CN116585323A - 一种放射性核素促排剂及其在靶向肺部促排中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种放射性核素促排剂及其在靶向肺部核素促排中的应用，通过研究纳米金属有机框架的材料制备与表征、对铀酰离子的吸附动力学和络合选择性以及药物代谢分布、肺部靶向机制和肺部促排效果，发现了一种新的纳米促排剂，对铀酰离子有快速富集和选择性识别的能力，能够在肺部有效富集且对铀具有良好的促排效果，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种放射性核素促排剂及其在肺部促排中的应用。
背景技术
核事故中，大量铀暴露是公众面临的主要健康风险，由于其不可逆的放射性和化学毒性，会对人体造成永久性的健康危害。吸入是最常见的暴露方式，占放射性核素内污染事故的44.3％-65％。锕系元素铀的粉尘或气溶胶进入肺组织后，根据锕系元素铀的化学种态及溶解性决定其在肺组织的沉积时间，其中，易溶的锕系元素铀化合物会快速的被肺毛细血管吸收进入血液循环，难溶的铀化合物则根据粉尘粒径大小，部分通过呼吸道再次呼出和粪便排出，大部分则沉积在肺泡以及淋巴组织缓慢溶解后进入血液循环，长此以往会导致不同程度的肺部损伤，如结节、肺脓肿、肺出血、严重支气管炎，甚至癌症。
目前认为螯合治疗是去除体内核素的最佳有效治疗方法。该疗法以配位化学为基础，选择性地将重金属稳定在化学螯合物并加速排出体外。目前，CAM类、喹胺酸类、羟基吡啶酮类、膦酸类等多种促排剂，均能够有效促排骨骼、肾脏、肌肉等部位的核素，但现有小分子促排剂肺富集能力差，难以实现与肺部核素高效螯合。因此，针对肺呼吸暴露引起的核素内污染，促排剂应具备以下条件：1)具有较强的配位能力，对核素具有特异性识别能力；2)肺靶向性强，可有效富集在肺组织；3)低毒性，在有效剂量范围内生物毒性低。
到目前为止，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙钠盐或锌钠盐促排剂已获批用于临床，可制成干粉类或注射液实现超铀核素如钚、镅的肺部去污，但DTPA对铀几乎没有促排效果，且存在口服效果差、器官靶向性差、离子选择性差和副作用较大等不足。此外，全肺灌洗对肺部及上呼吸道中的贫铀颗粒具有一定的去除效果，但其操作困难复杂，对肺部会造成一定的损伤，且对肺组织中已吸收的可溶性铀没有效果。基于上述研究进展，现有的锕系元素促排剂可以从肾脏和骨骼中有效去除锕系元素并代谢出体外，但针对于呼吸暴露引起的内污染，尤其是铀在肺部的沉积，尚无有效的药物或适宜的治疗方案用于肺部去污，因此急需探索新型低毒高效的靶向核素促排剂保障公共卫生安全。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种新的纳米促排剂，具有肺部靶向以及对铀酰具有快速富集和选择性识别的能力，与DTPA相比，本发明制备的促排剂显著提高了肺部中铀的促排率，成功拓展出一类崭新且高效的靶向放射性核素促排剂，对核能的安全高效发展和核安全应急具有重要的现实意义。
本发明的第一个目的是提供一种放射性核素促排剂，所述放射性核素促排剂包括由ZIF-71金属有机骨架材料中部分的咪唑二氯被含羧基、羟基或氨基的咪唑配体交换得到的材料。
具体地，ZIF-71中一个单元的分子式为：Zn2C12H4Cl8N8，放射性核素促排剂中一个单元的分子式为：Zn2C12H4Cl(8-x)N8Rx，其中，R为羧基、羟基或氨基；x为一个单元中R基团的接枝数量。
进一步地，羧基、羟基或氨基的交换率为40％～60％。
本发明的第二个目的是提供一种上述放射性核素促排剂的制备方法，包括以下步骤：
将羧基源、羟基源或氨基源溶解，与ZIF-71金属有机骨架材料混合后在50-60℃下反应，得到所述放射性核素促排剂。
进一步地，所述羧基源、羟基源或氨基源即为含有羧基、羟基或氨基的咪唑配体。
进一步地，溶解所用的溶剂为甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)中的一种。
