CN116585278A - 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用 - Google Patents

一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116585278A
CN116585278A CN202310868651.1A CN202310868651A CN116585278A CN 116585278 A CN116585278 A CN 116585278A CN 202310868651 A CN202310868651 A CN 202310868651A CN 116585278 A CN116585278 A CN 116585278A
Authority
CN
China
Prior art keywords
praziquantel
parts
calixarene
sulfonate
chewable tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202310868651.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116585278B (zh
Inventor
刘道中
郑群
李斌
卢红
刘传华
邹宇云
董菊红
张娟娟
孙景富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd filed Critical Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority to CN202310868651.1A priority Critical patent/CN116585278B/zh
Publication of CN116585278A publication Critical patent/CN116585278A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116585278B publication Critical patent/CN116585278B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用。本发明的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，包含米尔贝肟‑磺酸杯芳烃包合物，以及吡喹酮‑磺酸杯芳烃包合物。本发明的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片通过适配性地将米尔贝肟、吡喹酮分别与磺酸杯芳烃结合，形成包合物，成功地提高了药物的水溶性和生物利用度，并掩盖了药物的味道，提高了动物在服药时的顺应性，且米尔贝肟与磺酸杯芳烃形成包合物对杀灭蛔虫具有协同增效作用，进一步提高了咀嚼片驱杀寄生虫的效果。

Description

一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
米尔贝肟是大环内酯类抗寄生虫药物，是米尔贝霉素A3与A4的肟化衍生物（A4:A3=80:20），能够有效防治犬、猫体内外寄生虫如心丝虫、钩虫、鞭虫、蛔虫以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等，但对吸虫和绦虫无效。吡喹酮是一种酰化异喹啉吡嗪类化合物，对吸虫和绦虫能够有效防治，与米尔贝肟联用能够扩大抗虫谱，提高驱虫效率。
米尔贝肟吡喹酮咀嚼片已经在国内上市，但由于米尔贝肟和吡喹酮均难溶于水，特别是吡喹酮还有刺激性、代谢产物无活性以及肝脏的“首过效应”等问题，致使其生物利用度不高。另外，由于米尔贝肟和吡喹酮味苦，犬、猫嗅觉敏感，喂食药物时，动物的顺应性差，并有可能导致食用后返吐。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，本发明通过适配性地将米尔贝肟、吡喹酮分别与磺酸杯芳烃结合，形成包合物，成功地提高了药物的水溶性和生物利用度，并掩盖了药物的味道，提高了动物在服药时的顺应性。出乎意料地，发明人在研究中发现，米尔贝肟与磺酸杯芳烃形成包合物对杀灭蛔虫具有协同增效作用，进一步提高了咀嚼片驱杀寄生虫的效果。
基于此，本发明的第一个方面，提供一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，包含：
米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物，以及吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物。
优选地，所述磺酸杯芳烃为磺酸杯芳烃为磺酸杯[6]芳烃或磺酸杯[8]芳烃，进一步优选为磺酸杯[6]芳烃。
在一些实施方式中，所述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其以重量份计，包含：
米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-10份；
吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-50份；
填充剂：40-80份；
崩解剂：1-10份；
粘合剂：1-10份；
润滑剂：1-5份；
矫味剂：1-10份。
优选地，所述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其以重量份计，包含：
米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-8份；
吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-30份；
