CN116583293A - 用于血糖管理的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含传统中国疗法的组合物，作为可用于治疗或预防对其有需要的患者的高血糖症的新配方。
Description
技术领域
本发明涉及保健领域，更具体地组合物和方法，该组合物和方法可用于治疗由血糖浓度升高引起或为特征的病症。特别地，公开了包含传统中国疗法的组合的组合物。
背景技术
血糖浓度升高(在通俗文化中也称为“高糖”或“血糖过高”)被认为是医学问题。人类和非人哺乳动物可能倾向于由多种潜在原因所致的高血糖症状。各种小病(ailment)可表现为高血糖症，例如糖尿病，特别是2型糖尿病、代谢综合征、前驱糖尿病症(如葡萄糖耐受不良)、妊娠相关联的高血糖症等。长期高血糖症可导致多种并发症、病变，并最终死亡。
由于该病症的患病率和严重程度，自有史以来，在各种文化中就已认识到高血糖症，并且已尝试了各种方法来管理高血糖症和糖尿病。在中国古典医学中，这种病症通常对应于“消渴障碍”或xiao ke(消渴)。编纂于春秋或战国时期的中医学杰出经典《内经》(Inner Classic)提及到了消渴这个名称，它首次出现在《内经》中，其中提到了几种不同但相关的病症：消渴、消瘦口渴、消瘅(xiao dan)、消瘅(pure heat wasting)、膈消(gexiao)、膈肌消瘦(diaphragm wasting)、以及消中(xiao zhong)、中部消瘦(centralwasting)。《内经》中关于消瘦口渴的引用分散于这部经典的14卷或书籍中，其讨论了它的病因及机制、临床表现和治疗。在该疾病的治疗方面，当时据信消瘦口渴的人应当食用并用味甘性寒之物治疗。据信这能够生津，从而止渴。然而，基于《素问》(Su Wen),“腹中论Treatise on the Abdomen&Center,”其教导了“热中，消中，不可服高梁芳草石药([for]heat in the center/center wasting,it is not good to administer rich,fatty[foods],penetrating herbs,or stone medicinals)”，人们也不应食用高脂肪油腻的食物、使用渗透性的芳香药草、或者服用燥热伤津的矿物药。在病因方面，《内经》的作者认识到，糖脂过食、精神紧张、五脏虚弱以及肥胖均与该疾病密切相关。例如，《内经》的《素问》(基本问题)“奇病论(Treatise on Strange Diseases)”中写道：“此肥美之所发也(此病发生于不良的饮食习惯)，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴([t]his[condition]occurs in those who are fat and beautiful(thisdisease occurs in bad eating habits).This person must[eat]many sweet,fine[foods]and too many fats.Fats all cause heat inside humans,and sweets allcause center fullness.Therefore,the qi spills over above,transforming intowasting and thirsting)”。另外，《灵枢》(精神轴心)的“五变(The Five Changes)”教导：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅(Anger leads the qi to counterflow upward where it amasses and accumulates inthe center of the chest.The qi and blood[thus]counterflow and lodge,and thehip skin[i.e.,fat]fills the muscles.The blood vessels do not move,and thistransforms to make heat.Heat[then]leads to wasting of the muscles andskin.Therefore,this is called pure heat wasting)”。其也写道，“五脏皆柔弱者，善病消瘅([if]the five viscera are all soft and weak,there is the susceptibilityto the disease of pure heat wasting)”。而《素问》“通评虚实论(The Treatise onUnderstanding the Appraisal of Vacuity&Repletion)”写道“消瘅仆击，甘肥贵人，则高梁之疾也([in]attack of pure heat wasting,[being]fat and[eating]rich foodslead to the accumulation of fat[meats]and fine[foods])”。《灵枢》“邪气脏腑病形(Evil Qi,the Viscera&Bowels,and Disease&Form)”谈到心、肝、脾、肺和肾的脉象方面时写道“微小为消瘅(Faint and small(weak)makes for pure heat wasting)”。另外，《素问》“生气通天论(Treatise on the Living Qi Communicating with Heaven)”写道“高粱之变，足生大丁(恶性疖肿)([t]he changes of rich,fatty[foods are]theengenderment of large clove sores(malignant furuncle)on the feet)”。在汉朝末期，张仲景在其《金匮要略》(Essentials of the Golden Cabinet)中也有关于口渴消瘦的撰述。根据张，其主要致病机理是胃热肾虚(不足)：“趺阳脉浮而数，浮即为气，数即为消谷而大坚。气盛则溲数，溲数即坚，坚数相搏，即为消渴。趺阳脉数，胃中有热，即消谷引食，大便必坚，小便即数。男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗([if]yang floats,the pulseis floating and rapid.Floating refers to the qi,[while]rapidity refers to thedispersion of grains.[If the pulse is]also large and hard,[this is because]qiexuberance has led to many urinations.[If]the pulse is tight,the personshould have many urinations.[If]the pulse is tight and fast,the person shouldsuffer from the disease as wasting and thirsting.[If]the fu yang[or tarsal]pulse is rapid,the stomach has heat within it.This will lead to overheatingand hard stool,and urination is numerous.[If]a man has wasting and thirsting,urination is contrarily numerous.[If]he drinks a bucket of water,he urinatesa bucket of water)”。
在传统中药中，数个世纪以来，一直采用多种草药疗法来治疗糖尿病症状，取得了不同的成功。此类草药疗法的功效的一些证据尤其汇总于Subhuti Dharmananda的综述中(Treatment of Diabetes with Chinese Herbs and Acupuncture,Internet Journal ofthe Institute for Traditional Medicine and Preventive Health Care,2003年1月公开，获得于http://www.itmonline.org/journal/arts/diabetes.htm，最近一次访问于2020年10月25日)。