本发明的第三个目的是提供上述放射性核素促排剂在制备放射性核素富集材料中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种功能化金属有机框架材料在制备放射性核素促排剂中的应用，功能化金属有机框架材料由ZIF-71金属有机骨架材料中部分的咪唑二氯交换为含羧基、羟基或氨基的咪唑配体得到。
进一步地，所述放射性核素促排剂为肺部靶向促排剂。
进一步地，所述放射性核素为铀、钍、钚、镅和镎中的一种或几种。
本发明的有益效果：
本发明首次提出了利用纳米MOFs材料用于肺部放射性污染促排的研究，通过研究纳米金属有机框架材料对铀酰离子的吸附动力学和选择性识别能力、药物代谢分布、肺部靶向机制以及肺部促排效果等，获得了一种选择性络合能力佳的纳米促排剂，通过自聚集效应在肺部靶向富集，对肺部铀的促排效果上远超同类小分子配体(临床药物DTPA锌钠盐)，实现了铀的肺部靶向促排。
附图说明
图1为ZIF-71-COOH的合成示意图；
图2为ZIF-71-COOH的PXRD图谱(a)、红外光谱(b)和13C固体核磁共振谱图(c：ZIF-71；d：ZIF-71-COOH)；
图3为ZIF-71-COOH的透射电子显微镜图像(TEM)(左)和热重分析(TG)(右)；
图4为ZIF-71-COOH的吸附动力学曲线及其准二级模型动力学拟合曲线；
图5为ZIF-71-COOH材料在HEPES缓冲溶液下的离子选择性；
图6为ZIF-71-COOH在H2O、PBS和生理盐水中不同时间点的粒径变化；
图7为ZIF-71-COOH的肺靶向聚集效应，其中，ZIF-71-COOH在小鼠组织的不同时间点的a)IVIS近红外(NIR)荧光图像，b)肺部组织的H&E染色和c)Zn含量；
图8为ZIF-71-COOH和ZnNa3-DTPA对呼吸暴露染毒小鼠的促排效果；
图9为ZIF-71-COOH和ZnNa3-DTPA对肾脏、股骨和肝脏的铀促排效果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1纳米金属有机框架材料的制备及表征
ZIF-71的合成：称取550mg的Zn(CH3COO)2·2H2O(2.5mmol)和685mg的4,5-二氯咪唑(5mmol)分别溶解在25mL DMF和25mL甲醇中。完全溶解后，将醋酸锌溶液缓慢倒入配体溶液中，室温下搅拌30min，离心(7800rpm，1.5h)收集固体样品，用甲醇(10mL)洗涤三次，烘干过夜得到白色粉末(ZIF-71)。
ZIF-71-COOH的合成：将4,5-二羧酸咪唑(948.5mg，6mmol)溶解在2mL KOH(30％)水溶液中，随后再加入10mL的甲醇和38mL超纯水搅拌均匀，在无配体/盐析出的前提下通过极少量的KOH/HNO3将溶液的pH调至中性/弱碱性。ZIF-71(0.2mmol，23mg)投入到含5mL 4,5-二羧酸咪唑配体溶液的小瓶中。加盖密封后将混合物超声20min，充分混匀后在55℃烘箱中孵育3d。冷却到室温后，离心收集棕色固体，超纯水和甲醇洗涤后，65℃下烘干过夜得到棕色粉末(ZIF-71-COOH)。
ZIF-71-COOH的合成示意图见图1。ZIF-71-COOH的PXRD图谱(a)和红外光谱(b)如图2所示，可见，经PXRD分析，ZIF-71-COOH的衍射峰出峰位置与数据库中ZIF-71型材料的特征峰位置吻合，证实了晶体结构的正确性，且傅里叶红外光谱结果也证实了ZIF-71-COOH的成功合成。13C固体核磁共振(SS NMR)谱中(图2c和2d)，ZIF-71-COOH的SSNMR 13C谱在高化学位移区(166.5ppm)增加了一个特征峰，对应于后修饰4,5-咪唑二羧酸配体中的碳原子c，证明通过配体交换法成功修饰4,5-咪唑二羧酸配体，得到ZIF-71-COOH材料。
ZIF-71-COOH的透射电子显微镜图像(TEM)(左)和热重分析(TG)(右)如图3所示。透射电镜显示，所合成的ZIF-71-COOH为小而均匀的纳米颗粒，粒径约为90nm(PDI＝0.26)。根据热重分析结果，ZIF-71-COOH中羧基的接枝率为50.6％。
