CN116444437A - 抗癌医药达洛鲁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本方案属于有机合成技术领域，公开了抗癌医药达洛鲁胺的合成方法，该合成方法设计了新的合成路线：以式(S1)化合物为起始原料，先转化为式(1ab)或式(1ac)化合物，进而转化为式(TM‑1)化合物；所得式(TM‑1)化合物与由式(S5)化合物转化而来的式(1ad)或式(1ae)化合物反应合成式(TM‑2)化合物，进而转化为式(TM‑3)化合物；所得式(TM‑3)化合物与式(S6)化合物反应合成式(TM‑4)化合物，进而转化为式(TM‑5)达洛鲁胺。合成过程无需使用昂贵的钯催化剂或者配体，因此不存在钯催化剂在制药工艺中引起的药物产品中重金属残留或重金属毒性的问题，不需要从目标产品中去除微量金属残留；所用原料廉价易得，反应体系绿色环保，处理简单，产率高，纯度好。
Description
技术领域
本方案属于有机合成技术领域，具体涉及抗癌医药达洛鲁胺的合成方法。
背景技术
吡唑类含氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物及相关的生物活性分子化合物中,一直是有机合成研究的热点之一。例如，已成功上市的吡唑类抗癌医药达洛鲁胺(通用名：Darolutamide；商品名:Nubeqa)的结构中便含有吡唑这一结构。该医药是一种处方药，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者,而前列腺癌属于男性生殖系统中非常常见的恶性癌症,也因此研究该吡唑类抗癌医药的合成方法具有极其重要的意义。
而此前的合成工艺使用了过渡金属钯催化的偶联反应为关键步骤(参见WO 2016/162604A1；US 10189789 B2；WO 2011/051540 A1；WO 2012/143599 A1；CN 111116476 A)。然而，其合成方法仍然存在局限性,例如:(1)使用的钯催化剂通常非常昂贵，并且对空气或水分敏感，操作必须严格进行；(2)钯催化剂是有重金属毒性的，从目标产品中去除微量金属残留在制药行业非常具有挑战性的。因此，发展新的绿色合成条件制备吡唑类抗癌医药达洛鲁胺，开发新的环保且具有成本效益的方案具有重要的意义。
发明内容
本方案旨在克服现有技术中的至少一种缺陷(不足)，提供一种新的合成抗癌医药达洛鲁胺的方法，避免使用重金属催化剂。
为了解决上述技术问题，本方案采取的式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法为：以式(S1)化合物为起始原料，先转化为式(1ab)或式(1ac)化合物，进而转化为式(TM-1)化合物；所得式(TM-1)化合物与由式(S5)化合物转化而来的式(1ad)或式(1ae)化合物反应合成式(TM-2)化合物，进而转化为式(TM-3)化合物；所得式(TM-3)化合物与式(S6)化合物反应合成式(TM-4)化合物，进而转化为式(TM-5)达洛鲁胺。
其合成路线为：
上述合成方法包括如下步骤：
S1.制备式(TM-1)化合物
本步骤由式(S1)化合物转化为式(1ab)或式(1ac)化合物，再由式(1ab)或式(1ac)化合物转化为式(TM-1)化合物。具体包括：
S11.由式(S1)化合物与甲酰基哌啶反应合成4-甲酰基-2-氯苯腈。具体包括：
S111.在脱气、0±2℃条件下，向式(S1)化合物和无水四氢呋喃(THF)的体系中缓慢滴加异丙基氯化镁，滴加完成后继续搅拌反应一段时间；
S112.向步骤S111所得反应液中缓慢滴加甲酰基哌啶，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；
S113.将步骤S112所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，异丙基氯化镁的添加量为式(S1)化合物摩尔量的1.4±0.2倍，甲酰基哌啶的添加量为式(S1)化合物摩尔量的1.5±0.2倍。步骤S111中滴加时间为30±5分钟，反应时间为3±0.5小时。步骤S112中滴加时间为30±5分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S113中混合物用冰的饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S12.由4-甲酰基-2-氯苯腈与(三苯基磷)乙醛反应合成式(1ab)化合物，或者，由4-甲酰基-2-氯苯腈与(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯反应合成式(1ac)化合物。其中：
由4-甲酰基-2-氯苯腈与(三苯基磷)乙醛反应合成式(1ab)化合物具体包括：
S1211.使4-甲酰基-2-氯苯腈、(三苯基磷)乙醛和无水四氢呋喃(THF)在脱气、室温条件下反应，直至反应完成；
S1212.将步骤S1211所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，(三苯基磷)乙醛的添加量为4-甲酰基-2-氯苯腈摩尔量的2.2±0.2倍。步骤S1211中反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S1212中减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