根据Dharmananda，下面呈现了治疗糖尿病最常用的草药的列表。如本文所用，植物学名称以缩写或完整Linneic术语(可视情况而定)给出，并且括号中给出的传统中文名以无调性拼音表示，有时传统中文名以传统象形文字给出。传统上，糖尿病与“消瘦口渴障碍”(消渴)相关联。根据Dharmananda，适于糖尿病症状管理的中国传统疗法包括泽泻(Alisma)(ze xie)、知母(Anemarrhena)(zhi mu)、黄芪(Astragalus)(huang qi)、白术(Atractylodes)(bai zhu)、山药(Dioscorea)(shan yao)、人参(Ginseng)(ren shen)、何首乌(Radix polygoni multiflori)(he shou wu)、茯苓(Hoelen)(fu ling)、地骨皮(Lycium bark)(di gu pi)、枸杞(Lycium)(枸杞子(gou qi zi))、桔梗(Platycodon)(jiegeng)、黄精(Rizoma Polygonatum)(huang jing)、葛根(Radix Pueraria)(ge gen)、地黄(Rehmannia)(Sheng di huang(生地黄))、丹参(Radix Salviae Miltiorrhizae)(danshen)、玄参(Scrophularia)(xuan shen)、栝楼(Trichosanthes)(天花粉(tian hua fen))以及玉竹(Rhizoma Polygonati Odorati)(yu zhu)。这些用于传统的配方“Bai Hu JiaRen Shen Tang”(BHJRT-白虎加人参汤(white tiger decoction with ginseng))、“Liuwei Dihuang Wan”(LDW-六味地黄丸(six-ingredient pill with Rehmannia))、“Bawei Dihuang Wan”(BWH-八味地黄丸(eight-ingredient pill with Rehmannia))、“麦门冬饮子(Mai men dong Yin Zi)”(MDYZ-麦冬栝楼丸(Ophiopogon and Trichosanthespill))、“Fang Feng Tong Sheng San”(FFTSS-防风通圣散(Saposhnikovia powder thatsagely unblocks))、“Yu Quan Wan”(YQW-玉泉丸(Jade spring pill))以及“消渴丸(XiaoKe Wan)”，其在技术上不能视为传统配方，因为它含有磺酰脲类药物格列本脲。
另外，根据“Chinese Herbal Medicine-Formulas&Strategies”，Dan Bensky&Randall Barolet编辑和翻译，第一版1990(ISBN 10:0939616106/ISBN 13:9780939616107)，糖尿病的症状属于四级辨证体系的气层次，并且可用从气层次清热的配方治疗，如白虎汤(bai hu tang)或清胃热散(清胃散(qing wei san))。
这些及其它配方的组成汇总于表A中。
表A
在表A中，使用的术语如下：白芍(bai shao)(Paeoniae Radix alba)、白术(baizhu)(Radix Atractylodes Macrocephalae)、薄荷(bo he)(百合辣薄荷叶(Lilii BulbusMentha Piperita Leaf))、川穹(chuan xiong)(Rhizoma Ligustici Chuanxiong)、大黄(da huang)(radix et rhizoma rhei)、淡竹叶(dan zhu ye)(Lophatheri rhizoma etfolii)、当归(dang gui)(Radix Angelicae Sinensis)、当归身(dang gui shen)(RadixAngelicae)、防风(fang feng)(saposhnikoviae radix)、茯苓(fu ling)(poria，hoelen)、甘草(gan cao)(radix Glycyrrhizae Uralensis)、葛根(ge gen)(radix puerariae)、粳米(geng mi)(籼稻(nonglutinous rice))、滑石(hua shi)(talc)、黄连(huang lian)(Rhizoma Coptidis)、黄芪(huang qi)(Astragalus)、黄苓(huang qin)(RadixScutellariae Baicalensis)、荆芥(jing jie)(Herba seu Flos SchizonepetaeTenuifoliae)、桔梗(jie geng)(Platycodon)、连翘(lian qiao)(Forsythiae Fructus)、麻黄(ma huang)(ephedrae herba)、麦门冬(mai men dong)(ophiopogon tuber)、芒硝(mang xiao)(natrii sulfas)、牡丹皮(mu dan pi)(moutan cortex)、人参(ren shen)(Ginseng radix)、山药(shan yao)(dioscoreae rhizome)、山茱萸(shan zhu yu)(cornifructus)、生地黄(sheng di huang)(radix Rehmanniae Glutinosae)、升麻(sheng ma)(Rhizoma Cimicifugae)、石膏(shi gao)(gypsum)、天花粉(tian hua feng)(栝楼根(radix trichosanthes))、乌梅(wu mei)(Mume fructus)、五味子(wu wei zi)(schisandrae fructus)、泽泻(ze xie)(alismatis rhizome)、炙黄芪(zhi huang qi)(黄芪(astragali radix)-蜜制)、炙甘草(zhi gan cao)(蜜炙甘草(radix GlycyrrhizaeUralensis))、知母(zhi mu)(radix Anemarrhena Asphodeloides)以及栀子(zhi zi)(fructus gardeniae)。
这些配方以其多处改良而为人所知。例如，白虎汤和清胃散能够改良成具有多种组分，并且尤其具有以下草药：对于与高血糖症无关的多种适应症，具有大黄(radix etRhizoma Rhei)(da huang)，以及对于口渴型糖尿病，具有石斛(Herba Dendrobii)(shihu)，作为改良成具有8种另外草药或矿物质的BHT的一部分(例如，如可容易地见于Dr.JoelPenner https://www.americand ragon.com/商业网站，最近一次访问于2021年4月27日，分别地对于BHT见于https://www.americandragon.com/Herb％20Formulas％20copy/BaiHuTang.html，且对于QWS见于https://www.americandragon.com/Herb％20Formulas％20copy/QingWeiSan.html)。其它配方和改良也是已知的，如显示于相同的网站中，并讨论于Weidong Xie等人的综述文章“Traditional Chinese Medicine s in Treatment ofPatients with Type 2Diabetes Mellitus”,Evid Based Co mplement AlternatMed.2011；2011:726723,doi:10.1155/2011/726723中。
对于糖尿病和相关病症，可对BHT和QWS进行改良，如下表B所展示。