填充剂：40-60份；
崩解剂：3-8份；
粘合剂：3-8份；
润滑剂：1-4份；
矫味剂：3-8份。
在一些实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖、乳糖、木糖醇中的一种或多种；优选地，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，其中所述甘露醇与所述微晶纤维素的重量比为：2:1-1:2，进一步优选为2:1。
在一些实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na）、羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）或干淀粉中的一种或多种组合；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方式中，所述润滑剂为选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种组合；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁与二氧化硅的组合，其中硬脂酸镁与二氧化硅的重量比为2:1-1:2，优选为1:1。
在一些实施方式中，所述粘合剂为选自聚维酮（PVP）、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲基纤维素中的一种或多种组合，优选地，所述粘合剂为聚维酮。
在一些实施方式中，所述矫味剂为选自牛肉香精、鸡肉香精、甜味剂中的一种；本发明中，所述甜味剂可以为蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、三氯蔗糖等。优选地，本发明中，所述矫味剂为牛肉香精或鸡肉香精。
本发明的第二个方面，提供上述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的制备方法，包括：
（1）将上述处方量的米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物、填充剂、崩解剂过筛后，在高速预混机中预混；
（2）将粘合剂溶液喷入步骤（1）中混合均匀的预混物中，制得湿粒，干燥，过筛，得到颗粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒中加入处方量的润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片，即得。
本发明的一些实施方式中，所述米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物的制备方法，包括如下步骤：
将米尔贝肟和磺酸杯芳烃以摩尔比1:1的用量比加入有机溶剂和水的混合溶剂中，在30-60℃下搅拌2-6 h，随后室温下继续搅拌1-4 h，减压蒸馏去除有机溶剂，过滤、真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物。
本发明的一些实施方式中，所述吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物的制备方法，包括如下步骤：
将吡喹酮和磺酸杯芳烃以摩尔比1:1的用量比加入有机溶剂和水的混合溶剂中，在30-60℃下搅拌2-6 h，随后室温下继续搅拌1-4 h，减压蒸馏去除有机溶剂，过滤、真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物。
在一些实施方式中，所述磺酸杯芳烃为磺酸杯[6]芳烃或磺酸杯[8]芳烃，优选为磺酸杯[6]芳烃。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种，优选为乙醇。所述有机溶剂和水的混合溶剂中，所述有机溶剂占所述混合溶剂总量的5-30%,v/v，优选为10-30%,v/v。磺酸杯芳烃溶于所述混合溶剂后浓度为20-60mg/mL，优选为40-55 mg/mL。
在一些实施方式中，将所述米尔贝肟和所述磺酸杯芳烃加入所述有机溶剂和水的混合溶剂中后，在40-55℃下搅拌3-5 h，随后室温下继续搅拌2-3 h。
在一些实施方式中，将所述吡喹酮和所述磺酸杯芳烃加入所述有机溶剂和水的混合溶剂中后，在40-55℃下搅拌3-5 h，随后室温下继续搅拌2-3 h。
上述本发明的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的制备方法中，在一些实施方式中，步骤（1）中，过30-60目筛，优选过50目筛。
在一些实施方式中，步骤（2）中，所述粘合剂溶液为粘合剂的水溶液，其中粘合剂含量为10-20 wt%，优选为15% wt%。
在一些实施方式中，步骤（2）中，干燥温度为30-50℃，优选为40℃。
在一些实施方式中，步骤（2）中，过20-30目筛，优选为过24目筛。
本发明的第三个方面，提供上述第一方面所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片或上述第二方面所述制备方法制备得到的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片在制备防治动物体内和/或体外寄生虫的药物中的应用。
在具体的实施方式中，所述动物包括：犬、猫、兔、雪貂、豚鼠等，优选为犬、猫。
