mmHgの収縮期圧(SBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約90mmHg未満の拡張期圧(DBP)をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約85mmHg未満の拡張期圧(DBP)をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約5mmHg以上の拡張期圧(DBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約5mmHgから約10mmHgの拡張期圧(DBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約5mmHgから約15mmHgの拡張期圧(DBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約5mmHg、約6mmHg、約7mmHg、約8mmHg、約9mmHg、または約10mmHgの拡張期圧(DBP)の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、処置は、約5mmHg、約6mmHg、約7mmHg、約8mmHg、約9mmHg、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、または約15mmHgの拡張期圧(DBP)の低下をもたらす。
高血圧の処置のための4成分の組み合わせ組成物療法(Quadpill)
Quadpill試験は、無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験であった。試験は3つの段階に分けられた(図1)。第一段階(4週間)の間、参加者はQuadpillまたはプラセボのいずれかを受けるために無作為化(1:1)された。これに続いて2週間のウォッシュアウト(プラセボ)を行い、その後参加者を反対側のアームに交差させて4週間他の処置を受けさせた(図1)。参加者は、主にオーストラリアのシドニー西部でのコミュニティの一般的なプラクティスを通じて、コミュニティから募集されました。
参加者は、以下の選択基準を満たしていれば適格であった:1)18歳以上の成人;2)異なる日の2つの読み取りにおける外来(office)SBP>140mmHgおよび/またはDBP>90mmHg;ベースラインのプラスの自由行動下(Plus baseline ambulatory)SBP>135および/またはDBP>85;3)高血圧の治療を受けていない。除外基準:Quadpillに含まれる1つ以上の成分治療薬に対する明確な禁忌はない;担当臨床医は、現在の治療法の変更によって患者が危険にさらされると感じた;重度または加速型高血圧;妊娠;インフォームド・コンセントを提供できない;および予想される平均余命が3ヶ月未満の医学的疾患。
Quadpillは、以下の4つの成分を指定された量で含む単一のカプセル剤であった:イルベサルタン(37.5mg)、ベシル酸アムロジピン(1.25mg)、ヒドロクロロチアジド(6.25mg)およびアテノロール(12.5mg)。プラセボカプセルは同一であるように見え、Quadpill中のものと同様の重量の4つのプラセボ錠剤を含んでいた。
統計学者によってコンピューター支援無作為化シーケンスが生成され、製薬包装会社に供給された。研究アシスタント、採用チーム、研究者は、この順序を知らされていなかった。各患者、すなわち割り当てられた無作為化番号について、丸剤を試験の第三段階に対応する3つの小児用安全パック(three child−resistant packs)に包装した。全てのパックは同一の外観を有し、患者および研究スタッフの盲検化を確実にした。その後、薬パックは整理された順序で処方された。
主な結果は、携帯型血圧モニタリング(ABP)を用いた4週間の平均24時間収縮期圧の低下であった。副次的な結果は次のものが挙げられた:
a.平均24時間の拡張期血圧、および4週間での日中および夜間のSBPおよびDBPの低下
b.標準化された自動血圧計カフによって測定される外来SBPおよびDBPの減少
c.<135/85 mmHg 24時間血圧および<140/90 mmHg外来血圧と定義される、4週間の制御された血圧の割合
d.検査パラメータによる有害事象および事前に特定された有害事象:ベースラインレベルが上昇していることが知られている場合、トランスアミナーゼ(ALT / AST)の上限が通常の3倍以上または2倍以上に上昇する;血清クレアチニンから推定した場合、推定糸球体濾過率が> 20%低下する;ナトリウム、カリウムおよび尿酸レベル
e.許容性と耐容性の評価
50人の患者のサンプルサイズは、フォローアップのための10%の損失の可能性を考慮して、12mmHgの患者内の差のSDを仮定すし、介入と対照との間の12mmHgのSBP差を検出するためにp=0.05で90%の出力を提供するように計画された。試験は、予算の終了時に1年で終了し、人員配置時間は割り当てられ、元のサンプルサイズには達しなかった。
分析は根拠を扱う意図で行われた。試験はすべて両側であり、αの公称レベルは5%だった。すべての統計解析は予後共変量について調整されていなかった。試験者は、期間中に服用した丸剤(用量)および逃した用量に関するデータを使用して試験薬へのコンプライアンスを報告した。
スクリーニングされた55人の患者のうち、21人の参加者が適格であり、1人の患者は薬物開始前に辞退した。20人を2014年11月と2015年12月の間に無作為化し、2人が社会的理由のために最初の治療期間の終わりに撤回した(図2)。研究集団のベースライン特性を表1に示す。
この試験では、4つの血圧降下成分を含むQuadpillが24時間の自由行動下SBPを18mmHg低下させ、100%の参加者で外来血圧<140 / 90mmHgを達成したことがわかった。この試験は、有効性を達成するために非常に低用量で複数の薬物を使用するアプローチの潜在的な利点のいくつかを示す。
高血圧治療のための4成分の組み合わせ療法と標準用量単独療法との比較試験