令人感兴趣地，Bensky处方集也引用了传统文献“…有观点认为，当配方中使用生地黄时，可以使用[BHJRT]([i]t has been argued that[BHJRT]can be used whenformulae relying on sheng di huang(radix Rehmanniae Glutinosae)areineffective)…”关于人参改良白虎汤(Ginseng-modified Bai Hu Tang)作出了评述，指示了改良BHT被视为更有效的治疗。
从表A和表B中显而易见，尽管有多种可用的传统中国疗法，但仍然期望有效地控制血糖浓度的改善的组合物。同样期望用于管理(例如治疗或预防)高血糖症的方法。例如，期望用于治疗高血糖的组合物和/或方法，例如通过直接降低其水平，或者通过治疗导致高血糖水平的潜在病理学。
表B
发明内容
在一个方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含几种传统中国疗法(例如草药和/或矿物材料)的组合。该组合物可用于管理高血糖症以及有助于高血糖症的病症和病理学。在另一方面，本文提供了制备该疗法的组合物的方法，以及采用这些组合物来管理、降低发病率，或者预防高血糖症的方法，以及作为另一个方面组合物用于相同目的的用途。
组合物可用于长期管理高血糖症及其症状。组合物优选地包含以下传统中国疗法的成分：
i)Psidium guajava L.(番石榴叶，fan shi liu ye)，
ii)Herba Dendrobii(石斛，shi hu)和/或Mume Fructus(乌梅，wu mei)，
iii)Radix Trichosanthis Kirilowii(天花粉，tian hua fen)和/或Gypsum(石膏，shi gao)，以及
iv)Rhizoma Coptidis(黄连，huang lian)、Radix Rehmanniae Glutinosae(生地黄，sheng di huang)以及Radix et Rhizoma Rhei(大黄，da huang)中的至少两种。
然而，应当指出的是，当组分iii)或iv)包含所有其成分时，其它组分是任选的；即，当组合物包含天花粉和石膏时，不需要黄连、生地黄、或大黄，且相反地，当组合物含有黄连、生地黄，以及大黄时，不需要天花粉或石膏。通常，以上这些成分占按组合物的重量计60至100％。任选地，组分ii)的两种成分(即石斛和乌梅)均存在。任选地，iv)的所有三种组分黄连、生地黄和大黄都存在。进一步任选地，iii)的两种组分石膏和天花粉均存在。优选地，组合物包含所有八种组分番石榴叶、乌梅、石斛、天花粉、石膏、黄连、生地黄和大黄(本文：“八种成分”)。
组合物可进一步包含Siraitia grosvenorii(罗汉果，luo han guo)，或RhizomaAnemarrhenae Asphodeloidis(知母，zhi mu)、Cortex Moutan Radicis(牡丹皮，mu danpi)、Crataegi Fructus(山楂，shan zha)、Penthorum Chinense(赶黄草，gan huang cao)，以及Silybum marianum(水飞蓟，shui fei ji)中的任一种。在一些当前优选的实施方案，组合物包含7至14重量％黄连、4至12重量％生地黄、2至8重量％大黄、4至12重量％石斛、2至8重量％石膏、7至14重量％天花粉、7至14重量％乌梅，以及37至45重量％番石榴叶。在一些当前进一步优选的实施方案中，组合物包含1至15重量％黄连、5至40重量％生地黄、2至15重量％大黄、4至20重量％石斛、2至30重量％石膏、5至35重量％天花粉、5至20重量％乌梅、5至50重量％番石榴叶、5至30重量％知母、3至20重量％牡丹皮、4至20重量％山楂、5至30重量％赶黄草、以及3至30重量％水飞蓟。
组合物的成分能够根据需要以多种形式提供，例如根据中国传统调配实践，或者作为水提取物、或有机提取物、或标准提取物、或酊剂、或干提取物、或一种或多种组分的这些形式的任何组合提供。
根据本发明的组合物可用于治疗以高血糖症为特征的病症，例如前驱糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐受不良、代谢综合征、或消渴。通常，治疗包括向对其有需要的患者以每天一次至每天四次的方案给药500mg至1500mg的剂量给药组合物。
优选地，组合物以可食用制品形式提供，优选地作为分份食用制品，如巧克力预分棒、巧克力酥心糖、独立包装的糖果、能量棒、饼干、蛋糕部分、薄脆饼干、糖果锭剂、口香糖和膜。
在另一方面，本文提供了一种制造适用于治疗与高血糖症相关联的病症的组合物的方法，所述方法包括提供包含植物或矿物材料的成分，所述成分如本文所定义，将所述成分组合在一起；以及混合所述成分，以获得均匀混合物。
因此，根据本发明的一些实施方案的组合物包含八种成分中的至少五种不同的成分。组合物可包含黄连、生地黄、天花粉、石膏，以及八种成分中的至少一种以上。组合物可进一步包含石斛。组合物可包含番石榴叶以及八种成分中的至少四种以上。替代地或另外，组合物可包含乌梅以及八种成分中的至少四种以上。优选地，组合物可包含黄连、生地黄、天花粉，以及番石榴叶和/或乌梅。另外，组合物可进一步包含石膏和/或石斛。优选地，组合物可包含全部所述八种成分。或者，组合物可包含传统中国疗法的成分，所述成分为番石榴叶、乌梅、天花粉，以及石膏。
附图说明
图1展示了在根据本发明的实施方案的组合物的存在下的肌细胞活力。
图2展示了对胰岛素挑战响应性的肌细胞葡萄糖摄取。
图3展示了在高浓度的根据本发明的实施方案的组合物和现有技术组合物的存在下的肌细胞葡萄糖摄取。
图4展示了在低浓度的根据本发明的实施方案的组合物和现有技术组合物的存在下的肌细胞葡萄糖摄取。
具体实施方式
本发明涉及可用于治疗病症(例如高血糖症)，例如用于降低高血糖水平的组合物。本发明还涉及制备此类组合物的方法。本发明还进一步涉及使用此类组合物的治疗方法。
正如以上背景技术部分中所讨论，例如哺乳动物中血糖过高被认为是医学问题。高血糖症是各种小病(主要是糖尿病和前驱糖尿病症)的标志性症状。糖尿病(Diabetesmellitus)(通常简称为糖尿病(diabetes))是一类以延长时间间隔内的高血糖浓度为特征的代谢障碍。症状通常包括由糖尿所致的尿频，从而口渴增加且食欲增加。未经治疗的糖尿病可引起许多健康并发症，包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态，并甚至死亡。严重的长期并发症包括心血管疾病、中风、慢性肾病、足部溃疡、神经病变、眼病(包括视网膜病变)以及认知损害。当胰腺无法产生足够的胰岛素，并且/或者当身体的细胞无法对所产生的胰岛素作出适当反应时，例如由于无法摄取血液中的葡萄糖等，就会出现糖尿病症状。
存在三种主要类型的糖尿病。所谓的“1型糖尿病”(也称为“胰岛素依赖型糖尿病”或“幼年型糖尿病”)的发生是由于胰腺的朗格汉斯岛(Langerhans islets)中的β细胞丧失，导致胰腺无法产生足够的胰岛素。β细胞的丧失通常由针对朗格汉斯岛的特发性自身免疫反应引起。其它类型的糖尿病是“2型糖尿病”，其不由产胰岛素细胞的丧失引起，而是由外周细胞无法对胰岛素信号作出适当反应引起。这种形式也被称为“非胰岛素依赖型糖尿病”或“成人糖尿病”。2型糖尿病的标志是胰岛素抗性，即外周细胞对胰岛素浓度变化变得不敏感的病症。随着疾病进展，产胰岛素细胞受到过度刺激，产生高胰岛素血症，并且作为这种应激的结果，β细胞的丧失可能随着疾病的进展而后续发生，这将需要外源性胰岛素给药。另一种类型的糖尿病是妊娠期糖尿病，并且有时发生在不具有高血糖症既往史的孕妇中。妊娠期糖尿病通常在婴儿出生后消退。血液中长期升高的葡萄糖浓度通常导致血红蛋白糖化，从而导致血红蛋白与糖(通常为葡萄糖、果糖或半乳糖)的加合物，称为“血红蛋白A1C”或简称为HbA1C。糖化血红蛋白被用来追溯性估计平均葡萄糖水平。例如，HbA1C值为5指示估计的平均葡萄糖浓度为97mg/dL；HbA1C值为6指示估计的平均葡萄糖浓度为126mg/dL；并且HbA1C值为7指示估计的平均葡萄糖浓度为154mg/dL。
