CN116509809A - 复方硫酸钠片剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及复方硫酸钠片剂及其制备方法与应用。本发明所述的复方硫酸钠片剂，由片芯和包衣层组成；片芯包括以下组分：硫酸钠、硫酸镁、氯化钾、聚乙二醇及十二烷基硫酸钠。本发明提供的复方硫酸钠片剂，在其中加入一定质量比的聚乙二醇及十二烷基硫酸钠，不仅能够提升物料的流动性以及脆碎度，同时还意外发现可以解决崩解速度慢的问题，本发明还提供其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及复方硫酸钠片剂及其制备方法与应用。
背景技术
肠道准备是电子肠镜或胶囊内镜检查以及其他经肠道检查或治疗，或各种开腹手术的重要术前准备工作，其效果好坏直接影响到检查或手术的质量；同时，安全有效又舒适的肠道准备方法能减少患者的痛苦，容易被患者接受，能提高患者对检查和治疗的依从性。
肠道准备方法有限制饮食﹑灌肠法、口服药物法。单独限制饮食不能达到肠道准备的目的，只是各种检查和手术普遍应用的基础辅助方法。常规1～2天清淡少渣低脂饮食、前一晚流质饮食、当日晨禁食。灌肠法，操作繁琐，对直接肠有一定损伤，一般与口服药法联用。口服药物法，服用方便，易于接受。口服高渗脱水剂20％甘露醇，它在肠腔内酵解会产生大量气体，胃肠道刺激明显。聚乙二醇电解质液主要成分是非吸收性等渗聚乙二醇，是目前比较常用的肠道准备药物，但也存在着有效剂量大(每次4L)，口味差、副作用多等缺点，增加了病人肠道准备的痛苦。甘露醇是一种高渗透脱水药物，甘露醇在肠道细菌的作用下产生甲烷等易燃性气体，在进行高频电手术时，可能引起气体爆炸的危险，因而在开展镜下治疗中一般不采用此法。磷酸钠是一种高渗透性清肠剂，有报道口服磷酸钠溶液后发生严重的高磷酸血症，并发少尿型肾衰竭后死亡案例。美国FDA发出警告，称有报告发现做结肠镜检查或其他类似检查前口服磷酸盐药物清肠可能与患者发生急性磷酸盐肾病变之间存在关系。
CN110339158A公开了一种硫酸钠钾镁口服溶液及其制备方法，口服液由硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钠、三氯蔗糖、普鲁兰多糖、苹果酸、枸橼酸、草莓香精0.05-0.15g和纯化水定容。但是作为一种口服液带来的用药剂量大，副作用等问题显著。
CN104257686A公开了一种复方硫酸钠硫酸钾硫酸镁的药物组合物及其制备方法和用途，组合物是由十水硫酸钠，硫酸钾，七水硫酸镁，苯甲酸钠，三氯蔗糖，酸味剂，粉末香精，水组成，通过灌封，得到一种口服液，作为一种新的肠道准备用口服液药物组合，虽然解决了一部分肠道准备用口服液药物临床上的电解质的问题，但是其用量大，口感不好，甚至硫酸钠带来的副作用仍旧无法解决。
原研专利US11033498B2公开了一种清洁结肠的方法，所述方法包括：A)给予第一剂量的结肠清洁组合物，该组合物基本上是一种口服剂型，该剂型包括约17.75克硫酸钠、约2.7克硫酸镁和约2.25克氯化钾。依据该方法生产的原研产品在脆碎度较差，在包衣过程中存在磕边的问题，包衣效果不够理想。并且该方法制备的片剂崩解速度很慢，溶出速度慢。
因此，目前临床上还需要一种安全有效、使用方便、低容量、不产生临床上显著体液或电解质变化的理想的肠道清洁药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有技术存在的上述缺陷，提供一种复方硫酸钠片剂，在其中加入一定质量比的聚乙二醇及十二烷基硫酸钠，不仅能够提升物料的流动性以及脆碎度，同时还意外发现可以解决崩解速度慢的问题，本发明还提供其制备方法。
本发明所述的复方硫酸钠片剂，由片芯和包衣层组成；片芯包括以下组分：硫酸钠、硫酸镁、氯化钾、聚乙二醇及十二烷基硫酸钠。
进一步优选的，片芯按照重量份数，包括以下组分：
硫酸钠 147.9份；
硫酸镁 22.5份；
氯化钾 18.8份。
优选的，聚乙二醇、十二烷基硫酸钠两者质量和占片芯的质量比为4.5％～10.7％。聚乙二醇与十二烷基硫酸钠的质量比为3.5:1。
优选的，包衣层为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物中的一种或多种。
优选的，包衣层的质量含量为复方硫酸钠片剂的2～5％。
所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛；
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇进行混合，得到混合物Ⅰ；
(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合，得到混合物Ⅱ；
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
优选的，步骤(1)过筛的筛网孔径为0.5mm～2.5mm。
优选的，步骤(2)的混合时间为5min～40min；步骤(3)的混合时间为5min～20min。
所述的复方硫酸钠片剂为肠道清洁药物。
具体的，所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为0.5mm～2.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合5min～40min，得到混合物Ⅰ。
(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合5min～20min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
本发明的提供的复方硫酸钠片剂配方中的硫酸盐可提供硫酸根离子，其不易被吸收，未被吸收的硫酸根阴离子和其他相关的阳离子的渗透作用使得水分保留在胃肠道中，当摄入大量的水时，就会导致水样性腹泻，从而达到清洗结肠的效果。
