CN116570606A - 一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂以及协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂以及协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物。所述三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。所述协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。白藜芦醇苷和鸦胆子苦醇协同抗三阴性乳腺癌的治疗效果好与毒性小。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂以及协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物。
背景技术
乳腺癌是世界女性癌症发生率最高的癌症，占所有女性癌症的24.3％，在世界肿瘤相关死亡率中位居第五位，是女性癌症死亡的第一原因。三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子2受体表达缺失的乳腺癌，占所有乳腺癌发生病例的15％～20％，具有侵袭性及高致死率的特性。目前，手术切除、放疗和化疗疗法仍是TNBC治疗的主要选择，常用药物包括铂类药物、聚ADP-核糖聚合酶抑制剂、靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂等，然而它们存在全身毒性、易产生耐药性和预后差的问题。因此仍需开发更高效、低毒性的方法治疗TNBC。
近年来，天然产物由于其易获得、低成本、低毒副作用、不易产生耐药性、疗效高，在癌症治疗方面具有很好的应用前景。白藜芦醇苷(Polydatin，PD)是虎杖的一种成分，是白藜芦醇的一种糖苷，具有多种生物学功能，包括抗血小板聚集、抗氧化、保护心脏、抗炎症、抗肿瘤和免疫调节等。PI3K/AKT/mTOR信号轴在TNBC中经常发生异常活化，并与肿瘤的发生发展和化疗耐药性的产生有关，而有研究表明PD能抑制宫颈癌细胞的PI3K/AKT/mTOR通路，PD也能通过调控PDGF/AKT信号通路抑制喉癌和宫颈癌细胞的增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。其中，治疗喉癌和宫颈癌是以50mg/kg的PD连续三周、每周三次给药治疗；Yaodong Chen等人的研究中PD以50mg/kg的剂量进行每天给药，治疗多形性多胶质母细胞瘤；Tao Zhang等人联合PD与2-脱氧葡萄糖治疗乳腺癌，以各100mg/kg的剂量隔天给药，连续治疗三周。然而这些治疗方案PD使用剂量大、给药次数多，出现了治疗成本高、药物毒性大的问题，因此仍需开发更低成本、低毒性的TNBC治疗方案。
鸦胆子是中药中常用的抗肿瘤中草药，鸦胆子苦醇(Brusatol，BRU)是一种从中提取纯化的苦木内酯类化合物，具有抗肿瘤、抗疟及抗炎等活性；其抗癌作用及机制已有众多研究。多项研究发现BRU的抗癌效果是通过促进Nrf2的降解、抑制下游抗氧化基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长。BRU通过抑制Nrf2逆转了化疗耐药性，与顺铂、吉西他滨联用能使多种肿瘤细胞对化疗药物敏感，增强化疗效果。在已有的治疗研究中，Ruifan Yea等人以2mg/kg剂量的BRU，连续四周，隔天给药治疗肝癌；YunYang等人还以2mg/kg的BRU与曲妥珠单抗联合用药，连续一周，每天一次治疗乳腺癌；Yang Liu等人用2mg/kg的BRU连续三周、隔天给药治疗非小细胞肺癌。上述治疗方法具有效果一般、成本高、毒性大的缺点。因此，治疗TNBC需要更有效、低成本、低毒性的治疗方案。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂以及协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物。
本发明提供一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂，所述氧化应激诱导剂的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。
进一步地，所述的氧化应激诱导剂中，鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷的摩尔比为5：1。
进一步地，所述氧化应激诱导剂提高三阴性乳腺癌细胞内的氧化应激压力。
本发明还提供一种协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。
进一步地，所述的药物组合物中，所述鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷的质量比为25：1。
进一步地，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的辅料。
本发明还提供所述的药物组合物在制备协同抗三阴性乳腺癌的药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明通过白藜芦醇苷和鸦胆子苦醇协同抗三阴性乳腺癌，解决白藜芦醇苷、鸦胆子苦醇单独使用时治疗效果差与毒性强的问题，为三阴性乳腺癌的高效、低成本、低毒性治疗提供新的治疗方案。白藜芦醇苷协同鸦胆子苦醇通过提高细胞内ROS水平抑制三阴性乳腺癌细胞增殖。
