CN116462649A - 一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，公开了一种5,8‑对醌式黄烷‑3‑醇类化合物及其制备方法。本发明所述制备方法，包括步骤：表儿茶素、对羟基苯甲醇与催化剂在溶剂中混合，进行回流反应，干燥后得到粗产物；粗产物利用反相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.1、流分Fr.2与流分Fr.3；流分Fr.2利用正相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.2‑1；流分Fr.2‑1利用反相色谱柱进行等度洗脱，得到5,8‑对醌式黄烷‑3‑醇类化合物。本发明上述方法可帮助研究5,8‑对醌式黄烷‑3‑醇类化合物的合成机理，为药物开发提供一定的理论基础，且制备周期短，成本低，符合环保和安全的要求，适宜大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物及其制备方法。
背景技术
儿茶素及其衍生物因具有良好的抗炎、抗氧化、降糖降脂、抗癌等活性而备受关注，5,8-对醌式黄烷类化合物具有良好的抗炎效果。因此，合成新的具有抗炎活性的5,8-对醌式黄烷类化合物及其衍生物具有重要意义。在此提供一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，可帮助其合成机理的研究，为药物开发提供一定的理论基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物及其制备方法，以帮助研究5,8-对醌式黄烷类药物的合成机理。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，所述化合物命名为6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇，具有式Ⅰ所示结构：
本发明还提供了一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)表儿茶素、对羟基苯甲醇与催化剂在溶剂中混合，进行回流反应，经干燥后，得到粗产物；
(2)将所述粗产物利用反相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.1、流分Fr.2与流分Fr.3；
(3)将所述流分Fr.2利用正相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.2-1；
(4)将所述流分Fr.2-1利用反相色谱柱进行等度洗脱，得到一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(1)所述表儿茶素、所述对羟基苯甲醇、所述溶剂与所述催化剂的摩尔体积比为1～5mol：1.25～6.25mol：100～500mL：1～5mL，步骤(1)所述溶剂为丙酮、甲醇或乙醇中的任一种，步骤(1)所述催化剂为三氟乙酸，步骤(1)所述回流反应的温度为50～80℃，步骤(1)所述回流反应的时间为6～12h。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(2)所述利用反相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺为：
第一阶段，甲醇：水的体积比＝2：8的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第二阶段，甲醇：水的体积比＝4：6的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第三阶段，甲醇：水的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第四阶段，甲醇：水的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第五阶段，甲醇：水的体积比＝10：0的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(2)所述反相色谱柱为ODS柱，步骤(2)所述反相色谱柱的规格为Φ1.5×40cm。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(3)所述利用正相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺为：
第一阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第二阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第三阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第四阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第五阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(3)所述正相色谱柱为Sephadex LH-20，步骤(3)所述正相色谱柱的规格为Φ1.5×20cm。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(4)所述等度洗脱的洗脱液为乙腈：水的体积比＝1：1的溶液。
进一步的，在所述制备方法中，步骤(4)所述反相色谱柱为ODS柱，步骤(4)所述反相色谱柱的规格为Φ1.5×20cm。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明从表儿茶素入手，得到一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，可帮助研究5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物合成机理，为药物开发提供一定的理论基础；
(2)本发明所述5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物的制备方法，包括合成和分离，方法简便，制备周期短，成本低，符合环保和安全的要求，适宜大规模生产。
具体实施方式
本发明提供了一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，所述化合物命名为6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇，具有式Ⅰ所示结构：
本发明还提供了一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)表儿茶素、对羟基苯甲醇与催化剂在溶剂中混合，进行回流反应，经干燥后，得到粗产物；
(2)将所述粗产物利用反相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.1、流分Fr.2与流分Fr.3；
(3)将所述流分Fr.2利用正相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.2-1；
(4)将所述流分Fr.2-1利用反相色谱柱进行等度洗脱，得到一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物。
在本发明中，步骤(1)所述表儿茶素、所述对羟基苯甲醇与所述催化剂在所述溶剂中混合的过程优选为：将表儿茶素与对羟基苯甲醇在溶剂中混合，得到混合液，向混合液中加入催化剂。