本发明的提供的复方硫酸钠片剂配方中的镁离子、钾离子和钠离子可避免由于肠液大量分泌导致的电解质紊乱。
本发明的提供的复方硫酸钠片剂中完全不含有磷酸盐，不会有磷酸盐类的结肠清洗药物所引起的急性肾损伤的风险。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
(1)本发明的复方硫酸钠片剂的制备方法，采用聚乙二醇与十二烷基硫酸钠的质量比为3.5:1，加快了片剂的崩解，提高了片剂的硬度及脆碎度，提高了产品的质量和稳定性。
(2)本发明制备的复方硫酸钠片剂，与目前市售的结肠清洗类药物相比，具有清洗效果好、不良反应更轻微、所需服用的水量少等优点。
(3)本发明制备的复方硫酸钠片剂，应用于肠道清洁药物时，服用方便快捷，容易被患者接受，且口服固体片剂，无液体制剂所带有不良口感问题，患者顺应性更好。
(4)本发明的复方硫酸钠片剂的制备方法，生产工艺简单，生产连续性好，机械化程度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。所述的包衣工艺为现有的包衣工艺均不再过多论述。
实施例1
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)，由片芯和包衣层组成；
片芯包括以下组分：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇7g；
十二烷基硫酸钠2g。
包衣层包括以下组分：
羟丙甲纤维素4g；
聚乙二醇2g。
所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为1.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合20min，得到混合物Ⅰ。(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合8min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
实施例2
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)，由片芯和包衣层组成；
片芯包括以下组分：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇17.5g；
十二烷基硫酸钠5g。
包衣层包括以下组分：
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物7g；
聚乙二醇4g。
所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为2.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合40min，得到混合物Ⅰ。(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合20min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
实施例3
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)，由片芯和包衣层组成；
片芯包括以下组分：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇10.5g；
十二烷基硫酸钠3g。
包衣层包括以下组分：
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物4.2g。
所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为0.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合5min，得到混合物Ⅰ。(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合20min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
实施例4
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)，由片芯和包衣层组成；
片芯包括以下组分：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇10.5g；
十二烷基硫酸钠3g。
包衣层包括以下组分：
聚乙烯醇2g；
羟丙甲纤维素2.4g；
聚乙二醇3g。
所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为1.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合25min，得到混合物Ⅰ。(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合5min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
对比例1
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)如下：
片芯：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇5g；
十二烷基硫酸钠2g。
其制备方法具体为：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，筛网孔径为0.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾及聚乙二醇进行混合，混合时间为5min，得到混合物Ⅰ。