实施例2纳米金属有机框架材料的吸附动力学和离子选择性
1)纳米金属有机框架材料的吸附动力学
将10mg的ZIF-71-COOH材料投入到装有U(VI)初始浓度为10ppm水溶液的离心管中，将离心管至于摇床中，室温下分别摇晃1、3、10、30、60、180和360min后过滤，收集滤液并用ICP-OES测试铀的浓度，计算每个时间点的铀酰吸附效率。
ZIF-71-COOH的吸附动力学曲线及其准二级模型动力学拟合曲线如图4所示。根据图4中的实验结果显示，ZIF-71-COOH在3min左右就可以吸附水溶液中98％的铀酰，且其吸附动力学行为更符合二级吸附动力学，因此可以推断，ZIF-71-COOH对铀酰的吸附主要为化学吸附。
2)离子选择性
为了评价ZIF-71-COOH对铀的选择性和亲和性，在HEPES模拟缓冲溶液(pH＝7.4)中进行了离子选择性吸附实验，其中金属阳离子包括Ni(II),Co(II),Mn(II),Zn(II)和Mg(II)几种体内常见的微量元素，初始浓度为10ppm，是U(VI)初始浓度的两倍。
ZIF-71-COOH与铀酰和其他金属离子的选择性实验如图5所示，ZIF-71-COOH对铀的去除率达86％，对Ni(II),Co(II),Mn(II)和Zn(II)的去除率分别为11％，6.4％，4.1％和7.8％，表明在其他竞争阳离子的浓度高于铀酰离子的生理环境中，ZIF-71-COOH仍优先吸附铀酰，对铀酰离子具有选择性识别的能力。
实施例3ZIF-71-COOH材料的电解质响应性聚集和肺靶向聚集
1)ZIF-71-COOH的电解质响应性聚集
肺部靶向的机制被认为是ZIF-71-COOH在生理条件下的聚集。因此，首先研究了ZIF-71-COOH在超纯水、生理盐水和PBS中1h、3h、8h、24h和72h的粒度分布，结果见图6。
尽管ZIF-71-COOH在超纯水中的粒径接近初始粒径(约100nm)，但ZIF-71-COOH在生理盐水和PBS中出现了明显的聚集现象，颗粒粒径显著增大至约为1100nm。根据经典的DLVO理论，该行为是由于电解质的存在扰乱了溶液中纳米颗粒之间稳定的静电排斥作用所导致的。
2)ZIF-71-COOH肺靶向聚集
基于ZIF-71-COOH的电解质响应性聚集性能，进入血液中的ZIF-71-COOH材料发生迅速团聚，粒径约为1100nm。微米级的团聚颗粒很容易被肺内的薄毛细血管阻断，使ZIF-71-COOH在肺部具有被动靶向性。通过近红外荧光(IVIS)成像和苏木精-伊红(H&E)染色法观察ZIF-71-COOH的药物代谢情况，结果见图7。
图a中，静脉注射3h后可见肺部的荧光强度最高，证明了ZIF-71-COOH在肺部大量聚集。之后肺部荧光强度逐渐减弱，24h后荧光强度降至约10％，8天后荧光强度达到最低值，证明ZIF-71-COOH可在体内逐渐代谢。在图7b-c中，静脉注射nMOFs 5分钟后，血管腔内可见大量的ZIF-71-COOH沉积。72h后，纳米颗粒在血管腔内的沉积逐渐减少，这与生物分布和药代动力学结果一致。未见明显病理损伤，提示ZIF-71-COOH生物毒性低。
实施例4小鼠促排
1)静脉染毒促排
15只30g左右的昆明雌鼠，随机分为3组，分别为1个对照组和2个实验组(ZnNa3-DTPA组和ZIF-71-COOH组)，每组5只小鼠。实验组尾静脉注射0.2mL的ZnNa3-DTPA或ZIF-71-COOH(100mg/kg)，对照组小鼠尾静脉注射0.2mL生理盐水。1h后，每只小鼠均尾静脉注射0.2mL 238U(VI)(0.5mg/kg)溶液。将小鼠置于代谢笼中饲养，24h后麻醉处死，收集小鼠的肾脏、股骨和肝脏，将样品中加入浓硝酸/双氧水组成的消解液，置于消解仪上处理，采用ICP-MS测定各个样品中的铀含量。结果显示，在初始注射24h后，检测对照组肾脏、股骨和肝脏中的铀含量分别为每克组织9.8±2.7、5.5±0.63和1.3±0.4μg。ZIF-71-COOH治疗组肾脏、股骨和肝脏的铀含量分别降低了50％和21.8％，远高于ZnNa3-DTPA组肾脏22.4％和1.8％的去除比例。