在本发明中，步骤(1)所述表儿茶素、所述对羟基苯甲醇、所述溶剂与所述催化剂的摩尔体积比优选为1～5mol：1.25～6.25mol：100～500mL：1～5mL，进一步优选为1～3mol：1.25～3.75mol：100～300mL：1～3mL，更优选为2mol：2.5mol：200mL：2mL。
在本发明中，步骤(1)所述溶剂优选为丙酮、甲醇或乙醇中的任一种，进一步优选为丙酮、乙醇中的任一种，更优选为丙酮。
在本发明中，步骤(1)所述催化剂优选为三氟乙酸。
在本发明中，步骤(1)所述回流反应的温度优选为50～80℃，进一步优选为58～75℃，更优选为60℃。
在本发明中，步骤(1)所述回流反应的时间优选为6～12h，进一步优选为8～10h，更优选为8h。
在本发明中，步骤(2)所述利用反相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺优选为：
第一阶段，甲醇：水的体积比＝2：8的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第二阶段，甲醇：水的体积比＝4：6的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第三阶段，甲醇：水的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第四阶段，甲醇：水的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第五阶段，甲醇：水的体积比＝10：0的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
进一步优选为：
第一阶段，甲醇：水的体积比＝2：8的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为165～180mL；
第二阶段，甲醇：水的体积比＝4：6的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为170～190mL；
第三阶段，甲醇：水的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为165～185mL；
第四阶段，甲醇：水的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为160～190mL；
第五阶段，甲醇：水的体积比＝10：0的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为175～195mL；
更优选为：
第一阶段，甲醇：水的体积比＝2：8的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为180mL；
第二阶段，甲醇：水的体积比＝4：6的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为180mL；
第三阶段，甲醇：水的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为180mL；
第四阶段，甲醇：水的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为180mL；
第五阶段，甲醇：水的体积比＝10：0的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为180mL。
在本发明中，步骤(2)所述反相色谱柱优选为ODS柱，步骤(2)所述反相色谱柱的规格优选为Φ1.5×40cm。
在本发明中，步骤(3)所述利用正相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺优选为：
第一阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第二阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第三阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第四阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第五阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
进一步优选为：
第一阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为115～140mL；
第二阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为120～145mL；
第三阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为125～140mL；
第四阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为130～140mL；
第五阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为125～145mL；
更优选为：
第一阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为140mL；
第二阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为140mL；
第三阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为140mL；
第四阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为140mL；
第五阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为140mL。
在本发明中，步骤(3)所述正相色谱柱优选为Sephadex LH-20，步骤(3)所述正相色谱柱的规格优选为Φ1.5×20cm。
在本发明中，步骤(4)所述等度洗脱的洗脱液优选为乙腈：水的体积比＝1：1的溶液。
在本发明中，步骤(4)所述反相色谱柱优选为ODS柱，步骤(4)所述反相色谱柱的规格优选为Φ1.5×20cm。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2mol表儿茶素与2.5mol对羟基苯甲醇在200mL丙酮中混合，得到混合液；向混合液中加入2mL三氟乙酸进行催化，在60℃下加热回流反应8h，干燥后得到粗产物；
(2)将粗产物经过反相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.1、流分Fr.2、流分Fr.3，使用的色谱柱为ODS，规格为Φ1.5×40cm，具体包括：
第一阶段，洗脱液为甲醇：水的体积比＝2：8的溶液，洗脱液体积为180mL；
第二阶段，洗脱液为甲醇：水的体积比＝4：6的溶液，洗脱液体积为180mL；
第三阶段，洗脱液为甲醇：水的体积比＝6：4的溶液，洗脱液体积为180mL；
第四阶段，洗脱液为甲醇：水的体积比＝8：2的溶液，洗脱液体积为180mL；
第五阶段，洗脱液为甲醇：水的体积比＝10：0的溶液，洗脱液体积为180mL；
(3)取流分Fr.2经过正相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.2-1，使用的色谱柱为Sephadex LH-20，规格为Φ1.5×20cm，具体包括：
