CN116549710A - 一种组织胶粘剂及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料技术领域,具体提供了一种组织胶粘剂的制备方法。本发明的制备方法,包括:(1)将氨基酸原料、丙烯酸、交联剂、溶剂和引发剂混合,通过聚合反应得到组织胶前体;(2)将组织胶前体和聚碱性氨基酸混合,得到组织胶粘剂;所述氨基酸原料包括酸性氨基酸和/或聚酸性氨基酸;所述交联剂由丙烯酸缩水甘油酯类化合物和聚酸性氨基酸经反应制得。本发明以双键改性后的聚酸性氨基酸为大分子交联剂,通过与丙烯酸单体的自由基共聚,实现稳定的共价单网络结构,随后与聚碱性氨基酸可形成氢键及静电相互作用,得到增强增韧的非共价网络,从而实现双网络增强的组织胶网络结构,该结构有效提高了组织胶粘剂的抗溶胀性能。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,更具体地说,涉及一种组织胶粘剂及其制备方法、应用。
背景技术
每年,数以千万计的患者因事故、慢性创伤(如糖尿病溃疡)和外科手术等遭受各种各样的组织创伤。而随着现代医学科技的发展,人们对术后恢复要求也越来越高,组织胶粘剂可以在封闭伤口和防止渗漏的同时为组织提供机械支撑,避免缝合线和缝合钉等导致的额外创伤、渗漏,以及组织与固定装置之间严重的力学性能不匹配等问题。
组织胶粘剂可用于封闭性止血、皮肤组织再生、伤口闭合和术后修复等,其具有止血效果好,避免漏液漏气、避免针刺带来二次伤害等优势,便于使用,大大减少病人痛苦及手术时间。组织胶粘剂不仅要有足够的粘附性能,还应具有顺应底层组织的灵活性和在潮湿条件下保持这些特性的能力,以及避免压迫神经和血管的较低溶胀指数。理想情况下,组织胶粘剂还应易于生产、储存和使用。组织胶粘剂通常是在有水和体液(如血液和汗水)存在的情况下使用的,因此必须可在潮湿条件下实现牢固的粘附。
然而,受界面水化层的影响,湿态环境下的粘附仍然是一个巨大的挑战,此外,组织胶粘剂的吸水性能,也带来了潜在的组织压迫危害。因此,开展具有抗溶胀性能的湿态组织胶粘剂的研究和制备很有必要。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种组织胶粘剂及其制备方法、应用,本发明的组织胶粘剂具有共价及非共价双重交联网络结构,该结构有效提高了组织胶粘剂的抗溶胀性能。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种组织胶粘剂的制备方法,包括:
(1)将氨基酸原料、丙烯酸、交联剂、溶剂和引发剂混合,通过聚合反应得到组织胶前体;
(2)将组织胶前体和聚碱性氨基酸混合,得到组织胶粘剂;
所述氨基酸原料包括酸性氨基酸和/或聚酸性氨基酸;
所述交联剂由丙烯酸缩水甘油酯类化合物和聚酸性氨基酸经反应制得。
在本发明中,所述步骤(1)具体为:将所述聚酸性氨基酸、丙烯酸、交联剂(含有双键的聚酸性氨基酸)、溶剂和引发剂混合,通过聚合反应得到组织胶前体;所述聚合反应的时间为5~15min,优选为5min。
聚碱性氨基酸是指碱性氨基酸(特有的几种氨基酸能被称为碱性氨基酸,例如,赖氨酸)聚合后得到的大分子。聚酸性氨基酸是指酸性氨基酸聚合后得到的大分子。
在本发明中,所述组织胶前体和聚碱性氨基酸混合的时间为24~36h,优选为24h。
在本发明中,所述交联剂的制备方法包括:丙烯酸缩水甘油酯类化合物对聚酸性氨基酸的侧基进行双键改性;具体包括:将聚酸性氨基酸和丙烯酸缩水甘油酯类化合物混合,调节pH至4.5~5,在60~80℃条件下反应12~24h,得到交联剂;所述反应优选在搅拌条件下进行,所述搅拌的转速为200~220r/min;所述丙烯酸缩水甘油酯类化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯和/或丙烯酸缩水甘油酯。
在本发明中,所述聚酸性氨基酸和丙烯酸缩水甘油酯类化合物的摩尔比为(1~2):2,优选为1:2;所述聚酸性氨基酸以溶液的形式和丙烯酸缩水甘油酯类化合物混合;所述聚酸性氨基酸溶液的浓度(w/v,g/100ml)为10%~15%。
在本发明中,所述交联剂的制备方法还包括:将反应后的溶液在水中透析5天,每12h换一次水;透析结束后溶液冷冻干燥,得到双键改性的聚酸性氨基酸。
在本发明中,所述引发剂、聚酸性氨基酸、丙烯酸和交联剂的质量比为1:(10~70):(40~300):(2~20)。
在本发明的一个实施例中,所述引发剂、聚酸性氨基酸、丙烯酸和交联剂的质量比为1:50:200:10。
在本发明的一个实施例中,所述引发剂、聚酸性氨基酸、丙烯酸和交联剂的质量比为1:30:125:5。
在本发明的一个实施例中,所述引发剂、聚酸性氨基酸、丙烯酸和交联剂的质量比为1:14:60:4。
在本发明中,所述聚合为紫外光引发聚合;所述紫外光为365nm波长,功率为200mW/cm2。
在本发明中,所述溶剂优选为水,更优选为去离子水;所述引发剂和溶剂的质量比为1:(100~600),优选为1:300或1:120或1:500。
在本发明中,所述组织胶前体和聚碱性氨基酸的质量比为1:(0.01~10),优选为5:3。