在具体的实施方式中，所述体内寄生虫包括心丝虫，钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫、绦虫、血吸虫和肺吸虫等；所述体外寄生虫包括疥螨、蠕形螨、姬鳌螨、蚤和虱等。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过适配性地将米尔贝肟、吡喹酮分别与磺酸杯芳烃结合，形成包合物，成功地提高了药物的水溶性和生物利用度，并掩盖了药物的味道，提高了动物在服药时的顺应性。并且本发明中，米尔贝肟与磺酸杯芳烃形成包合物对杀灭蛔虫具有协同增效作用，进一步提高了咀嚼片驱杀寄生虫的效果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
以下实施例仅用于举例说明本发明的实施方案，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改，这些修改均落入本发明的保护范围。
试剂：
米尔贝肟吡喹酮片milbemax：诺华动物保健公司；规格1：每片含米尔贝肟16 mg和吡喹酮40 mg；规格2：每片含米尔贝肟4 mg和吡喹酮10 mg。
米尔贝肟为米尔贝霉素肟A3单体和A4单体的混合物，A4/(A4+A3)＞80%。
磺酸杯芳烃结构为：；
n=4时，为4-磺酸杯[4]芳烃，记为SC4A；
n=6时，为4-磺酸杯[6]芳烃，记为SC6A；
n=8时，为4-磺酸杯[8]芳烃，记为SC8A。
其余如无特殊说明，所用试剂均可常规商购得到，所用设备及测试方法均为本领域常规设备和方法。
本发明采用共蒸发-冷冻干燥法制备米尔贝肟/吡喹酮包合物。
磺酸杯芳烃包合物制备例1 米尔贝肟/吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物的制备
具体制备方法为：
将米尔贝肟2 g（以米尔贝霉素肟A3单体和A4单体的总和计约为3.6 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃4.13 g（3.6 mmol）溶于100 mL 乙醇-水溶液（10:90，v:v）中，在50℃下搅拌4h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除乙醇，过滤，真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃包合物（记为②），经HPLC测得收率为90.2%。
将吡喹酮5 g（16.0 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃18.17 g（16.0 mmol）溶于400 mL二甲基亚砜-水溶液（20:80，v:v）中，在40℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除二甲基亚砜，过滤，真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物。经HPLC测得收率为85.3%。
磺酸杯芳烃包合物制备例2 米尔贝肟/吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物的制备
具体制备方法为：
（1）将米尔贝肟2 g（以米尔贝霉素肟A3单体和A4单体的总和计约为3.6 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃4.13 g（3.6 mmol）溶于80 mL 乙醇-水溶液（20:80，v:v）中，在40℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除乙醇，过滤，真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃包合物，测得率为86.4%。
（2）将吡喹酮5 g（16.00 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃18.17 g（16.00 mmol）溶于320mL 二甲基亚砜水溶液（30:70，v:v）中，在35℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除二甲基亚砜，过滤，真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物，测得收率为82.6%。
磺酸杯芳烃包合物制备例3 米尔贝肟/吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物的制备
具体制备方法为：
（1）将米尔贝肟2 g（以米尔贝霉素肟A3单体和A4单体的总和计约为3.6 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃4.13 g（3.6 mmol）溶于120 mL 乙醇-水溶液（10:80，v:v）中，在60℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除乙醇，过滤，真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃包合物，测得率为80.3%。
（2）将吡喹酮5 g（16.00 mmol）和4-磺酸杯[6]芳烃18.17 g（16.00 mmol）溶于480mL 二甲基亚砜-水溶液（20:80，v:v）中，在50℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3h，减压蒸馏去除二甲基亚砜，过滤，真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物，测得收率为79.7%。
磺酸杯芳烃包合物制备例4 米尔贝肟/吡喹酮-磺酸杯[8]芳烃包合物的制备
具体制备方法为：