附图说明
图1为人源乳腺癌细胞MDA-MB-231经BRU和PD处理后细胞增殖能力变化和细胞内ROS水平变化及其潜在调控机制的测定。(A)处理MDA-MB-231细胞24h、48h、72h后，使用CCK-8测定细胞活力。(B)BRU和PD的协同作用实验结果。(C和D)处理MDA-MB-231细胞24h后，使用流式细胞术检测细胞内ROS水平变化。呈现的数据代表平均值±SD，显著性差异的确定采用Two-wayANOVA。*,P<0.05；***,P<0.001。(E)处理MDA-MB-231细胞24h后，使用WB检测细胞内Nrf2表达水平变化。
图2为裸鼠Balb/c肿瘤生长和重量的测定与比较。(A)实验方案示意图。(B-D)裸鼠Balb/c皮下肿瘤生长的测定。每隔7天测量小鼠肿瘤体积；处死小鼠后，将所取的肿瘤组织进行称重并将各组肿瘤重量进行比较。呈现的数据代表平均值±SD，显著性差异的确定采用双侧T检验分析和非参数检验分析。*,P<0.05；**,P<0.01。(E)实验过程中小鼠体重变化曲线，给药组和对照组间无显著差异，且体重保持相对稳定，提示联合给药药物毒性低。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，现参照下列实施例及附图进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
实施例1
本实施例探究PD协同BRU对TNBC细胞增殖及细胞内氧化应激压力状态的影响。
细胞增值能力变化实验分组为Control(1‰DMSO)、BRU(20nM)、PD(100nM)、BRU(20nM)+PD(100nM)，分别使用各组药物处理人源乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞，在24h、48h、72h时，使用CCK-8测定细胞活力。结果如图1A。
通过Calcusyn软件分析PD与BRU是否具有协同作用。设置了5个浓度，分别为BRU20,40,60,80,100nM；PD 100,200,300,400,500nM,根据Chou和Talalay共同建立的在抗肿瘤联合用药中广泛使用的药物联合作用定量方法：即Chou-Talalay(中位药效法)，且两化合物联合作用指数的公式为：其中：
(D)1——化合物1与别的化合物联合作用产生X效应时所需的浓度；
(D)2——化合物2与别的化合物联合作用产生X效应时所需的浓度；
(Dx)1——化合物1单用产生X效应时所需的浓度；
(Dx)2——化合物2单用产生X效应时所需的浓度。
根据药物单独或联合使用在不同浓度下所测定的OD值算出药物的半数有效量IC50值(代表抑制率，即软件中输入的effect值)，在软件中输入单药以及联合用药后的浓度即对应的抑制率值算出对应的CI值，软件自动生成抑制率(Fa)-药物协同指数(CI值)图，当CI值<1时，说明化合物之间具有协同作用。结果如图1B，CI值<1，说明PD与BRU具有协同作用。
细胞内ROS水平变化实验分组为Control、BRU(20nM)、PD(100nM)、BRU(20nM)+PD(100nM)，分别使用各组药物处理人源乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞，24h后，使用流式细胞术检测细胞内ROS水平变化。结果如图1C和D。
细胞内Nrf2表达水平变化实验分组为Control、BRU(20nM)、PD(100nM)、BRU(20nM)+PD(100nM)，处理MDA-MB-231细胞24小时后，通过WB检测细胞内Nrf2表达变化，结果如图E。
实验结果表明，PD能够协同BRU，通过抑制细胞内抗氧化基因Nrf2的表达，提高TNBC细胞中ROS水平，从而在一定程度上抑制细胞增殖，从而抑制肿瘤的生长。
实施例2
本实施例首先使用人源乳腺癌细胞MDA-MB-231(5*10^6)皮下注射到裸鼠Balb/c体内，建立皮下肿瘤模型，之后进行腹腔注射给药，分为对照组(Ctrl)和实验组，对照组为含1％DMSO的PBS，实验组为PD(50mg/kg)；PD(25mg/kg)联合BRU(1mg/kg)，间隔七天给药，依据肿瘤生长情况判断，共给药3次(图2A中45天、52天、59天时给药)。监测小鼠肿瘤生长情况，间隔七天测量肿瘤体积，最后处死小鼠，取瘤组织称重。结果如图2。
实验结果表明，PD能够协同BRU，通过提高药物疗效，降低药物毒性，抑制TNBC的生长，且联合给药药物毒性低。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种三阴性乳腺癌细胞的氧化应激诱导剂，其特征在于，所述氧化应激诱导剂的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。
2.根据权利要求1所述的氧化应激诱导剂，其特征在于，所述鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷的摩尔比为5：1。
3.根据权利要求1所述的氧化应激诱导剂，其特征在于，所述氧化应激诱导剂提高三阴性乳腺癌细胞内的氧化应激压力。
4.一种协同抗三阴性乳腺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述鸦胆子苦醇和白藜芦醇苷的质量比为25：1。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的辅料。
7.权利要求4所述的药物组合物在制备协同抗三阴性乳腺癌的药物中的应用。
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