由4-甲酰基-2-氯苯腈与(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯反应合成式(1ac)化合物具体包括：
S1221.向4-甲酰基-2-氯苯腈、K2CO3和无水甲醇(MeOH)的体系中缓慢滴加(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann reagent)，滴加完成后在室温下继续搅拌反应，直至反应完成；
S1222.将步骤S1221所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，K2CO3的添加量为4-甲酰基-2-氯苯腈摩尔量的2.0±0.2倍，(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann reagent)的添加量为4-甲酰基-2-氯苯腈摩尔量的1.3±0.1倍。步骤S1221中滴加时间为10±2分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S1222中减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S13.由式(1ab)化合物与对甲基苯磺酰肼反应合成式(TM-1)化合物，或者，由式(1ac)化合物与三甲基硅烷化重氮甲烷反应合成式(TM-1)化合物。其中：
由式(1ab)化合物与对甲基苯磺酰肼反应合成式(TM-1)化合物具体包括：
S1311.使式(1ab)化合物、对甲基苯磺酰肼和无水乙腈(MeCN)在脱气、室温条件下搅拌反应，直至反应完成；
S1312.向步骤S1311所得混合物中加入NaOH，然后在85±5℃下搅拌反应，直至反应完成；
S1313.将步骤S1312所得混合物减压浓缩，纯化，干燥。
其中，对甲基苯磺酰肼的添加量为式(1ab)化合物摩尔量的1.1±0.5倍，NaOH的添加量为式(1ab)化合物摩尔量的1.2±0.5倍。步骤S1311和步骤S1312的反应终点通过薄层层析色谱监测。步骤S1313中减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
由式(1ac)化合物与三甲基硅烷化重氮甲烷反应合成式(TM-1)化合物具体包括：
S1321.在脱气条件下，向式(1ac)化合物和无水四氢呋喃(THF)的体系中缓慢滴加三甲基硅烷化重氮甲烷，滴加完成后在100±5℃下继续反应，直至反应完成；
S1322.将步骤S1321所得混合物减压浓缩，纯化，干燥。
其中，三甲基硅烷化重氮甲烷的添加量为式(1ac)化合物摩尔量的1.5±0.2倍。步骤S1321中滴加时间为5±1分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S1322中减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S2.制备式(TM-2)化合物
本步骤由式(TM-1)化合物与式(S5)化合物的衍生物式(1ad)或式(1ae)反应合成式(TM-2)化合物。其中：
由式(TM-1)化合物与式(S5)化合物的衍生物式(1ad)反应合成式(TM-2)化合物具体包括：
S211.使式(S5)化合物、三苯基膦(PPh3)、四溴化碳(CBr4)和无水二氯甲烷(DCM)在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；
S212.将步骤S211所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥，得到式(1ad)化合物；
S213.使式(TM-1)化合物、步骤S212所得式(1ad)化合物、Cs2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在脱气、65±5℃下搅拌反应，直至反应完成；
S214.将步骤S213所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，三苯基膦(PPh3)的添加量为式(S5)化合物摩尔量的1.1±0.05倍，四溴化碳(CBr4)的添加量为式(S5)化合物摩尔量的1.1±0.05倍，式(1ad)化合物的添加量为式(TM-1)化合物摩尔量的1.4±0.1倍，Cs2CO3的添加量为式(TM-1)化合物摩尔量的2.0±0.2倍。步骤S211中在0±2℃下的反应时间为30±5分钟，在室温下反应的终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S212中减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。步骤S213的反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S214中混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
由式(TM-1)化合物与式(S5)化合物的衍生物式(1ae)反应合成式(TM-2)化合物具体包括：
S221.在0±2℃条件下，向式(S5)化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、对甲基苯磺酰氯和无水二氯甲烷(DCM)的体系中缓慢滴加三乙胺(NEt3)，滴加完成后继续在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；