これは、グレード1と2の本態性高血圧症の患者650人を対象とした12週間の二重盲検無作為化比較試験(1:1)である。被験体は、現在のオーストラリアの高血圧症ガイドラインに応じて、必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬(CCB)を追加するオプションを用いて、中央コンピュータベースのランダム化サービス、4成分の組み合わせ組成物による初期治療またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)に無作為化される。 主な結果は12週で標準化された自動化されたBPカフを使用した平均収縮期血圧の減少である。二次的な結果は以下を含む:6週、12週で制御された血圧、歩行時血圧(ABP)の測定値および有害事象の許容度/発生との比率。
組み入れ基準は以下のとおりである:
− 成人(≧18歳)
− ナイーブな、または現在治療を受けていない(過去4週間以内に摂取されていない)、または1つの血圧降下薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、α遮断薬)を服用中
− SBP 140−179 mmHgまたはDBP 90−109 mmHg、あるいはその両方が1週間以上離れて2回記録される
− 測定の少なくとも1つは、試験自動BP装置を用いて試験スタッフにより文書化されるか、または24時間の外来血圧モニタリングにおいて日中平均SBP≧135 mmHgおよび/またはDBP≧85 mmHgとして記録されるべきである
− これらの対策のうち少なくとも1つは最近のものでなければならない(過去12週間)−24時間の歩行時血圧モニタリング日中平均SBP≧135mmHgおよび/またはDBP≧85mmHg は無作為化後12週間以内に文書化
− イルベサルタン、アムロジピン、インダパミドあるいはビソプロロールへの禁忌
− 高血圧症(例えば腎動脈狭窄症)の遠因の証拠;著しい腎機能障害(eGRF <50)、血清カリウム値の上昇(検査室正常限度を超える)
− 妊娠中、授乳中、および/または出産の可能性があり、医学的に許容される避妊法を試験を通して使用していない女性(薬理学的またはバリア法)
− 試験チーム/プライマリケア医の意見では、アウトカムアセスメントを含む試験の実施を妨げる可能性がある、付随する病気、身体障害、または精神状態
− 同時介入医療調査または臨床試験への参加。 介入を伴わない観察的、自然史的および/または疫学的研究の患者が適格である。
− 参加者が現在の単剤療法を切り替えることは適切ではないと考えている参加者がプライマリケアまたは他の責任ある医師が担当している
− 書面によるインフォームド・コンセントを提供することが不可能または不本意
− 24時間の歩行時BPを含む研究手順を完了することができない
− 併用療法のための明確な適応症
組み入れ基準を満たす患者は、以下の項目に無作為に割り付けられる:下記4成分を含む組み合わせ丸剤 − イルベサルタン(37.5mg)、ベシル酸アムロジピン(1.25mg)、インダパミド(0.625mg)、フマル酸ビソプロロール(2.5mg);あるいは2)イルベサルタン(150mg)。
主な結果は、ベースライン値に対して調整された12週間の平均自動化外来収縮期圧における群間の差であろう。
− 24時間の歩行時血圧測定
a.12週での平均24時間SBPおよびDBPにおける群間差
b.0から12週での24時間SBPおよびDBPの平均変化における群間差
c.12週間の平均日中SBPとDBPのグループ間の差12週間の平均夜間SBPとDBPの群間差
d.日中、夜間、および24時間の血圧負荷における群間差(2008年の高血圧症管理ガイドに従って、平日、夜間、および24時間の値より上の血圧曲線下面積率)
e.非ディッパーの割合(夜間の血圧は2008年の高血圧症管理のための平均的な日中の血圧より10%以下低い)と血圧変動係数のグループ間の差(O’Brien, E., G. Parati, and G. Stergiou, Hypertension, 2013. 62(6): p. 988−94)。
− 4成分の組み合わせの群対対照群中の他の血圧測定:
a.ベースラインから12週までの平均拡張期圧の変化
b.6週および12週での高血圧管理(SBP<140mmHgおよびDBP<90mmHgの場合の%)
c.6週でステップアップ治療を必要とする割合
d.血圧コントロール(上記に定義)および有害事象なしの両方の割合
e.SBPとDBPの変動性における群間差
− 耐容性
a.潜在的に関連する副作用(潜在的に関連した副作用(めまい、かすみ/失神、胸痛/狭心症、息切れ、咳、喘鳴、足首浮腫、皮膚の発疹、かゆみ、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、 低ナトリウム血症、その他))の群間差
b.平均カリウム、尿酸、血糖、コレステロールおよび分画、ALT、AST、UACR(尿中アルブミン対クレアチニン比)およびクレアチニンレベルの群間差
c.処置からの参加者離脱における群間差
試験結果の分析はすべて試験意図の原則に従って行われる。12週における収縮期圧の変化(SBP)の一次分析は、治療アームおよびベースラインSBPを共変量として含む共分散分析(ANCOVA)を用いて行われる。継続的な二次結果も同様に分析される。追加の分析には、ベースライン測定と同様に、処置群、来院、および来診相互作用による治療を含む長期モデルにおける6週間および12週間の両方の測定が含まれる。患者内相関は、一般化推定式を使用してモデル化される。線形回帰の代わりに対数二項式回帰を用いて、同様のアプローチを二次性のエンドポイント(例えば高血圧コントロール)に適用する。ベースライン血圧、性別、年齢、および高血圧治療歴によるなど、事前に定義されたサブグループ分析もある。盲検解除前に詳細な分析計画が作成される。
<医薬組成物>
以下の医薬組成物は、以下の表に示されるように特定の成分および用量で調製される。
実施形態1:
(a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;を含み、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、医薬組成物。
(a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;から本質的になり、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、医薬組成物。