人血糖量正常(即正常血糖浓度)目前定义为空腹葡萄糖低于100mg/dL，且正常葡萄糖耐受性测试后的餐后两小时葡萄糖浓度低于140mg/dL。随着更多科学证据的出现，各种权威机构会不时更新这些值。葡萄糖耐受不良(或所谓的“前驱糖尿病”)通常定义为空腹葡萄糖浓度为100-125mg/dl(或者葡萄糖耐受性测试后为140至200mg/dL)，而2型糖尿病典型地在空腹状态下的血糖浓度高于126mg/dL，且在葡萄糖耐受性测试后高于200mg/dL的人类中诊断出来。另外，糖化血红蛋白可被用来诊断糖尿病和前驱糖尿病症。因此，HbA1C值为6.5及以上通常被认为指示糖尿病，其中估计的平均葡萄糖浓度为140mg/dL。然而，不建议将HbA1C值大幅降低至6以下，这是由于糖尿病患者的死亡率会增加，并且HbA1C值为6.5至7被认为是2型糖尿病患者的合理治疗目标。
如上所提及，在中国传统的实践中，糖尿病和前驱糖尿病症的症状(即使最初无症状)通常对应于“消瘦口渴障碍”或xiao ke(消渴)。诊断通常根据传统的诊断询问来进行。这些询问与器官的相互关系有关，如肺/胃(生循环)、脾/胃(内/外配对)以及脾/肾(克循环)。纳入考虑的消瘦、舌脉的症状包括舌缘及舌尖发红、舌苔薄黄、脉急涌动(所谓的上消)、或舌红、苔黄、脉滑大而有力(中消)；或舌红、苔黄少或津液少、以及脉细而弦(下消)。食欲、口渴的症状，以及泌尿症状包括口渴伴过饮、频繁过多排尿(上消：肺/胃热/火、伤津，与早期糖尿病相关)；好食易饥、少渴多尿症、消瘦(中消：胃火)；剧渴、频繁深度混浊排尿、夜尿(气/阴虚)；频繁过多可能浑浊的排尿、夜间更频繁(下消：肾阴虚)；剧渴、食欲正常/减少(脾/胃气虚)；口渴伴多饮、饮食过度、易饥(湿热)；烦渴/贪食/多尿减少、频繁、清澈，有时大量的排尿或尿失禁(脾/肾阳虚)。还考虑了病因学：肾精亏虚(幼年发病型)；老龄化、不受管制的饮食(成人发病型)；以及情绪(气滞和血瘀作为潜在模式)。因此，认为消渴涉及以下脏腑模式：
·肺/胃热/火伴伤津；
·胃热/火；
·气阴虚；
·肾阴虚；
·脾胃气虚；
·湿热郁阻中焦；以及
·脾/肾阳虚。
消渴划分为四个阶段，且第五个阶段分为各种并发症。在第一阶段期间，患者无节制地进食油腻、粘性、甜而高蛋白的食物。在第二阶段期间，患者可能仍无症状，然而可观察到胃肠道和肺的普遍虚弱。这些阶段大致对应于前驱糖尿病症。
然而，在当代全面实践中，空腹或葡萄糖负荷后的血糖测量，以及糖化血红蛋白可用作确定消渴的辅助工具。
如从上表B可易于看出，尽管清胃散和白虎汤的组成极为不同，但存在若干种它们共同享有的疗法。这些包括黄连、生地黄、天花粉，以及QWS的任选组分石膏。现已出乎意料地发现，在测试条件下，就肌细胞对葡萄糖摄取而言，特定四种草药疗法的组合可能与传统制剂清胃散和白虎汤是等效的。此外，八种草药疗法的组合可优于任何一种传统疗法，并且具有至少类似的功效，但效力增大，例如需要较少的剂量来实现相同的效应。
因此，在本发明的第一个方面，本文公开了当向对其有需要的患者(例如人类或非人哺乳动物)给药时具有有益效应的草药组分的可用组合物，例如以传统中国疗法的形式。通常，在向患者给药组合物时降低了高血糖水平。因此，此类组合物可用于降低高血糖水平。然而，组合物或其组分或材料的确切作用机制是未知的，在不受特定理论束缚的情况下，据信组合物的给药可直接降低血糖水平，例如，经由诱导体细胞对葡萄糖的摄取，并且/或者通过纠正引起细胞对胰岛素不适当地反应的细胞中的扰乱途径，即，经由治疗导致高血糖水平的潜在病理学。实施例中展示的实验数据显示了肌细胞(体内主要的葡萄糖消耗细胞)对葡萄糖摄取的生物学效应。已令人惊奇地发现，相对于现有的组合物，组合特定的草药组分有可能实现改善的葡萄糖摄取。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可用于降低组合物所给药的受试者的血糖水平。优选地，受试者是人类、或非人动物，特别是非人哺乳动物。
该组合物可用于治疗高血糖症相关联的病症，如前驱糖尿病、糖尿病(尤其是II型糖尿病)以及妊娠期糖尿病。可将组合物给药以预防小病，即，可将组合物预防性地给药以防止小病的发展，特别是在落入一个或多个发展糖尿病的风险因素之中的受试者中。可将组合物给药以停止疾病进展，或者降低疾病的进展速率。
因此，本文的教导的组合物包含八种成分中的至少五种不同的成分。这八种成分可被分组为如下四种组分。第一组分为Psidium guajava L.(番石榴叶，fan shi liu ye)。第二组分包括Herba Dendrobii(石斛，shi hu)和/或Mume Fructus(乌梅，wu mei)。第三组分包括Radix Trichosanthis Kirilowii(天花粉，tian hua fen)和/或Gypsum(石膏，shigao)。第四组分包括Rhizoma Coptidis(黄连，huang lian)、Radix RehmanniaeGlutinosae(生地黄，sheng di huang)以及Radix et Rhizoma Rhei(大黄，da huang)中的至少两种成分。尽管优选的组合物包含所有八种成分，但这些组分展示出调配组合物的原则。例如，当组分iii)或iv)包含所有其成分时，其它组分是任选的，即，当组合物包含天花粉和石膏时，不需要黄连、生地黄、或大黄，且相反地，当组合物含有黄连、生地黄，以及大黄时，不需要天花粉或石膏。
根据进一步的原则，有时一些组分可以取代其它组分，具有类似的传统作用，但效力增加或减小。例如，黄连可至少部分地取代为5-20重量％的剂量的huang qin[黄芩](Radix Scutellariae)，或者3-30重量％的剂量的ku gua[苦瓜](Momordica Charantia)。生地黄可至少部分地取代为5-30重量％的剂量的shu di huang[熟地黄]RadixRehmanniae Preparata，或者多至40重量％的量的tian men dong[天門冬]AsparagiRadix。大黄可至少部分地取代为5-20重量％的量的Hu Zhang[虎杖]Rhizoma PolygoniCuspidati。石斛可至少部分地取代为3-15重量％的剂量的ge gen[葛根](RadixPuerariae)，或者5-20重量％的Han lian cao[旱蓮草](Herba Ecliptae Prostratae)，或者5-30重量％的Mai men dong[麦门冬](Ophiopogonis Radix)，或者1-20重量％的Hu LuBa[葫芦巴](Semen Trigonellae)。石膏可至少部分地取代为5-30重量％的tian men dong[天門冬](Asparagi Radix)，或者5-40重量％的剂量的Da Qing Ye[大青叶](FoliumIstadis)。天花粉可至少部分地取代为5-30重量％的量的zhi Mu[知母](RhizomaAnemarrhenae)，或者5-30重量％的剂量的Shan Yao[山药](rhizoma dioscoreae)。乌梅可至少部分地取代为1-20重量％的量的Wu Wei Zi[五味子](Fructus Schisandrae)。番石榴叶可至少部分地取代为5-30重量％的量的Gan Lan Ye[橄榄叶](Olea europaea)，或者5-40重量％的shi geng teng[匙羹藤](Gymnema Sylvestre，也称为武靴叶(gurmar))，或者3-30重量％的剂量的Ku Gua[苦瓜](Momordica Charantia)。
如上所提及，如本文所用，术语“八种成分”是指表1的组分的列表，除非上下文另有明确规定。
因此，根据本发明的一个方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含选自以下的八种成分中的至少五种成分的组合：Rhizoma Coptidis(黄连，Huang Lian)、RadixRehmanniae Glutinosae(生地黄，Sheng Di Huang)、Gypsum(石膏，Shi Gao)、Radix etRhizoma Rhei(大黄，Da Huang)、Herba Dendrobii(石斛，Shi Hu)、Mume Fructus(乌梅，WuMei)、Radix Trichosanthis Kirilowii(天花粉，Tian Hua Fen)，以及Psidium guajavaL.(番石榴叶，Fan Shi Liu Ye)。在一些另外的实施方案中，组合物包含选自八种成分中的六种成分。在一些额外的另外实施方案中，组合物包含选自八种成分中的七种成分。在一些实施方案中，组合物包含所有八种成分。
表1