S222.将步骤S221所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥，得到式(1ae)化合物；
S223.使式(TM-1)化合物、步骤S222所得式(1ae)化合物、Cs2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在脱气、55±5℃下搅拌反应，直至反应完成；
S224.将步骤S223所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)的添加量为式(S5)化合物摩尔量的1.0±0.05倍，对甲基苯磺酰氯的添加量为式(S5)化合物摩尔量的1.1±0.05倍，三乙胺(NEt3)的添加量为式(S5)化合物摩尔量的1.2±0.05倍，式(1ae)化合物的添加量为式(TM-1)化合物的1.4±0.1倍，Cs2CO3的添加量为式(TM-1)化合物摩尔量的2.0±0.2倍。步骤S221中滴加时间为5±1分钟，在0±2℃下的反应时间为60±5分钟，在室温下反应的终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S222中混合物用水淬灭，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用流动相为石油醚/乙酸乙酯系统的色柱谱分离纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。步骤S223的反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S224中混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S3.制备式(TM-3)化合物
本步骤由式(TM-2)化合物转化为式(TM-3)化合物，具体有如下两种方案：
第一种方案包括：
S311.在0±2℃条件下，向式(TM-2)化合物中缓慢滴加二氯甲烷的三氟乙酸溶液(DCM/TFA)，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；
S312.将步骤S311所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，步骤S311中滴加时间为5±1分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S312中混合物用10％ Na2CO3溶液淬灭，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
第二种方案包括：
S321.在氮气氛围中，向式(TM-2)化合物和乙醇(EtOH)的体系中缓慢滴加HCl，滴加完成后在65±5℃下继续反应，直至反应完成；
S322.将步骤S321所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，HCl的添加量为式(TM-2)化合物摩尔量的2.0±0.2倍。步骤S321中滴加时间为5±1分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S322中混合物用饱和Na2CO3溶液淬灭，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S4.制备式(TM-4)化合物
本步骤由式(TM-3)化合物与式(S6)化合物反应合成式(TM-4)化合物，具体包括：
S41.在脱气、0±2℃条件下，向式(TM-3)化合物、式(S6)化合物、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的体系中缓慢滴加三乙胺(NEt3)，滴加完成后继续在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；
S42.将步骤S41所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，式(S6)化合物的添加量为式(TM-3)化合物摩尔量的1.3±0.1倍，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)为式(TM-3)化合物摩尔量的1.3±0.1倍，1-羟基苯并三唑(HOBt)为式(TM-3)化合物摩尔量的1.3±0.1倍。步骤S41中滴加时间为5±1分钟，在0±2℃下的反应时间为60±5分钟，在室温下反应的终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S42中混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚/乙酸乙酯洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
S5.制备式(TM-5)化合物
本步骤由式(TM-4)化合物在硼氢化钠中还原为式(TM-5)达洛鲁胺，具体包括：
S51.在0±2℃条件下，向式(TM-4)化合物和无水乙醇(EtOH)的体系中缓慢滴加NaBH4，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；