第一阶段，洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液，洗脱液体积为140mL；
第二阶段，洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液，洗脱液体积为140mL；
第三阶段，洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液，洗脱液体积为140mL；
第四阶段，洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液，洗脱液体积为140mL；
第五阶段，洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液，洗脱液体积为140mL。
(4)将流分Fr.2-1经过反相色谱柱进行等度洗脱，使用的色谱柱为ODS，规格为Φ1.5×20cm，洗脱液为乙腈：水的体积比＝1：1的溶液，得到一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，命名为6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇，具体结构如式I所示：
将实施例1所得6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇进行质谱和核磁共振测试，得到如下结果：
高分辨质谱HR-ESI-MS([M+H]+，m/z 411.1132，计算值为411.1080)，1H-NMR(600MHz，Methanol-d4)δ：7.09(2H，d，J＝8.41Hz)，6.97(1H，d，J＝1.87Hz)，6.78(1H，d，J＝1.92Hz)，6.76(1H，d，J＝8.14Hz)，6.63(2H，d，J＝8.54Hz)，4.91(1H，s)，4.20(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝4.35，18.66Hz)，2.61(1H，dd，J＝2.05，18.64Hz)。13C-NMR(600MHz，Methanol-d4)δ：28.2，29.1，66.1，81.4，115.3，115.8，115.9，117.6，119.4，121.5，130.3，130.8，131.9，146.1，146.2，152.3，152.6，156.5，179.3，188.9。从结果可知，上述方法得到了结构如式I所示的6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：步骤(1)中将表儿茶素与对羟基苯甲醇在甲醇中混合，得到混合液，其他条件、工艺参数与实施例1相同。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：步骤(1)中将表儿茶素与对羟基苯甲醇在乙醇中混合，得到混合液，其他条件、工艺参数与实施例1相同。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物，其特征在于，所述化合物命名为6-(4-羟基苄基)-7,3',4'-三羟基-5,8-对醌黄烷-3-醇，具有式Ⅰ所示结构：
2.权利要求1所述的5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)表儿茶素、对羟基苯甲醇与催化剂在溶剂中混合，进行回流反应，经干燥后，得到粗产物；
(2)将所述粗产物利用反相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.1、流分Fr.2与流分Fr.3；
(3)将所述流分Fr.2利用正相色谱柱进行梯度洗脱，得到流分Fr.2-1；
(4)将所述流分Fr.2-1利用反相色谱柱进行等度洗脱，得到一种5,8-对醌式黄烷-3-醇类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述表儿茶素、所述对羟基苯甲醇、所述溶剂与所述催化剂的摩尔体积比为1～5mol：1.25～6.25mol：100～500L：1～5mL，步骤(1)所述溶剂为丙酮、甲醇或乙醇中的任一种，步骤(1)所述催化剂为三氟乙酸，步骤(1)所述回流反应的温度为50～80℃，步骤(1)所述回流反应的时间为6～12h。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述利用反相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺为：
第一阶段，甲醇：水的体积比＝2：8的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第二阶段，甲醇：水的体积比＝4：6的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第三阶段，甲醇：水的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第四阶段，甲醇：水的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL；
第五阶段，甲醇：水的体积比＝10：0的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为150～200mL。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反相色谱柱为ODS柱，步骤(2)所述反相色谱柱的规格为Φ1.5×40cm。
6.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述利用正相色谱柱进行梯度洗脱的具体工艺为：
第一阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝9：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第二阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝8：2的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第三阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝7：3的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第四阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝6：4的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL；
第五阶段，二氯甲烷：甲醇的体积比＝1：1的溶液为洗脱液，洗脱液的体积为100～150mL。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述正相色谱柱为SephadexLH-20，步骤(3)所述正相色谱柱的规格为Φ1.5×20cm。
8.如权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述等度洗脱的洗脱液为乙腈：水的体积比＝1：1的溶液。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述反相色谱柱为ODS柱，步骤(4)所述反相色谱柱的规格为Φ1.5×20cm。
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