（1）将米尔贝肟2 g（以米尔贝霉素肟A3单体和A4单体的总和计约为3.6 mmol）和4-磺酸杯[8]芳烃 5.51 g（3.6 mmol）溶于100 mL 乙醇-水溶液（10:90，v:v）中，在50℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除乙醇，过滤，真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯[8]芳烃包合物（记为④），测得收率为86.2%。
（2）将吡喹酮5 g（16.00 mmol）和4-磺酸杯[8]芳烃24.23 g（16.00 mmol）溶于400mL 二甲基亚砜-水溶液（20:80，v:v）中，在40℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3 h，减压蒸馏去除二甲基亚砜，过滤，真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯[8]芳烃包合物。测得收率为79.5%。
包合物制备对比例1
制备方法同制备例1，区别在于：
步骤（1）中，将4-磺酸杯[6]芳烃替换为4-磺酸杯[4]芳烃，加入量为2.75 g（3.64mmol）；结果无法形成米尔贝肟包合物。
步骤（2）中，将4-磺酸杯[6]芳烃替换为4-磺酸杯[4]芳烃，加入量为12.11 g（16.00 mmol），结果制备得到的吡喹酮包合物收率很低，为20.2%。
包合物制备对比例2
制备方法同制备例1，区别在于：
步骤（1）中，搅拌过程中控制温度为70℃，结果制备得到的包合物收率仅为40.3%。
步骤（2）中，搅拌过程中控制温度为70℃。结果制备得到的包合物收率仅为30.5%。
物理混合物制备对比例3
米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃物理混合物的制备：以摩尔比为0.25:1的比例称取米尔贝肟和4-磺酸杯[6]芳烃，置于容器中封闭，将两者充分混匀，得到米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃物理混合物（记为③）。
米尔贝肟-磺酸杯[8]芳烃物理混合物的制备：以摩尔比为0.25:1的比例称取米尔贝肟和4-磺酸杯[8]芳烃，置于容器中封闭，将两者充分混匀，得到米尔贝肟-磺酸杯[8]芳烃物理混合物（记为⑤）。
包合物制备对比例4
将米尔贝肟2 g（0.91 mmol）分别和杯[4]芳烃、杯[6]芳烃或杯[8]芳烃（3.64mmol）溶于80 mL 乙醇-水溶液（20:80，v:v）中，在40℃下搅拌4 h，随后室温下继续搅拌3h，减压蒸馏去除乙醇，过滤，真空冷冻干燥，分别得到米尔贝肟-杯[4]芳烃包合物（记为⑥）、米尔贝肟杯[6]芳烃包合物（记为⑦），无法得到杯[8]芳烃包合物。米尔贝肟-杯[4]芳烃包合物、米尔贝肟杯[6]芳烃包合物的收率分别为72.3%，62.5%。
测试实施例1：猫弓首蛔虫成虫体外试验
本测试例以猫弓首蛔虫成虫为测试对象，研究了上述的各米尔贝肟包合物或物理混合物对猫弓首蛔虫成虫的体外作用。具体实验方法如下：
（1）从粪便猫弓首蛔虫虫卵检查阳性的猫的腹腔中取出小肠分离后，放入pH7.0的磷酸缓冲盐溶液（PBS）中保存，纵切小肠，用镊子取出猫弓首蛔虫成虫，并放入含有1.0%甲醛的pH7.0的PBS缓冲液中，清洗。将清洗后的猫弓首蛔虫成虫置于L-15培养液，5% CO2，37℃培养，每天更换培养。
（2）将米尔贝肟①、米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃包合物②、米尔贝肟/磺酸杯[6]芳烃物理混合物③、米尔贝肟-磺酸杯[8]芳烃包合物④、米尔贝肟/磺酸杯[8]芳烃物理混合物⑤、米尔贝肟-杯[4]芳烃包合物⑥、米尔贝肟杯[6]芳烃包合物⑦溶于乙醇后，进一步用L-15培养液稀释，使培养液中米尔贝肟浓度为0.312、0.625、1.25、2.5、5、10 μg/mL，并同时设置含乙醇的培养基对照组，每组15条蛔虫。置于37℃、5% CO2培养箱中培养，8 h后用新鲜培养基替换含药培养基，24 h后观察记录蛔虫死亡情况（将虫体放入无药培养基中，1 min内虫体无运动），计算致死中浓度LC50，结果见表1。
表1
组别 LC50（mg/L）
① 2.556
② 0.826
③ 2.341
④ 1.372
⑤ 2.467
⑥ 2.768
⑦ 3.217
从猫弓首蛔虫成虫体外试验结果可以看出，游离米尔贝肟①组和2种米尔贝肟与磺酸杯芳烃物理混合物③、⑤组有基本相同的体外杀猫弓首蛔虫成虫的效果，而米尔贝肟-磺酸[8]杯芳烃包合物④组对猫弓首蛔虫成虫的LC50杀灭效果较前者稍有提高。特别地，米尔贝肟-磺酸[6]杯芳烃包合物②组的LC50显著低于游离米尔贝肟①组和米尔贝肟与磺酸杯[6]芳烃物理混合物③组显示米尔贝肟和磺酸杯[6]芳烃形成包合物对猫弓首蛔虫成虫的杀灭具有显著协同作用。
研究中发现，米尔贝肟-杯[4]芳烃包合物⑥、米尔贝肟杯[6]芳烃包合物⑦虽然也可以形成包合物，但两者对猫弓首蛔虫成虫的体外杀灭并没有优于游离米尔贝肟给药组，甚至劣于游离药物给药组①。
实施例1：米尔贝肟吡喹酮咀嚼片制备
处方：
组分 重量份
米尔贝肟-磺酸杯[6]芳烃包合物 6
吡喹酮-磺酸杯[6]芳烃包合物 23
填充剂：甘露醇：微晶纤维素=2:1 55
崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 4
粘合剂：15%聚维酮水溶液 4
润滑剂：硬脂酸镁:二氧化硅=1:1 3
矫味剂：牛肉香精 5
咀嚼片制备方法包括以下步骤：
（1）将上述处方量的米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物、填充剂、崩解剂过50目筛后，在高速预混机中预混；
（2）将15 wt%粘合剂水溶液喷入（1）中混合均匀的预混物中，制得湿粒，40℃烘干，过24目筛，得到颗粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒中加入处方量的润滑剂和矫味剂，混合均匀，即得。