S52.将步骤S51所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
其中，NaBH4的添加量为式(TM-4)化合物摩尔量的2.0±0.2倍。步骤S51中滴加时间为5±1分钟，反应终点通过薄层层析色谱(TLC)监测。步骤S52中混合物用冰水淬灭，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产品用石油醚洗涤纯化，纯化所得纯品在真空下干燥。
本方案重新设计了由4-溴-2-氯苯腈(S1)合成达洛鲁胺(TM-5)的路线，合成过程无需使用昂贵的钯催化剂或者配体，因此不存在钯催化剂在制药工艺中引起的药物产品中重金属残留或重金属毒性的问题，不需要从目标产品中去除微量金属残留；所用原料大宗、廉价、易得，反应体系绿色环保，避免产生难以纯化的副产物，操作步骤和后处理过程简单，整体产率高，纯度好。
本方案与现有技术相比较有如下有益效果：
(1)本合成路线不存在任何一步反应需要使用昂贵的钯作为催化剂或者使用昂贵的配体等，因此不存在钯催化剂在制药工艺中引起的药物产品重金属残留或重金属毒性的问题；
(2)本方案设计的化学转化或路线不存在耗费昂贵的工业重金属废弃物处理问题；
(3)本方案设计的化学反应，采用的原料易得，廉价；开发的反应体系绿色环保；操作步骤和后处理过程简单，路线整体收率高，产品纯度好。
附图说明
图1是本方案的合成路线。
图2是化合物1aa的核磁共振1H NMR谱。
图3是化合物1aa的核磁共振13C NMR谱。
图4是化合物1ab的核磁共振1H NMR谱。
图5是化合物1ab的核磁共振13C NMR谱。
图6是化合物1ac的核磁共振1H NMR谱。
图7是化合物1ac的核磁共振13C NMR谱。
图8是化合物1ad的核磁共振1H NMR谱。
图9是化合物1ad的核磁共振13C NMR谱。
图10是化合物1ae的核磁共振1H NMR谱。
图11是化合物1ae的核磁共振13C NMR谱。
图12是化合物TM-1的核磁共振1H NMR谱。
图13是化合物TM-1的核磁共振13C NMR谱。
图14是化合物TM-2的核磁共振1H NMR谱。
图15是化合物TM-2的核磁共振13C NMR谱。
图16是化合物TM-3的核磁共振1H NMR谱。
图17是化合物TM-3的核磁共振13C NMR谱。
图18是化合物TM-4的核磁共振1H NMR谱。
图19是化合物TM-4的核磁共振13C NMR谱。
图20是化合物TM-5的核磁共振1H NMR谱。
图21是化合物TM-5的核磁共振13C NMR谱。
具体实施方式
本方案选用廉价的商品化的试剂4-溴-2-氯苯腈S1，经过系列转化，得到醛类1ab或炔类1ac化合物；然后，醛类1ab或炔类1ac化合物转化为吡唑化合物TM-1；吡唑化合物TM-1与氨基醇类化合物S5的衍生物发生取代反应并后续转化为吡唑化合物TM-3；化合物TM-3与商品化的吡唑羧酸类试剂S6缩合得到化合物TM-4；最后，TM-4在硼氢化钠的还原条件下将羰基还原成醇，即得目标化合物TM-5(Darolutamide,达洛鲁胺)。
为了让本领域的技术人员更好地理解本方案，下面结合具体实施例对本方案做进一步详细说明。实施例中所使用的工艺方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
一、合成吡唑化合物TM-1
方案一
第一步：在空气氛围中，在配备磁子的250mL圆底烧瓶中加入原料4-溴-2-氯苯腈(S1,40mmol,8660mg)和无水THF(100mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，并将混合物置于0℃冰浴下,缓缓滴加异丙基氯化镁(2M in THF,1.4equiv.,56mmol,28mL)，滴加时间约30分钟。滴加完成后，在0℃冰浴下继续搅拌反应3h。将甲酰基哌啶(1.5equiv.,60mmol,6.7mL)在0℃冰浴下滴加到上述反应液中，滴加时间约30分钟。滴加完成后，在0℃冰浴下继续搅拌反应3h(由TLC监测)。反应完成后，用冰的饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭混合物，并用EtOAc(150mL×3)萃取,无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到深棕色固体粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.30)。纯品在真空下干燥，得到化合物1aa(淡黄色固体，40mmol scale,4.8g，产率72％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物1aa的结构进行确认，其结果如图2～3所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.05(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,2H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):189.24,139.72,138.16,134.79,130.29,127.64,118.28,115.02.