另外，组合物可包含以下成分中的至少一种：Rhizoma AnemarrhenaeAsphodeloidis(知母，zhi mu)、Cortex Moutan Radicis(牡丹皮，mu dan pi)；CrataegiFructus(山楂，shan zha)、赶黄草花(Penthorum Chinense Pursh Flower)(赶黄草，ganhuang cao)；以及Silybum marianum(水飞蓟，shui fei ji)。
这些成分典型地占按组合物的重量计60至100％，例如65至100％、或70至100％、或75至100％、或80至100％。在这些成分的总数内，组合物可包含7至14重量％黄连、4至12重量％生地黄、2至8重量％大黄、4至12重量％石斛、2至8重量％石膏、7至14重量％天花粉、7至14重量％乌梅，以及37至45重量％番石榴叶。另外，组合物可包含1至15重量％黄连、5至40重量％生地黄、2至15重量％大黄、4至20重量％石斛、2至30重量％石膏、5至35重量％天花粉、5至20重量％乌梅、5至50重量％番石榴叶、5至30重量％知母、3至20重量％牡丹皮、4至20重量％山楂、5至30重量％赶黄草、以及3至30重量％水飞蓟。
组合物可包含所有八种成分。当组合物包含所有八种成分时，不受任何特定理论的束缚，据信该组合物是最平衡的，并且适于长期治疗，而无对任何传统轴的过度效应。如以下实施例所展示，该组合物可成功地用于延长的时间间隔；然而，当使用其它组合物(包括单独的番石榴叶)时，治疗不能良好地耐受。例如，在所有八种组分的配方中，据信乌梅的存在平衡其它成分的效应，并且改善配方的总体“滋味”组分(该语境中提及到的术语“滋味”组分如传统中药中已知，连同成分的“温度”以及受影响的“经络”)。还据信配方中的乌梅(和山楂)可以经由其对肝经的效应来辅助支持肝脏，从而促进肝对血糖浓度调节的有益效应。另外，当组合物包含占优势的“苦”和“寒”成分时，粪便稠度可能减小并引起长期腹泻，因此添加乌梅在这方面也可为有益的。在另一方面，在不平衡时清胃热并且能够经由减少饥饿感而辅助总体效应的石膏的添加也可以引起其中发生的消化降低。该效应可以减缓食物降解(有益效应)，但从长期看，如果无法适当地平衡，则可能使消化系统耗竭。
另外，黄连(Rhizoma Coptidis)和石膏(Gypsum)清热泻火、清炽盛胃火、清除毒素到体外(粪便中)、治疗极饿，并有助于降低血糖水平。与极为粘稠的生地黄(RehmanniaeRadix)一起辅助HL清除损害营养水平的热。而且，在添加天花粉(Trichosanthis Radix)的情况下，这两种草药SDH和THF主要用于平衡可能极燥的HL，滋润身体并尤其是胃，并且有助于减少口渴和饥饿。大黄(Radix et Rhizoma Rhei)和番石榴叶(Psidium guajava L.)均活跃大肠并辅助排粪，减少大便，清除毒素并排出体外。乌梅(Mume Fructus)平衡HL和SG，并辅助SDH THF经由强生津效应来滋润身体。石斛(Dendrobii Herba)的作用定位在中等水平，清热并生津，因此补肾阴(滋养胃阴)、补精、明目并强健后腰(滋补糖尿病症受损的肾，减少虚热)。
虽然优选的组合物是适于长期治疗的平衡组合物，例如所有八种成分的组合物，但其它可用于高血糖症的短期和长期管理的组合物也包括在本发明的范围之内。例如，组合物可优选地包含黄连、生地黄、大黄、石斛，以及表1的八种成分中的至少一种以上的组合。或者，组合物还可优选地包含石膏、天花粉、乌梅、番石榴叶，以及八种成分中的至少一种以上。组合物可进一步优选地包含黄连、生地黄、天花粉、石膏，以及八种成分中的至少一种以上。在一些特别优选的实施方案中，组合物可包含黄连、生地黄、天花粉、石膏、石斛，以及八种成分中的至少一种以上。
优选地，组合物包含番石榴叶以及八种成分中的至少四种以上。另外或替代地，组合物包含乌梅以及八种成分中的至少四种以上。具体地，组合物可包含番石榴叶和/或乌梅，以及黄连、生地黄、天花粉，以及任选地石膏和/或石斛的组合。优选地，组合物可包含番石榴叶和乌梅，以及黄连、生地黄、天花粉，以及任选地石膏和/或石斛的组合。
组合物可进一步包含额外的合适草药或矿物质，例如，以适应特定的个人特征，如中医中已知的。额外的组分可有时选自以上所提及的Xie出版物中列举的组分。
成分的相对量是任何合适的相对量。通常，相对量使得每种成分的量为按组合物的重量计1.5％至70％，前提条件是总和多至100％。如上所述，每种成分的相对量将取决于成分效力以及组合内的协同传统作用。
另外，知母(Rhizoma Anemarrhenae Asphodeloidis)可用于改善滋补或温补物质的燥。辅助SH生津，但在清热和泻胃火中更强，因此辅助THF减少口渴和饥饿感。山楂(crataegus Fructus)可以缓解食滞并治疗高血压、化血瘀以及消散血瘀引起的结块。它可以治疗肉类或油腻食物的积聚。该草药与WM一样酸，但适度，因此通过生津效应来辅助WM滋润身体。ZM和SZ是温性草药，并且可用于平衡配方中的性质。
牡丹皮(Cortex Moutan Radicis)清上肝火、清虚火、清热凉血、排脓消肿、活血祛血瘀，与DH一起通常用于腹痛、便秘、以及低热相关的改善、清除肝器官中的毒素以及无支持性肠痈经粪便排出，如“大黄牡丹汤(Da Huang Mu Dan Tang)”(经典方)中。其与ZM和SDH一起用于夜间发热以及温热病原体疾病中营养层面上由余热未清引起的复发性午后发热，如青蒿鳖甲汤(Qing Hao Bie Jia Tang)(经典方)中。赶黄草(Penthorum Chinense PurshFlower)和/或水飞蓟(Silybum marianum)可用于平衡HL、SG、DH并在长期服用本配方中保护肝器官。
一般来讲，如下表2a-2e所展示，各组分(如果存在)可在组合物中按以下重量百分比份数存在，取决于其它组分的存在或不存在，组合物中各组分的重量百分比可显著变化。
表2a
| 植物学名称 | 拼音名 | 重量％ |
| 黄连(Rhizoma Coptidis) | huang lian | 3-15 |
| 生地黄(Radix Rehmanniae Glutinosae) | sheng di huang | 10-40 |
| 大黄(Radix et Rhizoma Rhei) | da huang | 2-15 |
| 石斛(Herba Dendrobii) | shi hu | 5-20 |
| 其它成分 | 10-67 |
表2b
| 植物学名称 | 拼音名 | 重量％ |
| 石膏(Gypsum) | shi gao | 5-30 |
| 天花粉(Radix Trichosanthis Kirilowii) | tian hua fen | 10-35 |
| 乌梅(Mume Fructus) | wu mei | 5-25 |
| 番石榴(Psidium guajava) | fan shi liu ye | 10-45 |
| 其它成分 | 10-42 |
表2c
表2d
表2e
此外，一些组分可以取代为成分的组合，或者相反地，八种成分中的几种可取代为单一成分。例如：rou gui[肉桂]cinnamon(3-30重量％)、zhi gan cao[炙/甘草]radixglycyrrhizae preparata(3-15重量％)、Hu Lu Ba[葫芦巴]Semen Trigonellae(3-20重量％)、ku gua[苦瓜]Momordica Charantia(3-30重量％)、lu cha[绿茶]green tea(5-30重量％)、shi geng teng[匙羹藤](Gymnema Sylvestre，也称为武靴叶)5-40重量％、ganlan ye[橄榄叶]Olea europaea(5-30重量％)、或dan shen[丹参]Salviae miltiorrhizaeRadix(5-20重量％)都可用来补充或代替一些组分的至少一部分。
中国传统疗法通常指的是植物或矿物组分，但传统名通常也指获得和制备这些植物或矿物组分的特定方式。除了植物疗法的特定植物部分外，该名称通常还意味着该组分从特定植物收获得到，该材料从特定植物器官获得，由外观、颜色、味道、气味以及其它传统测试的经典描述审核，然后任选地根据传统方式进行制备，如干燥和研磨、水煮、蜂蜜煮，或者根据中医传统以其它方式改良。相似地，由外观、颜色、粒径等审核矿物疗法。因此，最优选地，所有传统中国疗法的名称均指根据传统中医调配规则制备的“药典”形式的疗法。然而，在一些实施方案中，如本文所述的组合物的草药组分可以以如西药中已知的常规草药形式存在，即，作为水性或有机提取物、酊剂、干提取物、标准提取物等等。每种组分能够以合适的形式存在，并且组合物的一些组分可例如作为水提取物存在，而一些其它组分可为传统形式，或者作为干燥有机提取物等。