Claims (30)
- (a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;を含み、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、医薬組成物。 - (a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約40%〜約60%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、脂質調節剤、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 利尿薬は、チアジド系利尿薬であり、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- チアジド系利尿薬の用量は、チアジド系利尿薬の最低高血圧治療用量(LHTD)の約50%である、請求項4に記載の医薬組成物。
- チアジド系利尿薬は、ヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約6.25mgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 利尿薬は、チアジド系類似利尿薬であり、チアジド系類似利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- チアジド系類似利尿薬の用量は、チアジド系類似利尿薬の最低高血圧治療用量(LHTD)の約50%である、請求項7に記載の医薬組成物。
- チアジド系類似利尿薬は、インダパミドであり、インダパミドの用量は、約0.625mgである、請求項7に記載の医薬組成物。
- チアジド系類似利尿薬は、クロルサリドンであり、クロルサリドンの用量は、約12.5mgである、請求項7に記載の医薬組成物。
- カルシウム拮抗薬の用量は、カルシウム拮抗薬の最低高血圧症治療用量(LHTD)の約50%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- カルシウム拮抗薬は、ベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約1.25mgである、請求項12に記載の医薬組成物。
- β−遮断薬の用量は、β−遮断薬の最低高血圧症治療用量(LHTD)の約50%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- β−遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- β−遮断薬は、アテノロールであり、アテノロールの用量は、約12.5mgである、請求項15に記載の医薬組成物。
- β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約2.5mgである、請求項15に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬の用量は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の最低高血圧症治療用量(LHTD)の約50%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩あるいは水和物である、請求項18に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、イルベサルタンの用量は、約37.5mgである、請求項19に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、テルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は、約10mgである、請求項19に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬はアテノロールである、請求項2に記載の医薬組成物。
- イルベサルタンの用量は、約30mgから約45mgであり、ヒドロクロロチアジドの用量は、約5mgから約7.5mgであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約1mgから約1.5mgであり、アテノロールの用量は、約10mgから約15mgである、請求項22に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、イルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウム拮抗薬はベシル酸アムロジピンであり、β−遮断薬は、フマル酸ビソプロロールである、請求項2に記載の医薬組成物。
- イルベサルタンの用量は、約30mgから約45mgであり、インダパミドの用量は、約0.5mgから約0.75mgであり、ベシル酸アムロジピンの用量は、約1mgから約1.5mgであり、フマル酸ビソプロロールの用量は、約2mgから約3mgである、請求項24に記載の医薬組成物。
- (a)、(b)、(c)、および(d)は、1つの製剤で提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、経口投与に適している、請求項1に記載の医薬組成物。
- (a)アンジオテンシンII受容体拮抗薬;
(b)利尿薬;
(c)カルシウム拮抗薬;および
(d)β−遮断薬;
を含む医薬組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体の高血圧を処置する方法であって、
(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の用量は、(a)、(b)、(c)、および(d)夫々の最低高血圧治療用量(LHTD)の約20%〜約60%である、方法。 - 処置は、約10mmHg以上の収縮期圧(SBP)の低下をもたらす、請求項28に記載の方法。
- 処置は、約5mmHg以上の拡張期圧(DBP)の低下をもたらす、請求項28に記載の方法。
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