第二步：在空气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中加入原料1aa(6.0mmol，994mg)、膦试剂(S2,2.2equiv.,13.2mmol,4.0g)和无水THF(40mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，混合物置于室温下继续搅拌反应15h(由TLC监测)。反应完成后，过滤，减压浓缩所得溶液，得到深棕色固体粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.35)。纯品在真空下干燥，得到化合物1ab(淡黄色固体，6.0mmol scale,0.8g，产率70％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物1ab的结构进行确认，其结果如图4～5所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):(E/Z>20/1,detected by 1H NMR)δ9.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2Hz,1.4Hz,1H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),6.77(dd,J＝16.0Hz,7.4Hz,1H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):192.51,147.84,139.53,137.72,134.46,132.01,129.24,126.48,115.41,114.84.
第三步:在空气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中加入原料1ab(1.0equiv.,4mmol,766mg)、对甲基苯磺酰肼(1.1equiv.,4.4mmol,820mg)和无水MeCN(20mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，混合物置于室温下继续搅拌反应4h(由TLC监测)。待原料1ab完全反应消耗后，加入NaOH(1.2equiv.,4.8mmol,192mg)；并将混合物于85℃下继续搅拌反应12h(由TLC监测)。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.20)。纯品在真空下干燥，得到吡唑化合物TM-1(淡黄色固体，4.0mmolscale,530.0mg，产率65％)。
方案二：
第一步:在空气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中加入原料1aa(1.0equiv.,10mmol,1656mg)、K2CO3(2.0equiv.,20mmol,2730mg)和无水MeOH(50mL)。然后缓缓加入Ohira-Bestmann reagent(S3,1.3equiv.,13.0mmol,2.0mL)，滴加时间约10分钟。滴加完成后，混合物置于室温下继续搅拌反应15h(由TLC监测)。反应完成后，过滤，减压浓缩所得溶液，得到粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝15:1,Rf＝0.45)。纯品在真空下干燥，得到化合物1ac(淡黄色固体，10mmol scale,730.0mg,，产率45％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物1ac的结构进行确认，其结果如图6～7所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64-7.61(m,2H),7.46(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),3.36(s,1H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)::136.82,133.69,133.16,130.59,,128.22,115.53,113.30,82.81,80.64.
第二步:在空气氛围中，在配备磁子的250mL圆底烧瓶中加入原料1ac(1.0equiv.,10mmol,1.62g)和无水THF(60mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，然后缓缓加入重氮试剂(S4,2M solution in hexanes,safeseal；1.5equiv.,15mmol,7.5mL)加料时间约5分钟。滴加完成后，将混合物于100℃下继续反应16h(由TLC监测)。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(150mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-1(淡黄色固体，10mmol scale,1.9g，产率93％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对方案一和方案二所得化合物TM-1的结构进行确认，其结果如图12～13所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.29(br,s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,2H),7.89(s,1H),7.00(s,1H)；
13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):147.42,140.11,135.93,135.06,130.82,125.79,124.18,116.34,109.87,103.66.
二、合成吡唑化合物TM-2
方案一：
第一步：在氮气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中，0℃时，加入氨基醇原料(S5,1.0equiv.,5mmol,876mg)、PPh3(1.1equiv.,5.5mmol,1442mg)、CBr4(1.1equiv.,5.5mmol,1824mg)和无水DCM(30mL)。然后，在0℃冰浴下继续搅拌反应0.5h。最后，在室温下继续搅拌反应12h(由TLC监测)。反应完成后，过滤反应液，减压浓缩所得溶液，得到粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝15:1,Rf＝0.50)。纯品在真空下干燥，得到1ad(白色固体，5.0mmol scale,476.0mg，产率40％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物1ad的结构进行确认，其结果如图8～9所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.67(br,s,1H),3.93(br,s,1H),3.53(m,1H),3.46-3.43(m,1H),1.44(s,9H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):154.87,79.69,46.16,39.71,28.33,19.26.