该组合物进一步包含任何相关量的非活性组分，例如惰性赋形剂，其可用于有利于组合物配制成合适的可给药形式，例如，如下所述。特别地，组合物可适于口服给药。
组合物可通常为药物组合物或营养品组合物。组合物还能够以食品添加剂或膳食补充剂的形式提供。出于本公开的目的，组合物可优选地以如本文所公开的组合物的剂型作为可食制品提供。
当组合物以可食用形式(例如，作为可食(可食用)制品)提供时，它能够以任何合适的可食形式包含在内，但优选地可食制品为零食或甜点。优选地，可食用制品作为可食制品的单独部分提供，例如，包含单剂量(例如单位剂量)的组合物。单独部分的合适形式可包括巧克力棒，例如预分棒、巧克力酥心糖、独立包装的糖果、能量棒、饼干、蛋糕部分、薄脆饼干、糖果锭剂、口香糖、膜等等。组合物也能够以可食涂抹物提供，例如以单剂量可挤压管、单服包等等。组合物也能够作为多剂量容器和/或分配器提供。
如下所述，组合物的常用剂量可取决于组合物的组分，但通常可为500mg至15克，特别是当组合物作为传统调配疗法的混合物提供时。然而，当组合物作为组合物或其单独组分的干提取物提供时，剂量可在某些情况下显著下降。然而，尽管如此，利用传统调配疗法可为有利的；目前据信不受理论的束缚，除了有利的符合“天然”产品的传统定义之外，特别是引入可食制品中的传统疗法的味道还可有助于可食制品的适口性和健康食品的个人感觉。组合物的优选的单剂量可为1至3克。
尽管组合物优选地为新的中国传统配方，但在某些实施方案中，组合物可进一步包含药物活性成分。在这些实施方案中，活性药物成分可选自常规抗糖尿病药物，如磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及肽基肽酶IV抑制剂。然后，组合物的剂量将由药物活性成分的剂量及其在组合物中的重量比来确定。
当组合物作为可食制品提供时，其可包含如本领域中已知的常规烹饪组分。特别地，当可食制品是巧克力时，其可包含可食脂肪载体，例如可可脂，还有可可块、乳或乳组分、糖浆、焦糖、坚果和/或种子等等。可食制品可进一步包含抗氧化剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂等等。
优选地，可食制品是低糖或无糖制品，例如含有较少的高血糖指数的碳水化合物。优选地，可食制品含有较少的营养糖。优选地，可食制品不含有蔗糖或葡萄糖，并且进一步优选地不含有果糖或麦芽糖。可食制品可含有甜味剂，包括具有一些营养价值的化合物，如一些多元醇或低热量碳水化合物，如阿洛酮糖。可使用的甜味剂包括多元醇，例如赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇以及木糖醇。甜味剂可为人造甜味剂，例如阿斯巴甜、糖精、安赛蜜的盐(优选地安赛蜜钾)，还有三氯蔗糖或甜蜜素。另外甜味剂可包括甜菊糖苷，例如甜叶菊植物产品。另外，可食制品可含有僧果提取物，也称为Swingle果提取物(Siraitia grosvenorii，或中国术语中的罗汉果-luo han guo)。
合适的添加剂也可来自监管机构的列表，例如来自Substances Added to Foodinventory(以前称为Everything Added to Foods in the United States–EAFUS)。对于可食制品的进一步组成及其制造工艺，可以查阅著名的参考文献，例如2006年8月1日公开的Handbook of Food Products Manufacturing，由Y.N.Hui编辑,ISBN:978-0-470-04964-8,doi:10.1002/0470113553。
根据本文的教导的组合物可为药物组合物。组合物的合适药物剂型优选地为可口服给药剂型。这些包括液体，例如包含组合物组分的可溶性提取物的溶液、组合物组分的酊剂、可溶性和不溶性组合物组分的分散体，以及酏剂。优选地，剂型为包含组合物的固体组分的固体剂型，例如片剂或胶囊。剂型也可为例如包含组合物的油溶性/可分散性组分的胶囊锭的形式。药物组合物优选地也为无糖的，并且可根据需要含有无热量甜味剂。
优选地，剂型为胶囊。胶囊可填充有均匀共混在一起的配方组分的组合物。然后，填充共混物可进一步包含填料，例如乳糖或微晶纤维素，润滑剂，例如脂肪酸或其盐，如硬脂酸镁，崩解剂，例如交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、或羧基乙酸淀粉钠，助流剂，例如胶态二氧化硅(或滑石，这是hua shi滑石-FFTSS传统配方的组分之一，参见上文)、抗氧化剂、抗菌性防腐剂、着色剂和/或芳香剂。可将组分制粒，例如，以改善粉末的流动特性。在这些实施方案中，组合物可进一步包含粘结剂，例如聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、或乙基纤维素。然后，可使胶囊包覆有例如OpadryTM家族的速释型密封涂层，如羟丙甲纤维素或聚乙烯醇基涂层。
如本文所述的组合物和剂型可以使用本领域中公知的工艺制备，例如，通过常规的药物和食品技术工艺。这些技术中的一些尤其描述于Remington:The Science andPractice of Pharmacy,by Pharmaceutical Press(ISBN 978-0-85711-062-6)，也称为“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。
一般来讲，通过使组合物的各组分组合在一起来制造组合物。然后，通过使组合物与剂型的各组分或可食制品的食谱组分组合来制造剂型和可食制品。
通常以所需的精度(例如取决于天平)称取各组分，并混合在一起。在与其它组分组合之前，可首先使组分研磨成细粉。或者，可将称取的各组分有利地例如用刀片式磨机在一起研磨，以提供组合物的均匀细粉末。研磨可通常如本领域已知进行，例如使用合适的磨机。磨机可为刀片式磨机、转子磨机、锤磨机、球磨机等等。共混可使用多种设备(例如转筒机、混合器)进行足以产生均匀共混物的时间。当组合物提供到可食制品中时，可首先使其与食谱中存在的液体(例如油)组合。如果可能需要具有大于例如50微米的均匀尺寸的颗粒，例如用于胶囊填充，则可将组合物制粒。制粒可使用常规的制粒机(例如高剪切制粒机)进行。在制粒期间，可将粘结剂和/或造粒液添加到共混物中。然后，可例如在托盘式炉中或在流化床干燥机中对湿法制粒进行干燥。然后，可使用磨机将干燥的制粒进一步研磨至期望的粒度。然后可添加和共混如上所述的额外组分。当组合物被提供到巧克力产品中时，它可在升高的温度(例如高于可可脂的熔融温度)与可可脂共混。然后可添加其它组分，包括甜味剂。然后将巧克力块倾注到合适尺寸的模具中，并冷却至凝固。该组合物也可提供到巧克力制品(如果仁糖)的合适载体中的馅料中。然后可如本领域已知制备巧克力形式，例如，通过用巧克力润湿基模，让其流走并冷却凝固；然后，可将馅料施加到巧克力形式中，该馅料包含组合物的共混物，并然后可施加巧克力的密封层，并冷却至凝固。
如本文针对组合物和/或剂型方面所描述的根据本发明的各种其它特征以必要的变更适用于根据本文的教导的组合物的制造方法。
该组合物可用于治疗对其有需要的受试者。特别地，组合物可用于治疗患有高血糖症相关障碍的受试者，或易患高血糖症的受试者，即，具有高血糖症发展的一个或多个已知风险因素的受试者。优选地，受试者是人类，但在一些实施方案中，受试者可为非人动物，特别是非人哺乳动物。
在一些实施方案中，给药组合物包括给药包含组合物的剂型，或者给药包含组合物的可食制品。给药通常根据期望的剂量以期望的方案进行。
所给药的剂量是任何合适的剂量，并且可以由从业者基于因素如受试者的体重和所治疗的病症的严重程度来确定。目前认为，患有前驱糖尿病的成年人所需的剂量不少于500mg组合物，每天至少两次，并甚至不少于1g，每天两次。然而，如在以下的实施例部分中所展示，根据本发明的组合物的效力可至少比例如白虎汤配方强10倍。因此，所需的剂量可优选地低于中国传统配方所需的。日剂量可因此通常为500mg至10克，例如1.0至8克、或1.2至6克。剂量能够以分次的相等或不等剂量，例如每天两次、每天三次、每天四次、或每天更多次给药。如所附实施例所显示，组合物可通过增加葡萄糖的组织摄取来发挥抗糖尿病效应，因此，在一个优选的实施方案中，剂量方案是在每餐之前或随同每餐，但每天不超过5-6次。优选地，剂量为500至1500mg，每天给药1-4次。