实施例2：米尔贝肟吡喹酮咀嚼片制备
处方：
组分 重量份
米尔贝肟-磺酸杯[8]芳烃包合物 6
吡喹酮-磺酸杯[8]芳烃包合物 23
填充剂：甘露醇：微晶纤维素=2:1 55
崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 4
粘合剂：15%聚维酮水溶液 4
润滑剂：硬脂酸镁:二氧化硅=1:1 3
矫味剂：牛肉香精 5
咀嚼片制备方法同米尔贝肟吡喹酮咀嚼片制备实施例1。
对比例1：米尔贝肟吡喹酮咀嚼片制备
处方：
组分 重量份
米尔贝肟 2
吡喹酮 5
填充剂：甘露醇：微晶纤维素=2:1 77
崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 4
粘合剂：15%聚维酮水溶液 4
润滑剂：硬脂酸镁:二氧化硅=1:1 3
矫味剂：牛肉香精 5
以上述处方，按照实施例1方法，制备咀嚼片。
测试实施例2：
1. 米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的硬度和脆碎度
脆碎度指标：减失重量不得超过0.8%，且不能检出断裂、龟裂、粉粹现象。
实施例1、2和对比例1制备得到的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片硬度和脆碎度结果见表2。
表2
硬度 脆碎度
实施例1 9.00-9.5 kg 0.04%
实施例2 9.00-9.5 kg 0.05%
对比例1 14.00-14.50 kg 0.01%
2. 米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的溶出测试：
将实施例1、2和对比例1制备的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，按照浆法，在37℃的500mL溶出介质（0.2%十二烷基硫酸钠水溶液）进行溶出试验（转速50 rpm），30 min时，取溶液适量，过滤，计算咀嚼片的溶出量，限定为标出量的85%。各制剂的30 min溶出度结果见表3：
表3
米尔贝肟 吡喹酮
实施例1 98.3% 95.2%
实施例2 94.0% 92.3%
对比例1 77.2% 70.3%
对比例1制备的咀嚼片，由于未形成包合物的米尔贝肟、吡喹酮的水溶性低，以及片剂硬度过高的原因，导致溶出较低，米尔贝肟和吡喹酮无法满足在溶出介质（0.2%十二烷基硫酸钠水溶液）中30 min溶出达到85%以上的要求。而形成包合物后药物水溶性增加，能够达到溶出度要求。
3. 米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的适口性试验
选择60只猫进行给药观察，随机分成数量相等的3组，每组20只，观察自动采食和采食后返吐情况。结果见表4。
表4
自动采食数 自动采食率 返吐 返吐率
实施例1 18 90% 1 5%
对比例1 6 30% 3 50%
对照milbemax 10 50% 3 30%
从表中数据可知，在对比例1中咀嚼片中添加了牛肉香精，部分动物也会主动采食，但自动采食率较低，仅为30%，并且还出现了较高的返吐，这说明该处方的普通片剂无法有效掩盖药物的不良口味。milbemax对照组约有半数的自动采食率，返吐率为30%。相比之下，实施例1制备的咀嚼片中，药物与磺酸杯芳烃形成包合物后，有效减轻了药物的苦味，动物自动采食率达到90%，且仅有一例出现返吐现象。
4. 米尔贝肟吡喹酮咀嚼片在动物体内的驱杀寄生虫试验
本实验以猫弓首蛔虫或华支睾吸虫为代表，研究米尔贝肟吡喹酮咀嚼片在体内对寄生虫的驱杀作用。
试验动物：
经粪检猫弓首蛔虫或华支睾吸虫虫卵为阳性的猫，且近3个月未接受过驱虫治疗，成年。
制剂及给药剂量：
实施例1制备的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片（规格：每片含米尔贝肟16 mg和吡喹酮40mg）：A组剂量（低剂量组）：米尔贝肟1 mg+吡喹酮2.5 mg；B组剂量（高剂量组）：米尔贝肟2mg/kg+吡喹酮5 mg/kg；
对照制剂milbemax（规格1：每片含米尔贝肟16 mg和吡喹酮40 mg，规格2：每片含米尔贝肟4 mg和吡喹酮10 mg）：C组剂量（低剂量组）：米尔贝肟1 mg/kg+吡喹酮2.5 mg/kg；D组剂量（高剂量组）：米尔贝肟2 mg/kg+吡喹酮5 mg/kg。给药量视试验猫体重情况选择合适药剂规格给药。
试验方法：
将75只猫按照粪检感染虫种、数量尽量均匀分配的原则，分成3组（见表5），分别按照上述给药方案口服给予本发明的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片制剂A、B和对照制剂milbemaxC、D一次。
表5 各给药组猫寄生虫感染种类和猫数量
猫数量（只） 华支睾吸虫（只） 猫弓首蛔虫（只）
A组 15 10 7
B组 15 9 8
C组 15 9 8
D组 15 10 7
阳性对照组 15 10 6
在给药后观察记录猫的排虫情况，以及精神状态、饮食、饮水、活动情况。
寄生虫学解剖：
给药第15天，将各组实验猫安乐死后剖检，收集猫消化道、肝脏、气管、肺脏、膀胱内的虫体，并以虫种类别统计，用以评价驱虫效果，结果见表6-7。
表6 对华支睾吸虫的驱虫效果
猫数量 残留活虫平均数 驱虫率 完全驱虫的猫数量 驱净率
A组 10 68.3 65.5% 3 30.0%
B组 9 12.4 93.7% 7 77.8%
C组 9 74.2 62.5% 2 22.2%
D组 10 9.2 95.3% 8 80.0%
阳性对照组 10 197.8 - - -
表7 对猫弓首蛔虫的驱虫效果
猫数量 残留活虫平均数 驱虫率 完全驱虫的猫数量 驱净率
A组 7 3.7 84.9% 3 42.9%
B组 8 0.4 98.4% 7 87.5%