第二步：在空气氛围中，在配备磁子的50mL圆底烧瓶中加入原料TM-1(1.0equiv.,1.0mmol,204mg)、1ad(1.4equiv.,1.4mmol,333mg)、Cs2CO3(2.0equiv.,2.0mmol,652mg)和无水DMF(8mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，将混合物置于65℃下搅拌反应20h(由TLC监测)。反应完成后，用水(20mL)淬灭混合物，并用EtOAc(15mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到深黄色固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(50mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-2(淡黄色固体，1.0mmol scale，260.5mg，产率72％)。
方案二：
第一步：在空气氛围中，在配备磁子的250mL圆底烧瓶中，0℃时，加入氨基醇原料(S5,1.0equiv.,20mmol,3505mg、DMAP(0.1equiv.,2.0mmol,244mg)、对甲基苯磺酰氯(1.1equiv.,22mmol,4195mg)和无水DCM(60mL)。缓缓加入NEt3(1.2equiv.,24mmol,3.4mL)滴加时间约5分钟。然后，在0℃冰浴下继续搅拌反应1h。最后，在室温下继续搅拌反应15h(由TLC监测)。反应完成后，用水(150mL)淬灭混合物，并用DCM(150mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。色柱谱分离粗产品(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.35)。纯品在真空下干燥，得到化合物1ae(白色固体，20mmol scale,5.6g,产率85％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物1ae的结构进行确认，其结果如图10～11所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7..79-7.77(m,2H),7.35-7.33(m,2H),4.60-4.59(m,1H),4.03-4.01(m,1H),3.94-3.88(m,2H),2.44(s,3H),1.39(s,9H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):154.83,144.95,132.48,129.90,127.90,79.64,72.52,45.20,28.25,21.63,17.15.
第二步：在空气氛围中，在配备磁子的250mL圆底烧瓶中加入原料TM-1(1.0equiv.,10mmol,2.04g)、1ae(1.4equiv.,14.0mmol,4.6g)、Cs2CO3(2.0equiv.,20mmol,6.5g)和无水DMF(60mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次,将混合物置于55℃下搅拌反应20h(由TLC监测)。反应完成后，用水(300mL)淬灭混合物，并用EtOAc(150mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到深黄色固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(200mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-2(淡黄色固体，10mmol scale,2.8g,产率78％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对方案一和方案二所得化合物TM-2的结构进行确认，其结果如图14～15所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),4.80(br,s 1H),4.30-4.22(m,2H),4.11-4.03(m,1H),1.42(s,9H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):155.11,148.55,139.34,137.19,134.15,132.31,126.54,123.87,116.31,111.44,103.89,79.73,56.72,47.00,28.35,18.18.
三、吡唑化合物TM-3
方案一：
在空气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中，0℃时，向TM-2(1.0equiv.,2.0mmol,720mg)的体系中，缓缓加入DCM/TFA(10mL,V/V＝2/1)，滴加时间约5分钟。然后，在0℃冰浴下继续搅拌反应3h(由TLC监测)。反应完成后，用10％ Na2CO3溶液(100mL)淬灭混合物，并用DCM(50mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(50mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-3(淡黄色固体，2.0mmol scale,485.0mg,产率93％)。
方案二：
在氮气氛围中，在配备磁子的100mL圆底烧瓶中，向TM-2(1.0equiv.,5.0mmol,1.8g)的EtOH(25mL)的体系中，缓缓加入2N HCl(in EtOH,2.0equiv.,5mL)，滴加时间约5分钟。然后，在65℃下继续反应12h(由TLC监测)。反应完成后，用饱和Na2CO3溶液(50mL)淬灭混合物，并用DCM(100mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(150mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-3(淡黄色固体，5.0mmol scale,1185.0mg,产率91％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述两方案所得化合物TM-3的结构进行确认，其结果如图16～17所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝1.4Hz,1H),,7.75(dd,J＝8.1Hz,1.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),4.16(dd,J＝13.6Hz,4.4Hz,1H),3.93(dd,J＝13.6Hz,8.2Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),1.78(br,s,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)::148.62,139.26,137.11,134.11,132.13,126.43,123.81,116.31,111.28,103.70,60.51,47.30,20.80.