(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠继续混合，混合时间为5min，得到混合物Ⅱ，将其压片。
对比例2
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)如下：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g。
其制备方法具体为：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，筛网孔径为1.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行混合，混合时间为20min，得到混合物Ⅰ。
(3)将混合物Ⅰ压片。
对比例3
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)如下：
片芯：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇7g；
包衣层包括以下组分：
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物4g；
聚乙二醇2g。
其制备方法具体为：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为1.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合25min，得到混合物Ⅰ。
(3)将混合物Ⅰ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
对比例4
所述的复方硫酸钠口服片剂，处方(100片用量)如下：
片芯：
硫酸钠147.9g；
硫酸镁22.5g；
氯化钾18.8g；
聚乙二醇13.5g；
十二烷基硫酸钠1.5g。
包衣层包括以下组分：
聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物4g；
聚乙二醇2g。
其制备方法具体为：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛，过筛的筛网孔径为1.5mm。
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇混合25min，得到混合物Ⅰ。
(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合5min，得到混合物Ⅱ。
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
对比例5
采用原研专利US11033498B2处方工艺的实施例1制备的生产的复方硫酸钠片作为对比列5。
将以上实施例和对比例制备的制剂，进行质量属性的检测，其中休止角测定方法：颗粒从高度为8厘米的漏斗中自然下落到水平板上，直至漏斗中不再有颗粒落下，求所形成的圆锥和水平板间的角度θ。粉体自漏斗自由下落在圆盘上形成半径为r堆集体，堆集体高度固定为h，则tanθ＝h/r，结果如表1所示。
表1质量属性检测结果
通过实施例和对比例制备的片剂口感，对比例1和对比例2未包衣片剂口感差，口服难以接受。本发明中采用聚乙二醇与十二烷基硫酸钠的质量比为3.5:1的复方硫酸钠片，口感好，质量优异。
将以上实施例制备的复方硫酸钠口服片剂，按照中国药典稳定性试验指导原则，进行加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)。结果如表2所示。
表2实施例制备的复方硫酸钠口服片剂的稳定性实验结果
由以上表格可以看出，本发明实施例1-实施例4制备的复方硫酸钠片剂在加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)6个月稳定性优异，与零天相比各项指标无明显变化。对比例3与对比例5，崩解时限均存在延长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种复方硫酸钠片剂，其特征在于：由片芯和包衣层组成；片芯包括以下组分：硫酸钠、硫酸镁、氯化钾、聚乙二醇及十二烷基硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的复方硫酸钠片剂，其特征在于：聚乙二醇、十二烷基硫酸钠两者质量和占片芯的质量比为4.5％～10.7％。
3.根据权利要求1所述的复方硫酸钠片剂，其特征在于：聚乙二醇与十二烷基硫酸钠的质量比为3.5:1。
4.根据权利要求1所述的复方硫酸钠片剂，其特征在于：包衣层为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的复方硫酸钠片剂，其特征在于：包衣层的质量含量为复方硫酸钠片剂的2％～5％。
6.一种权利要求1-5任一项所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将硫酸钠、硫酸镁、氯化钾进行过筛；
(2)将过筛后硫酸钠、硫酸镁、氯化钾与聚乙二醇进行混合，得到混合物Ⅰ；
(3)将混合物Ⅰ与十二烷基硫酸钠混合，得到混合物Ⅱ；
(4)将混合物Ⅱ压片，进行包衣，得到复方硫酸钠片剂。
7.根据权利要求6所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)过筛的筛网孔径为0.5mm～2.5mm。
8.根据权利要求6所述的复方硫酸钠片剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)的混合时间为5min～40min；步骤(3)的混合时间为5min～20min。
9.一种权利要求1-5任一项所述的复方硫酸钠片剂为肠道清洁药物。
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