在一些这样的实施方案中，通过向受试者口服给药组合物进行的给药构成了对受试者的病症治疗。优选地，治疗导致血糖水平降低。在一些实施方案中，治疗导致了预防与高血糖水平有关的小病的发展，例如，预防或减少女性受试者发展妊娠期糖尿病的比率，预防或减少受试者发展前驱糖尿病的比率，预防或减少受试者发展糖尿病(特别是2型糖尿病)的比率。因此，组合物可用于预防例如由于现有或疑似风险因素而对其有需要的患者中(即，处于发展高血糖症风险的患者中)的高血糖症。
如本文针对组合物和/或剂型方面所描述的根据本发明的各种其它特征以必要的变更适用于通过根据本文的教导的组合物治疗高血糖症的方法。
实施例
实施例1：扩展组合物
通过使单独的成分在叶片式共混机中混合在一起，提供100g的如表3所规定的(w/w)百分比的十二种成分的混合物(每种成分单独地购自以色列的经审可靠来源)，制备出根据本文的教导的组合物。所得的细小均匀外观的粉末是根据本文的教导的组合物的实施方案。
表3
实施例2：以巧克力载体单位剂量和安慰剂单位剂量制备扩展组合物
通过将75％(w/w)的可可和可可脂混合物与25％(w/w)的木糖醇组合以获得可食巧克力混合物，制备出可食巧克力混合物。
使10％(w/w)的量的实施例1的扩展组合物与90％(w/w)的可食巧克力混合物进行混合，并通过将8克所得的混合物模制成适当的形状，制备出根据本文的教导的剂型。
通过将8克的可食巧克力混合物模制成适当的形状，制备出作为安慰剂的巧克力糖果。
实施例3：组合物功效
实验设计
九名知情人类受试者自愿测试该组合物的功效。所有受试者均被他们的初级保健提供方测试为血红蛋白A1C水平大于5.8DCCT％，且空腹血糖水平为至少100mg/dl纳入研究之中。一些受试者定期服用医生开具的二甲双胍来治疗前驱糖尿病。指导志愿者按照特定计划表(以日均值呈现)每天测试6次空腹(或与食物分开)葡萄糖水平(葡萄糖水平曲线)。
所有受试者均在基线(第0周)测试了他们的糖水平。对于第一周，每名受试者被指示每周食用16块对照糖果(每天约2块)。从第二周起，每名受试者被指示每天消耗2个剂型，连续4至9周。表3中呈现了最后的葡萄糖水平曲线(作为日均值)。在五名受试者中，血红蛋白A1C水平在第一周前被测试，并在三个月后再次测试。
结果
实验结果显示在下表4中。从表4的第三和第四栏可以看出，受试者1和5显示出血红蛋白A1C水平显著下降。受试者2、4和6未显示出显著变化。没有测试受试者3、7、8和9的血红蛋白A1C水平。
表4的第五和第六栏分别显示了在实验开始和实验结束时的血糖水平。从表4的第七栏可以看出，在被测试的九名受试者中，有一名显示出平均血糖水平增加(受试者9)，一名未显示出显著变化(受试者8)，但其它七名显示出平均血糖水平显著下降10％以上。
表4
*起点参考为100％
在使用单尾配对样本t检验分析(p<0.05)时，发现这些结果具有统计意义上的显著性。
实施例4：基础组合物
通过使单独的成分在共混机中混合在一起，提供100g的如表5所规定的(w/w)百分比(第4.1、4.2、4.3、4.4、4.5和4.6栏各自指不同的组合物)的各成分的混合物(每种成分单独地购自以色列的经审可靠来源)，制备出根据本文的教导的额外组合物。所得的细小均匀外观的粉末是根据本文的教导的组合物的实施方案。
表5
实施例5：响应于暴露于组合物的肌细胞的葡萄糖摄取
本研究的目的是评价草药共混物的抗糖尿病作用。与各种对照组(包括两种已知的传统参考配方)相比，在L6肌管模型中评价了骨骼肌增强葡萄糖消耗的能力。
细胞培养、材料制备和所有处理均在无菌条件下进行。L6细胞的培养基包含补充有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素以及10％ FBS的A-MEM，经无菌过滤。L6细胞的分化培养基包含补充有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素以及2％ FBS的α-MEM，经无菌过滤。MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物)试剂包括MTT原液(10X)，该MTT原液通过使MTT粉末溶解于PBS中以制备5mg/ml原液来制备。使原液过滤通过0.2微米过滤器，等分试样并储存于-20℃。在测定当天，将原液在PBS中以1:10稀释。KRBH(Krebs-Ringer-Phosphate-Hepes)缓冲液含有20mM HEPES、5mM KH2PO4、1mM MgSO4、1mM CaCl2、136mMNaCl，以及4.7mM KCl，具有7.4的pH。缓冲液在DDW中新鲜制备，经无菌过滤。通过混合含有2mM丙酮酸钠、20mM乳酸钠和100nM胰岛素的PBS的新鲜溶液，在实验当天制备葡萄糖制备缓冲液。
根据下表6制备测试共混物。这些数字是使用的重量(以克计)。将共混物混合在一起并在共混机中研磨，以获得细粉的均匀混合物。测试项目(表示为TI.x，其中x为1至3的数字)如下。TI.1是如说明书中所定义的“八种成分”组合物之一。TI.2和TI.3是四种成分的组合物，用于比较。
表6
商业参考物含有传统的白虎汤配方和清胃散，其确切组成呈现于下表7中。
对于实验，使组合物溶解于DMSO中。对于测试制品1(TI.1)，将1克的组合物溶解于20mL的DMSO中，以供应50mg/mL的浓度。出于比较原因，对于TI.2，使0.33g溶解于20mL的DMSO中，并且对于TI.3，将0.66g溶解于20mL中，以维持与TI.1相同的成分浓度。在DMSO中制备相同浓度(即50mg/mL)的BHT和QWS粉末，以在细胞中测试。用生长培养基将溶液稀释至所需的浓度。
所有测定一式三份进行。
使L6细胞(80,000个细胞/ml)在组织烧瓶中的完全生长培养基(10％ FCS)中生长并维持，最终体积为15ml。细胞每隔一天分裂，并维持于低密度。在实验前七天，将细胞收获并将接种到12孔板(1ml，80,000个细胞/孔)的低FCS血清(2％)中，以诱导分化。分化后，将细胞不采用或采用增加浓度的TI.1处理24小时。此外，还评价了对照(幼稚)和媒介物(DMSO)对照组。通过MTT测定来监测细胞活力。细胞的活力展示在图1中。在图中，显示出对于浓度递增的TI.1(多至50μg/mL)的细胞的活力(在MTT测试中以对照的百分比表示)。可以看出，细胞的活力完全不受媒介物(DMSO，标记为“V”)或共混物TI.1的测试浓度的影响。
根据制造商的说明书在非放射性2-脱氧葡萄糖(dexocy glucose)衍生物中使用葡萄糖摄取比色测定试剂盒，在KRBH缓冲液中对分化细胞进行葡萄糖摄取测定。通过使用标准曲线来量化比色数据。测量对照(幼稚细胞)、媒介物(DDW)和胰岛素处理细胞中的葡萄糖摄取。结果呈现于图2中。可易于看出，相对于对照(表示为“SF”-无血清)，细胞向胰岛素的暴露(表示为“I”)显著地增加了细胞对葡萄糖的摄取。
然后对两种浓度的测试项目进行葡萄糖摄取测定：50μg/mL和5μg/mL。结果分别呈现于图3和图4中。从图3中可易于理解，在50μg/mL的浓度，八种成分组合物的组成与QWS和BHT(表示为“c1”和c2)等效。此外，TI.3仅包含四种成分，但包括番石榴叶和乌梅，也与商业比较者等效。然而，如图4中易于看到，当浓度降低到仅5μg/mL时，唯一具有统计意义上的显著性的葡萄糖摄取增加由TI.1(即测试的“八种成分”组合物)展示出。
实施例6——进一步病例研究
患者1：男性，60岁，患有糖尿病腿部并发症，并且小趾伤口不愈合，指示要截肢。该患者用如实施例5中的组合物TI.1-8HC治疗20天，每天3克。治疗得到了合适针灸方案和局部抗生素制剂的支持。治疗后，伤口完全愈合，糖尿病腿部症状改善，并且患者空腹血糖稳定。
患者2：男性，68岁，患有糖尿病，类似于实施例3中描述的临床试验的完成者，继续再进行了3个月的开放标签扩展，并实现了空腹葡萄糖水平降低24％。此后，剂量增加至1500mg，每日两次，并且一个月后实现了空腹葡萄糖水平的完全控制(低于140mg/dL)。规定低碳水化合物饮食以维持成就。患者在一年后呈现空腹血糖超过160；被要求并开具处方每天10000mg生番石榴叶(作为煎剂——10分钟煮沸、冷却和食用)。10天后，空腹血糖下降到120至130mg/dL，但患者感到疲劳并恢复实验巧克力。