在本发明中,所述聚碱性氨基酸以溶液的形式和组织胶前体混合;更优选将组织胶前体浸泡在聚碱性氨基酸溶液中;
所述聚碱性氨基酸溶液的浓度(w/v)为15%~20%,优选为15%~17%。
在本发明中,所述引发剂优选为光引发剂;在本发明的一个实施例中,所述引发剂优选为光引发剂L2959。
在本发明中,所述聚酸性氨基酸的分子量为1100~1500KDa,优选为1100KDa;
所述聚碱性氨基酸的分子量为3000~6000Da,优选为3500~5000Da。
在本发明中,所述聚酸性氨基酸包括聚谷氨酸和/或聚天冬氨酸,优选为聚谷氨酸;
所述聚碱性氨基酸包括聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸中的一种或多种,优选为聚赖氨酸。
本发明还提供了上述组织胶粘剂的制备方法制备得到的组织胶粘剂。
本发明还提供了上述组织胶粘剂的制备方法制备得到的组织胶粘剂,或上述组织胶粘剂在制备生物材料中的应用。
本发明与其他方法相比,有益技术效果是:
(1)本发明以双键改性后的聚酸性氨基酸为大分子交联剂,通过与丙烯酸单体的自由基共聚,实现稳定的共价单网络结构,随后与聚碱性氨基酸可形成氢键及静电相互作用,得到增强增韧的非共价网络,从而实现双网络增强的组织胶网络结构。本发明的组织胶粘剂具有共价及非共价双重交联网络结构,该结构有效提高了组织胶粘剂的抗溶胀性能。
(2)本发明的组织胶粘剂存在静电相互作用,使组织胶粘剂的湿态粘附稳定性大幅度提高,在水环境中也能实现长期稳定粘附。
(3)本发明使用的双键改性的聚酸性氨基酸为大分子交联剂,具有可降解性能以及优异的生物相容性。
(4)本发明技术方案具有优异的抗菌性能,能够有效避免组织感染。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
为了进一步说明本发明,下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的原料均为市售商品。本发明实施例采用的光引发剂L2959,主要成分为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮;聚谷氨酸(Mw=1100KDa)及聚赖氨酸(Mw=3500~5000Da)购买自南京轩凯生物科技有限公司。
实施例1
(1)制备双键改性的聚谷氨酸,具体包括以下步骤:
(a)将聚谷氨酸溶于去离子水中,浓度为10%w/v;
(b)向聚谷氨酸溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯,并将混合溶液pH调至4.5,其中,甲基丙烯酸缩水甘油酯与聚谷氨酸摩尔比为1:2;
(c)在60℃下以200r/min转速搅拌12h,得到反应溶液;
(d)将反应溶液在去离子水中透析5天,每12h换一次水;
(e)透析结束后溶液冷冻干燥,得到双键改性的聚谷氨酸。
(2)将聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性的聚谷氨酸及光引发剂L2959加入到去离子水中,得到混合溶液,其中聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性聚谷氨酸、光引发剂L2959的比例为:按重量分数计,分别称量5份聚谷氨酸,20份丙烯酸、1份双键改性聚谷氨酸、0.1份光引发剂L2959、50份去离子水。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液铺展在模具中,紫外光引发聚合得到组织胶前体,其中紫外光波长为365nm,功率为200mw/cm2,辐照时间为5min。
(4)将5g组织胶前体浸泡在20ml聚赖氨酸溶液(15%w/v,聚赖氨酸的含量为3g)中24h,得到具有抗溶胀性能的湿态组织胶粘剂。
实施例2
(1)制备双键改性的聚谷氨酸,具体包括以下步骤:
(a)将聚谷氨酸溶于去离子水中,浓度为12%w/v;
(b)加入甲基丙烯酸缩水甘油酯,并将混合溶液pH调至4.5,其中,甲基丙烯酸缩水甘油酯与聚谷氨酸摩尔比为1:2;
(c)在60℃下以200r/min转速搅拌12h,得到反应溶液;
(d)将溶液在去离子水中透析5天,每12h换水;
(e)透析结束后溶液冷冻干燥,得到双键改性的聚谷氨酸。
(2)将聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性的聚谷氨酸及光引发剂L2959加入到去离子水中,得到混合溶液,其中聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性聚谷氨酸、光引发剂L2959的比例为:按重量分数计,分别称量6份聚谷氨酸,25份丙烯酸、1份双键改性聚谷氨酸、0.2份光引发剂L2959、60份去离子水。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液铺展在模具中,紫外光引发聚合得到组织胶前体,其中紫外光波长为365nm,功率为200mw/cm2,辐照时间为5min。
(4)将5g组织胶前体浸泡在20ml聚赖氨酸溶液(17%w/v,聚赖氨酸的含量为3.4g)中24h,得到具有抗溶胀性能的湿态组织胶粘剂。