四、合成吡唑化合物TM-4
在空气氛围中，在配备磁子的250mL圆底烧瓶中，加入TM-3(1.0equiv.,5.0mmol,1.3g)、商品化的吡唑羧酸类试剂(S6,1.3equiv.,6.5mmol,1.0g)、EDCI(1.3equiv.,6.5mmol,1250mg)、HOBt(1.3equiv.,6.5mmol,880mg)和无水DMF(50mL)。然后用氮气对反应烧瓶脱气三次，在0℃冰浴下，缓缓加入NEt3(2.0equiv.,10mmol,,1.4mL)滴加时间约5分钟。在0℃冰浴下继续搅拌混合物反应1h。最后，在室温下继续搅拌反应15h(由TLC监测)。反应完成后，用水(300mL)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。固体粗产品通过石油醚/乙酸乙酯(200mL,V/V＝10/1)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到吡唑化合物TM-4(白色固体，5.0mmol scale,1.65g,产率83％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物TM-4的结构进行确认，其结果如图18～19所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.18(br,s,1H),8.51(d,J＝7..8Hz,1H),8.01(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),4.47-4.34(m,1H),4.30(m,2H),2.49(s,3H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):147.78,140.01,136.32,135.46,133.60,126.04,124.49,116.71,110.33,104.73,56.14,45.74,27.01,18.25.
五、合成目标化合物TM-5(Darolutamide,达洛鲁胺)
在空气氛围中，在配备磁子的150mL圆底烧瓶中，在0℃冰浴下，向TM-4(1.0equiv.,4.0mmol,1588mg)的无水EtOH(40mL)，缓缓加入NaBH4(2.0equiv.,8.0mmol,304mg)，加料时间约5分钟。然后，在0℃冰浴下继续搅拌反应12h(由TLC监测)。反应完成后，用冰水(200mL)淬灭混合物，并用DCM(100mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩所得溶液，得到固体粗产品。固体粗产品通过石油醚(100mL)洗涤即得纯品。真空下干燥，得到目标化合物TM-5(淡黄色固体，4.0mmol scale,1195mg,产率75％)。
分别采用H1-NMR(Bruker FT-NMR)和C13-NMR(Bruker FT-NMR)对上述所得化合物TM-5的结构进行确认，其结果如图20～21所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(br,s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.09(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(br,s,1H),5.48-5.47(m,1H),4.78(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.29-4.24(m,1H),1.37(d,J＝6.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)；
13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):161.41,149.61,147.37,146.39,139.62,135.96,135.11,133.25,125.74,124.15,116.35,109.93,104.26,101.77,60.97,55.72,44.71,23.80,18.06.