患者3：女性，50岁，在COVID-19大流行期间呈现空腹血糖为150mg/dL，HA1C为7.4，伴有焦虑和不受控制的进食。开具处方500mg番石榴叶、500mg黄连以及500mg水飞蓟的组合物，每天两次。治疗2天后，空腹葡萄糖水平降至53mg/dL，引起了低血糖症，并且剂量调整为每天一次。治疗两个月后，空腹血糖水平为105mg/dL，并被指示保持低碳水化合物饮食以维持该情况。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如发生矛盾，以本说明书及其所包括的定义优先。如本文所用，术语“治疗”包括治愈病症、治疗病症、预防病症、治疗病症的症状、治愈病症的症状、改善病症的症状、治疗病症的效应、改善病症的效应，以及预防病症的结果。如本文所用，术语“药学上可接受的”意指经US联邦或US州政府的管理机构批准或者美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其它公认药典中所列以用于动物，并且更特别地用于人类。在本文中，短语“药学上可接受的载体”是指经批准的载体或稀释剂，它不引起对生物体的显著刺激，并且不消除所给药的复合物的生物活性和特性。如本文所用，术语“载体”是指与治疗剂一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物。在本文中，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中的惰性物质，以进一步促进活性药物成分的处理和给药。如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”以及它们的语法变体被视为规定所陈述的特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个额外的特征、整数、步骤、组分或它们的组。如本文所用，不定冠词“一个”和“一种”意指“至少一种”或“一种或多种”，除非上下文另有明确说明。如本文所用，当数值前面有术语“约”时，术语“约”旨在指示+/-10％。如本文所用，“A和/或B”形式的短语意指从由(A)、(B)或(A和B)组成的组中的选择。如本文所用，“A、B和C中的至少一种”形式的短语意指由(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)或(A和B和C)组成的组中的选择。可以理解，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反地，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供，或者在本发明的任何其它描述的实施方案中合适的提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不应视为那些实施方案的基本特征，除非实施方案在没有那些要素的情况下不起作用。虽然本发明已经结合其特定实施方案进行了描述，但是显然，许多替换、修改和变型对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。因此，其旨在涵盖落入所附权利要求书的范围内的所有这些替换、修改和变型。本申请中对任何参考文献的引用或标识不应解释为承认这样的参考文献可作为本发明的现有技术获得。本文中使用章节标题是为了便于理解说明书，并且不应被解释为必要的限制性。
Claims (16)
1.可用于长期管理高血糖症及其症状的组合物，其包含传统中国疗法的成分，所述成分包含：
i)番石榴叶(Psidium guajava L.，fan shi liu ye)，
ii)石斛(Herba Dendrobii，shi hu)和/或乌梅(Mume Fructus，wu mei)，
iii)天花粉(Radix Trichosanthis Kirilowii，tian hua fen)和/或石膏(Gypsum，shi gao)，以及
iv)黄连(Rhizoma Coptidis，huang lian)、生地黄(Radix Rehmanniae Glutinosae，sheng di huang)以及大黄(Radix et Rhizoma Rhei，da huang)中的至少两种，
前提条件是当所述组分iii)或iv)包含所有其成分时，其它组分是任选的，并且其中所述成分占按所述组合物的重量计60至100％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含ii)石斛和乌梅。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含iv)黄连、生地黄，以及大黄。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含iii)石膏和天花粉。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含番石榴叶、乌梅、石斛、天花粉、石膏、黄连、生地黄，以及大黄。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含知母(RhizomaAnemarrhenae Asphodeloidis，zhi mu)、牡丹皮(Cortex Moutan Radicis，mu dan pi)、山楂(Crataegi Fructus，shan zha)、赶黄草(Penthorum Chinense，gan huang cao)，以及水飞蓟(Silybum marianum，shui fei ji)中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的组合物，其包含7至14重量％黄连、4至12重量％生地黄、2至8重量％大黄、4至12重量％石斛、2至8重量％石膏、7至14重量％天花粉、7至14重量％乌梅，以及37至45重量％番石榴叶。
8.根据权利要求6所述的组合物，其包含1至15重量％黄连、5至40重量％生地黄、2至15重量％大黄、4至20重量％石斛、2至30重量％石膏、5至35重量％天花粉、5至20重量％乌梅、5至50重量％番石榴叶、5至30重量％知母、3至20重量％牡丹皮、4至20重量％山楂、5至30重量％赶黄草、以及3至30重量％水飞蓟。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含罗汉果(Siraitiagrosvenorii，luo han guo)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述成分按以下形式中的任一种提供：根据中国传统调配实践，作为水提取物、有机提取物、标准提取物、酊剂、或干提取物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗以高血糖症为特征的病症。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述病症包含前驱糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、葡萄糖耐受不良、代谢综合征、或消渴。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的组合物，其中所述治疗包括向对其有需要的患者以每天一次至每天四次的方案给药500mg至1500mg的剂量给药所述组合物。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的组合物，其中所述组合物以可食用制品的形式给药。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述可食用制品是分份食用制品，优选地选自巧克力预分棒、巧克力酥心糖、独立包装的糖果、能量棒、饼干、蛋糕部分、薄脆饼干、糖果锭剂、口香糖和膜。
16.制造适用于治疗与高血糖症相关联的病症的组合物的方法，所述方法包括：
a.提供包含植物或矿物材料的成分，所述成分如权利要求1-10中任一项所定义；
b.将所述成分组合在一起，以及
c.混合所述成分，以获得均匀混合物。
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