实施例3
(1)制备双键改性的聚谷氨酸,具体包括以下步骤:
(a)将聚谷氨酸溶于去离子水中,浓度为15%w/v;
(b)加入甲基丙烯酸缩水甘油酯,并将混合溶液pH调至4.5,其中,甲基丙烯酸缩水甘油酯与聚谷氨酸摩尔比为1:2;
(c)在60℃下以200r/min转速搅拌12h,得到反应溶液;
(d)将溶液在去离子水中透析5天,每12h换水;
(e)透析结束后溶液冷冻干燥,得到双键改性的聚谷氨酸。
(2)将聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性的聚谷氨酸及光引发剂L2959加入到去离子水中,得到混合溶液,其中聚谷氨酸、丙烯酸、双键改性聚谷氨酸、光引发剂L2959的比例为:按重量分数计,分别称量7份聚谷氨酸,30份丙烯酸、2份双键改性聚谷氨酸、0.5份光引发剂L2959、60份去离子水。
(3)将步骤(2)得到的混合溶液铺展在模具中,紫外光引发聚合得到组织胶前体,其中紫外光波长为365nm,功率为200mw/cm2,辐照时间为5min。
(4)将5g组织胶前体浸泡在20ml的聚赖氨酸溶液(17%w/v,聚赖氨酸的含量为3.4g)中24h,得到具有抗溶胀性能的湿态组织胶粘剂。
试验例1
将本发明制备的实施例1、2和3进行性能测试,测试方法为:
1)粘结强度测试:
将实施例所得组织胶粘剂贴附于两片叠合的湿润的猪皮之间,叠合面积为1*1cm2。用约l kPa的力轻轻按压5s。用万能拉伸试验机以50mm/min的速度进行拉伸,测试粘结强度。
2)体积溶胀率测试:
将所得组织胶粘剂置于去离子水中,每隔12h取出称量,直至稳定。体积溶胀率计算公式如下:
SR(%)=(Wb-Wa)/Wa
其中SR表示为体积溶胀率(%),Wb为溶胀稳定后的组织胶质量,Wa为溶胀前初始质量。
具体测试结果如表1所示。
表1性能测试表
性能表征 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
粘结强度(kPa) | 150.21 | 165.35 | 164.02 |
体积溶胀率(%) | 120.58 | 115.08 | 118.25 |
由表1可知,本发明实施例1-3制备的湿态组织胶粘剂具有优异的组织粘附性能及抗溶胀性能。
所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,包括:
(1)将氨基酸原料、丙烯酸、交联剂、溶剂和引发剂混合,通过聚合反应得到组织胶前体;
(2)将组织胶前体和聚碱性氨基酸混合,得到组织胶粘剂;
所述氨基酸原料包括酸性氨基酸和/或聚酸性氨基酸;
所述交联剂由丙烯酸缩水甘油酯类化合物和聚酸性氨基酸经反应制得。
2.根据权利要求1所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)具体为:将所述聚酸性氨基酸、丙烯酸、交联剂、溶剂和引发剂混合,通过聚合反应得到组织胶前体。
3.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述交联剂的制备方法包括:
将聚酸性氨基酸和丙烯酸缩水甘油酯类化合物混合,调节pH至4.5~5,在60~80℃条件下反应12~24h,得到交联剂;
所述丙烯酸缩水甘油酯类化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯和/或丙烯酸缩水甘油酯。
4.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述引发剂、聚酸性氨基酸、丙烯酸和交联剂的质量比为1:(10~70):(40~300):(2~20);
所述组织胶前体和聚碱性氨基酸的质量比为1:(0.01~10);
所述引发剂和溶剂的质量比为1:(100~600)。
5.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述聚合反应的时间为5~15min;
所述组织胶前体和聚碱性氨基酸混合的时间为24~36h。
6.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述聚酸性氨基酸的分子量为1100~1500KDa;
所述聚碱性氨基酸的分子量为3000~6000Da。
7.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述聚合为紫外光引发聚合。
8.根据权利要求2所述的组织胶粘剂的制备方法,其特征在于,所述聚酸性氨基酸包括聚谷氨酸和/或聚天冬氨酸;
所述聚碱性氨基酸包括聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸中的一种或多种。
9.如权利要求1-8任一项所述的组织胶粘剂的制备方法制备得到的组织胶粘剂。
10.如权利要求1-8任一项所述的组织胶粘剂的制备方法制备得到的组织胶粘剂,或权利要求9所述的组织胶粘剂在制备生物材料中的应用。
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