显然，本方案的上述实施例仅仅是为清楚地说明本方案所作的举例，而并非是对本方案的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本方案的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本方案权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，合成路线为：
2.根据权利要求1所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，包括：
S1.由式(S1)化合物转化为式(1ab)或式(1ac)化合物，再由式(1ab)或式(1ac)化合物转化为式(TM-1)化合物；
S2.由式(TM-1)化合物与式(S5)化合物的衍生物式(1ad)或式(1ae)反应合成式(TM-2)化合物；
S3.由式(TM-2)化合物转化为式(TM-3)化合物；
S4.由式(TM-3)化合物与式(S6)化合物反应合成式(TM-4)化合物；
S5.由式(TM-4)化合物在硼氢化钠中还原为式(TM-5)达洛鲁胺。
3.根据权利要求2所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S1包括：
S11.由式(S1)化合物与甲酰基哌啶反应合成4-甲酰基-2-氯苯腈；
S12.由4-甲酰基-2-氯苯腈与(三苯基磷)乙醛反应合成式(1ab)化合物，或者，由4-甲酰基-2-氯苯腈与(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯反应合成式(1ac)化合物；
S13.由式(1ab)化合物与对甲基苯磺酰肼反应合成式(TM-1)化合物，或者，由式(1ac)化合物与三甲基硅烷化重氮甲烷反应合成式(TM-1)化合物。
4.根据权利要求3所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S11包括：
S111.在脱气、0±2℃条件下，向式(S1)化合物和无水四氢呋喃的体系中缓慢滴加异丙基氯化镁，滴加完成后继续搅拌反应一段时间；
S112.向步骤S111所得反应液中缓慢滴加甲酰基哌啶，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；
S113.将步骤S112所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
5.根据权利要求3所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S12
包括：S1211.使4-甲酰基-2-氯苯腈、(三苯基磷)乙醛和无水四氢呋喃在脱气、室温条件下反应，直至反应完成；S1212.将步骤S1211所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥；
或包括：S1221.向4-甲酰基-2-氯苯腈、K2CO3和无水甲醇的体系中缓慢滴加(1-重氮基乙基)膦酸二甲酯，滴加完成后在室温下继续搅拌反应，直至反应完成；S1222.将步骤S1221所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥。
6.根据权利要求3所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S13
包括：S1311.使式(1ab)化合物、对甲基苯磺酰肼和无水乙腈在脱气、室温条件下搅拌反应，直至反应完成；S1312.向步骤S1311所得混合物中加入NaOH，然后在85±5℃下搅拌反应，直至反应完成；S1313.将步骤S1312所得混合物减压浓缩，纯化，干燥；
或包括：S1321.在脱气条件下，向式(1ac)化合物和无水四氢呋喃的体系中缓慢滴加三甲基硅烷化重氮甲烷，滴加完成后在100±5℃下继续反应，直至反应完成；S1322.将步骤S1321所得混合物减压浓缩，纯化，干燥。
7.根据权利要求2所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S2
包括：S211.使式(S5)化合物、三苯基膦、四溴化碳和无水二氯甲烷在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；S212.将步骤S211所得混合物过滤，减压浓缩，纯化，干燥，得到式(1ad)化合物；S213.使式(TM-1)化合物、步骤S212所得式(1ad)化合物、Cs2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺在脱气、65±5℃下搅拌反应，直至反应完成；S214.将步骤S213所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥；
或包括：S221.在0±2℃条件下，向式(S5)化合物、4-二甲氨基吡啶、对甲基苯磺酰氯和无水二氯甲烷的体系中缓慢滴加三乙胺，滴加完成后继续在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；S222.将步骤S221所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥，得到式(1ae)化合物；S223.使式(TM-1)化合物、步骤S222所得式(1ae)化合物、Cs2CO3和无水N,N-二甲基甲酰胺在脱气、55±5℃下搅拌反应，直至反应完成；S224.将步骤S223所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
8.根据权利要求2所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S3
包括：S311.在0±2℃条件下，向式(TM-2)化合物中缓慢滴加二氯甲烷的三氟乙酸溶液，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；S312.将步骤S311所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥；
或包括：S321.在氮气氛围中，向式(TM-2)化合物和乙醇的体系中缓慢滴加HCl，滴加完成后在65±5℃下继续反应，直至反应完成；S322.将步骤S321所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
9.根据权利要求2所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S4包括：
S41.在脱气、0±2℃条件下，向式(TM-3)化合物、式(S6)化合物、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和无水N,N-二甲基甲酰胺的体系中缓慢滴加三乙胺，滴加完成后继续在0±2℃下搅拌反应一段时间，然后在室温下搅拌反应直至反应完成；
S42.将步骤S41所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
10.根据权利要求2所述式(TM-5)达洛鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤S5包括：
S51.在0±2℃条件下，向式(TM-4)化合物和无水乙醇的体系中缓慢滴加NaBH4，滴加完成后继续搅拌反应，直至反应完成；
S52.将步骤S51所得混合物淬灭，萃取，取有机层干燥，减压浓缩，纯化，干燥。
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