C组 8 8.6 64.9% 2 25.0%
D组 7 2.8 88.6% 5 71.4%
阳性对照组 6 24.5 - - -
由表6-7结果可知，对于华支睾吸虫的驱杀，本发明制备的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的两个剂量（A、B组）在驱虫率和驱净率的数据上，分别与对照制剂milbemax的两个剂量（C、D组）相似。但是在驱杀猫弓首蛔虫的测试结果中，A组和B组分别较C组和D组均有更高的驱虫率和驱净率，这也验证了米尔贝肟和磺酸杯[6]芳烃形成包合物对猫弓首蛔虫成虫的杀灭具有显著协同作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，其以重量份计，包含：
米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-10份；
吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-50份；
填充剂：40-80份；
崩解剂：1-10份；
粘合剂：1-10份；
润滑剂：1-5份；
矫味剂：1-10份；
所述磺酸杯芳烃为磺酸杯[6]芳烃或磺酸杯[8]芳烃。
2.如权利要求1所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，其以重量份计，包含：
米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-8份；
吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-30份；
填充剂：40-60份；
崩解剂：3-8份；
粘合剂：3-8份；
润滑剂：1-4份；
矫味剂：3-8份。
3.如权利要求2所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖、乳糖、木糖醇中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或干淀粉中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
7.一种权利要求1~6任一项所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将上述处方量的米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物、填充剂、崩解剂过筛后，在高速预混机中预混；
（2）将粘合剂溶液喷入步骤（1）中混合均匀的预混物中，制得湿粒，干燥，过筛，得到颗粒；
（3）将步骤（2）得到的颗粒中加入处方量的润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片，即得。
8.权利要求1~6任一项所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片和/或权利要求7所述的制备方法制备得到的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片在制备防治动物体内和/或体外寄生虫的药物中的应用。
CN202310868651.1A 2023-07-17 2023-07-17 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用 Active CN116585278B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310868651.1A CN116585278B (zh) 2023-07-17 2023-07-17 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310868651.1A CN116585278B (zh) 2023-07-17 2023-07-17 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116585278A true CN116585278A (zh) 2023-08-15
CN116585278B CN116585278B (zh) 2023-09-22

Family

ID=87594098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310868651.1A Active CN116585278B (zh) 2023-07-17 2023-07-17 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116585278B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060083748A1 (en) * 2002-06-12 2006-04-20 Hans-Uwe Wolf Calixarenes for use as excipient for an active substance
CN114158553A (zh) * 2021-11-10 2022-03-11 南开沧州渤海新区绿色化工研究有限公司 一种新型农药制剂及其制造方法
CN114796140A (zh) * 2022-04-29 2022-07-29 丽珠集团新北江制药股份有限公司 适口性好的兽用米尔贝肟吡喹酮软咀嚼片及其制备方法
CN116036086A (zh) * 2023-03-17 2023-05-02 山东畜牧兽医职业学院 一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法