表1：静脉染毒法238U(VI)在肾脏、股骨和肝脏的保留，所有值均以μg/g组织为单位。
2)肺部吸入染毒促排
15只30g左右的昆明雌鼠，随机分为3组，分别为1个对照组和2个实验组(ZnNa3-DTPA组和ZIF-71-COOH组)，每组5只小鼠。三组小鼠分别静脉注射0.2mL的ZnNa3-DTPA(100mg/kg)、ZIF-71-COOH(100mg/kg)和生理盐水。小鼠腹腔注射10％水合氯醛和吸入异氟醚联合麻醉，然后立即使用雾化器进行肺部污染，每只小鼠的铀吸入量为0.05mL(0.5mg/kg)。将小鼠置于代谢笼中饲养，24h后麻醉处死，收集小鼠的肺部、肾脏和股骨，将样品中加入浓硝酸/双氧水组成的消解液，置于消解仪上处理，采用ICP-MS测定各个样品中的铀含量。实验结果显示，肺雾化24h后，铀主要沉积在肺、肾和股骨中，浓度分别为8.8±1.4、8.4±1.5和1.2±0.4μg/g组织。ZIF-71-COOH处理组的铀肺、肾和股骨组织的铀浓度分别下降到5.3±1.7、7.3±1.5和1.0±0.3μg/g。特别是在肺部，铀的含量降低了40％。相比之下，ZnNa3-DTPA在肺中的铀去除作用有限。
表2：肺部吸入染毒法238U(VI)在肾脏、股骨和肝脏的保留，所有值均以μg/g组织为单位
综上所述，上述结果证明了纳米金属有机框架材料在肺靶向铀促排中的有效应用。纳米ZIF-71-COOH实现了对铀酰的选择性识别。除此之外，在代谢分布和粒径稳定性实验中，ZIF-71-COOH表现出了电解质响应聚集以及肺部靶向的能力。在生物个体水平上，纳米MOF不论是尾静脉染毒抑或是肺部吸入染毒的小鼠模型中，促排效果上是远远高于商用的DTPA-ZnNa3。当前针对肺部锕系核素有效去污的促排剂研究尚处于空白阶段，纳米金属有机框架材料(nMOFs)作为促排剂在生物促排尤其是肺部靶向促排领域中具有良好的应用前景。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种放射性核素促排剂，其特征在于：所述放射性核素促排剂包括由ZIF-71金属有机骨架材料中部分的咪唑二氯被含羧基、羟基或氨基的咪唑配体交换得到的材料。
2.根据权利要求1所述的放射性核素促排剂，其特征在于：羧基、羟基或氨基的交换率为40％～60％。
3.权利要求1或2所述的放射性核素促排剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将羧基源、羟基源或氨基源溶解，与ZIF-71金属有机骨架材料混合后在50-60℃下反应，得到所述放射性核素促排剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述羧基源、羟基源或氨基源分别为含羧基、羟基或氨基的咪唑类化合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：溶解所用的溶剂为甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
6.权利要求1或2所述的放射性核素促排剂在制备放射性核素富集材料中的应用。
7.一种功能化金属有机框架材料在制备放射性核素促排剂中的应用，其特征在于：所述功能化金属有机框架材料由ZIF-71金属有机骨架材料中部分的咪唑二氯被交换为含羧基、羟基或氨基的咪唑配体得到。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述放射性核素促排剂具有肺部靶向性的促排剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述放射性核素为铀、钍、钚、镅和镎中的一种或几种。
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