CN116249517A (zh) * 2020-08-13 2023-06-09 浙江海正动物保健品有限公司 一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060083748A1 (en) * 2002-06-12 2006-04-20 Hans-Uwe Wolf Calixarenes for use as excipient for an active substance
CN116249517A (zh) * 2020-08-13 2023-06-09 浙江海正动物保健品有限公司 一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法
CN114158553A (zh) * 2021-11-10 2022-03-11 南开沧州渤海新区绿色化工研究有限公司 一种新型农药制剂及其制造方法
CN114796140A (zh) * 2022-04-29 2022-07-29 丽珠集团新北江制药股份有限公司 适口性好的兽用米尔贝肟吡喹酮软咀嚼片及其制备方法
CN116036086A (zh) * 2023-03-17 2023-05-02 山东畜牧兽医职业学院 一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何祖政: "大环化合物作为药物增溶剂的应用", 化学通报, vol. 84, no. 5, pages 426 - 432 *
邹永华;丁劲松;马宁;: "提高吡喹酮疗效的新制剂技术研究进展", 中南药学, no. 01, pages 42 - 45 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116585278B (zh) 2023-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2417157T3 (es) Composiciones de isoxazolina y su uso como antiparasitarios
CH646054A5 (fr) Compositions d'agents anti-microbiens a liberation maitrisee.
EA030398B1 (ru) Паразитицидные пероральные ветеринарные композиции, включающие системно действующие активные агенты, способы и применение этих композиций и способов
US7396819B2 (en) Anthelmintic formulations
CN107513088B (zh) 天维菌素衍生物及其抗寄生虫的用途
US20060247184A1 (en) Treatment and prophylaxis of diseases and infections pigs and poultry
JP2001139592A (ja) マイカミノシルタイロノライド誘導体およびそれらの抗パスツレラ菌剤としての用途
CN112220769A (zh) 一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法
US7582612B2 (en) Multi-action anthelmintic formulations
KR20230156705A (ko) 질병을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물
CN110721167A (zh) 一种宠物用复方驱虫风味片组方及其制备方法
CN113134008B (zh) 宠物用伊维菌素吡喹酮咀嚼片及其制备方法
CN116585278B (zh) 一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用
JP2013542737A (ja) 昆虫侵入を阻害するための方法
CN112370450A (zh) 格拉匹纶组合物及其使用方法
US20060067954A1 (en) Lipid stabilized formulations
RU2326656C2 (ru) Способ лечения желудочно-кишечных болезней телят "левосульфацином"
KR20090014183A (ko) 액상 약제학적 제제
CN110179756A (zh) 一种替米考星制剂及其制备方法
EP2319515B1 (en) Coccidicide combination for veterinary use
Mitrovic et al. Antihistomonal activity of ipronidazole in turkeys
WO2005016356A1 (en) Improved anthelmintic formulations
KR100365679B1 (ko) 기호성이 우수한 엔로프록사신 프리믹스 조성물 및 그제조방법
CN114652720B (zh) 表羽扇豆碱及其衍生物在制备治疗抑郁症药物中的应用
RU2356543C1 (ru) Препарат "гентал" для лечения желудочно-кишечных, респираторных заболеваний телят и поросят бактериальной этиологии и способ лечения желудочно-кишечных, респираторных заболеваний телят и поросят бактериальной этиологии

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant