CN116438155A - 腈化合物的制造 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物的扩链来制造腈化合物的方法，其中至少两个胺单元被环状脲单元保护并且至少一个胺单元未被保护，做法是，使所述至少一个未被保护的胺单元与乙醇腈或与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合反应，以将至少一个乙腈基团添加至所述至少一个未被保护的胺单元。根据本发明的方法允许以高选择性和高产率制造腈化合物。所述腈化合物可以根据需要进行加工。

Description

腈化合物的制造
本发明涉及一种通过具有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物的选择性扩链(链增长，chain elongation)来制造腈化合物的方法。
通过亚烷基胺化合物的扩链来制造腈化合物是本领域中已知的。例如，可以通过使亚烷基胺与乙醇腈或与氰化氢和甲醛的组合反应来进行，以形成扩链的腈化合物。将腈化合物氢化后，将形成胺化合物。例如，这样的方法公开于US2010/0121064中，用于EDA与乙醇腈(在该现有技术文献中称为FACH)的反应。然而，正如该文献所指出的那样，该方法会产生不期望的次要组分。
次要组分的数量随着胺分子中存在的胺部分的量而增加。因此，当原料为含有比US2010/0121064中公开原料更多的胺单元的较大分子时，次要组分的量将甚至变得更大。
现在已经发现，可以用环状脲单元保护含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物中的伯胺和仲胺基团并且使不为这种环状脲单元的一部分的胺基团上的亚烷基胺与乙醇腈或与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合选择性地反应。这将使副产物的形成减少。
因此，本发明提供了一种通过含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物的扩链来制造腈化合物的方法，其中至少两个胺单元被环状脲单元保护并且至少一个胺单元未被保护，做法是，使所述至少一个未被保护的胺单元与乙醇腈或与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合反应，以将至少一个乙腈基团添加至所述至少一个未被保护的胺单元。
应该指出的是，其中一部分胺被环状脲基团保护的扩链的亚烷基胺并不是未知的。例如，这样的方法公开于US2015/0065679、EP078169、US5,399,706、US2,785,176、GB972,003。这些文献中的方法要么是基于胺化合物与具有活性双键的材料(诸如丙烯腈或丁烯腈)的迈克尔加成反应，要么是基于与环氧化物或氯化物(诸如2-氯乙胺)的反应。
除了与2-氯乙胺的反应形成盐外，迈克尔加成反应产生了其中未发生亚乙基胺扩链的分子。更具体地说，反应的结果是掺入了亚丙基或更大的亚烷基链，或者获得了用烷基单元封端的化合物。与环氧化物的反应还将引入额外的羟基。
令人意外的是，已经发现，在本发明的方法中，将乙腈链选择性地添加至亚烷基胺化合物中一个或多个不为环状脲单元的一部分的胺基团，而不会形成盐且也不会引入额外的官能团。
本发明方法的一个额外的优点是，由于环状脲单元的存在，使胺单元不能相互反应，在许多实施方案中，可以防止在氢化乙腈封端化合物时、诸如在氢化亚乙基二氨基乙腈时可能发生的环化或聚合反应。此外，由于脲基团的存在，存在较少的氨基。因此，腈基与另一个氨基反应的副反应会更少，导致形成更少的副产物并从而提高选择性。
由于本发明的方法允许以更具选择性的方式制造腈化合物，因此有可能采用更严格的反应条件，从而导致更高的转化率，允许高产率地生产所需的腈化合物。
此外，已经发现，当使用乙醇腈作为反应物时，可能将一个乙腈单元选择性地添加至所述不被保护的胺基团。还发现，当采用氰化物化合和甲醛时，可能将两个乙腈单元选择性地添加至所述一个或多个不为环状脲单元的一部分的胺基团。
因此，本发明的方法为制备选择性扩链的亚烷基胺提供了许多选项。作为选择性反应的结果，分离反应混合物所需的努力较少，从而降低了加工和设备成本二者。
本发明的方法导致形成一种包含至少一个乙腈基团和至少两个环被状脲单元保护的胺单元的化合物。该化合物可以根据需要进一步加工，这点将在下面讨论。
下面将更详细地讨论根据本发明的方法。
根据本发明的方法中的起始化合物是含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物，其中至少两个胺单元被环状脲单元保护且至少一个胺单元未被保护。
所谓的两个被环状脲单元保护的胺单元是指式I的单元。
式I
Figure BDA0004211296110000031
其中A选自C2至C4亚烷基单元，任选地被一个或多个C1至C3烷基取代。在环状亚烷基脲基团中，优选A为C2至C3亚烷基单元，任选地被一个或两个C1烷基取代。A优选选自亚乙基、亚丙基和亚异丙基，特别是亚乙基。在分子中存在多于一个A的情况下，每个A可以独立地选择。
在一个实施方案中，起始化合物是亚烷基脲化合物，其包含至少一个伯胺或仲胺基团和至少一个式I的环状亚烷基脲基团。优选的是，所述(未被保护)胺基团是伯胺基团或环状仲胺基团。特别优选的是，所述胺基团是伯胺基团。
在本发明中用作起始材料的亚烷基胺化合物含有至少一个式I的环状脲单元。一般来说，亚烷基胺化合物将含有至多10个式I的环状脲单元。在实践中，亚烷基胺化合物通常含有至多5个式I的环状脲单元。亚烷基胺化合物含有至少一个未被保护的胺单元。一般来说，亚烷基胺化合物将含有至多5个未被保护的胺单元。在实践中，亚烷基胺化合物通常含有至多三个、特别是一个或两个、尤其是一个未被保护的胺单元。
烷基胺化合物中的亚烷基单元通常具有1至10个、特别是1至8个碳原子。在一个实施方案中，亚烷基单元符合上述对A的要求。
在一个实施方案中，除了胺单元和亚烷基单元之外，亚烷基胺化合物不包括其他部分。
在另一个实施方案中，除了胺单元和亚烷基单元之外，亚烷基胺化合物的确还包括其他部分。这种部分例如可以选自C1-C6烷基，其任选地被-OH、-COOH和/或COO-烷基取代，以及醚部分(-O-)。
烷基胺化合物的分子量通常在115至10.000g/mol、特别是115至1000g/mol的范围内，在一些实施方案中在115-500g/mol的范围内。
在一个实施方案中，亚烷基脲化合物是式II的化合物：
式II:R2-[-X-A-]q-N(A)(CO)N-[A-X-]p-A-NH2
其中
R2选自H和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、-NH2和-COOR4的基团取代，特别是零、一个或两个选自-OH、-NH2和COOR4的基团，特别是零、一个或两个选自-OH和-NH2的基团，其中R4是H或C1-C6烷基；
X在每次出现时独立地选自-O-、-NR2-、式I的基团和式III的基团：
Figure BDA0004211296110000041
A具有上面讨论的含义，其中当分子中存在多于一个A时，每个A可以独立地选择，
p是0至8范围内的整数，和
q是0至8范围内的整数。
为避免疑问，式II中的结构-N(A)(CO)N-与式I相对应。
上面给出的针对A的优选项也适用于此。特别优选的是A是亚乙基。
优选的是，X选自-NH-、式III的基团和式I的基团。当期望制造直链亚烷基胺时，优选的是X选自NH和式I的基团。
优选的是R2选自H、乙基、丙基和异丙基，特别是乙基，任选地被一个或两个选自-OH和-NH2的基团取代。特别优选的是R2为乙基或丙基，特别是乙基，在从与X的连接处算起第二碳原子处被-NH2取代(氨基乙基或氨基丙基)，或者在丙基的情况下在第三个碳原子处被-NH2取代。
由于大分子的反应以形成甚至更大的分子并不总是目的，可能更优选p和q的和至多为8，在一些实施方案中至多为4，或至多为2。
优选的式II化合物的实例是二亚乙基三胺的脲加合物(U-DETA)、三亚乙基四胺的单脲加合物，其中脲基团可在末端亚乙基部分处或在中心亚乙基部分处(U1-TETA和U2-TETA)，以及具有伯胺基团的四亚乙基五胺的单脲和双脲加合物(U1-TEPA,DU1,3-TEPA)。如果希望生产线性聚亚乙基胺的腈化合物及其各自的脲产物，这些化合物则特别有吸引力。
可用于根据本发明的方法的一个实施方案中的其他化合物的实例为由在末端亚乙基部分的每一侧上的氮原子上提供有脲基团并且在另一个亚乙基部分的每一侧上的氮原子上提供有亚乙基链的亚乙基胺链组成的化合物，例如，U1P3-TEPA和U1P4-TEPA。
通常，在本说明书中，化合物命名如下。
字母编码是指最长的线性亚乙基胺链。
U是指存在环状脲基团，这是由于存在通过亚乙基部分连接的两个相邻氮原子上的脲基即式I的基团(其中A是亚乙基)而导致的。
P是指存在哌嗪部分，这是由于存在通过亚乙基部分连接的两个相邻氮原子上的亚乙基部分即式III的基团(其中两个A都是亚乙基)而导致的。
U或P前缀后的数字是指链中相应的氮原子以区分不同的可能的结构。
U或P前缀前的字母表示基团的数目，D代表二个或两个基团，T分别代表3和4、或三个和四个基团。在使用T时，从上下文中可以清楚地知道是指3还是4。
在另一个实施方案中，亚烷基脲化合物是式IV的化合物
式IV：R2-[-X-A-]q-N(A)(CO)N-[A-X-]p-A-N(A)(A)N-[-A-X-]r-R3
其中R2、X、A、q和p具有上面给出的含义。上面给出的优选项也适用于此。
R3选自H和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH和-NH2的基团取代，特别是零个、一个或两个选自-OH和-NH2的基团取代。优选R3选自H、乙基、丙基和异丙基，特别是乙基，任选地被一个或两个选自-OH和-NH2的基团取代。特别优选R3是乙基或丙基，特别是乙基，在从与X的连接处算起第二碳原子处(氨基乙基或氨基异丙基)或者在丙基的情况下在第三碳原子处被-NH2取代。
在式IV中，r是0和8之间的整数，特别是0和4之间的整数，更特别是0、1或2。由于大分子反应以形成甚至更大的分子并不总是目的，p、q和r的总和可以优选至多为8，在一些实施方案中至多为4，或至多为2。
为避免疑义，式IV中的结构-N(A)(CO)N-对应于式I。式IV中的结构-N(A)(A)N-对应于式III。
优选的式IV化合物的实例包括哌嗪子基乙基亚乙基二胺的脲加合物(UP-TETA)。U1P3-TEPA和U1P4-TEPA也是优选的。
也可以使用亚烷基脲化合物的混合物。
在一个优选的实施方案中，为本发明方法中的起始化合物的其中至少2个胺单元被环状脲单元保护且至少1个胺单元未被保护的含有3个或更多个胺单元的亚烷基胺选自U-DETA、U1-TETA、UP-TETA、U2-TETA、DU1,3-TEPA、DU1,4-TEPA、U1P3-TEPA和U1P4-TEPA。
如上所述的起始化合物与乙醇腈或与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物组合进行反应。这些反应将在下面讨论。
在一个实施方案中，如上所述的起始化合物与乙醇腈反应。乙醇腈也被称为羟基乙腈或甲醛氰醇。下面是这个反应的一个实例，其中U-DETA用作起始材料。在反应中还会形成水(未示出)。
Figure BDA0004211296110000061
起始化合物与乙醇腈之间的反应通常在0-100℃、特别是在0和50℃之间、更特别是在0和35℃之间的温度下进行。反应通常在0.5-10巴的压力下进行。由于不需要升高的压力，因此在0.5-5巴、特别是0.5-3巴的压力下进行反应可能是有吸引力的。认为大气压力是优选的。在本说明书中提及以巴为单位的压力时，是指巴(绝对压力)。
反应可以在溶剂中进行。水将是合适的溶剂，但也可以考虑其他溶剂，在反应条件下反应物可溶解于这些溶剂中但在反应条件下基本上不反应。其他合适的溶剂包括有机溶剂，例如酰胺诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基甲酰胺(DMF)，芳族和脂族烃诸如苯和二甲苯，醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇，胺诸如亚乙基胺、烷基胺、氨，酯诸如乙酸甲酯或乙酸乙酯，以及醚诸如二异丙醚、二异丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)。优选考虑使用醚，特别是环状醚，更特别是四氢呋喃。替代地，可能优选醇、特别是甲醇作为有机溶剂。胺和氨的使用虽然是可能的，但可能不太有吸引力，因为它们可能参与反应。
本领域技术人员清楚的是，反应可以间歇法或连续法进行。合适的反应器和工艺配置是本领域已知的并且不需要在这里阐明。
起始化合物与乙醇腈之间的摩尔比将取决于所需的扩链和起始化合物中反应性胺基的数目。通常，起始材料中乙醇腈与反应性胺基的摩尔比在0.25:1至4:1的范围内。由于原则上不需要过量的乙醇腈，因此优选起始材料中乙醇腈与反应性胺基的摩尔比至多为3:1、特别是至多为2:1、更特别是至多为1.5:1。
当起始化合物含有一个反应性胺基时，通常希望将反应性胺基完全转化为单氰基甲基化产物。因此，在这种情况下，乙醇腈与反应性胺基(在这种情况下与起始化合物相同)的摩尔比优选为至少0.5:1、特别是至少0.75:1、更特别是至少0.9:1、特别是至少1:1。
当起始化合物含有多于一个反应性胺基时，反应混合物中乙醇腈与伯胺基的摩尔比将取决于所需扩链程度并因此取决于所需转化程度。当期望所有胺基反应以获得完全转化时，上面给出的乙醇腈与反应性胺基的摩尔比值是适用的。当期望仅转化部分胺基时，较低的比率将是适用的。在这种情况下，乙醇腈与反应性胺基的摩尔比可能优选在0.25:1至1:1的范围内，特别是在0.25:1至0.9:1或0.25:1至0.7:1或0.25:1至0.5:1的范围内。
例如，U2-TETA可以与一至两个乙醇腈分子反应以形成单或二氰基甲基化的U2-TETA或其混合物。较低的乙醇腈与胺基的比率将导致形成更多单氰基甲基化的U2-TETA，而较高的乙醇腈与伯胺基的比率将导致形成更多二氰基甲基化的U2-TETA。
如技术人员所知晓，在起始材料的转化率和对所需产物的选择性之间经常存在折衷，其中起始材料的转化率增加可能伴随着副产物形成的增加，导致向所需产物的选择性降低。考虑到这一点，在本领域技术人员的能力范围内选择反应条件(反应时间、反应温度……)以及反应物之间的比率，从而获得所需的转化率与向所需产物的选择性之间的平衡。
在另一个实施方案中，如上所述的起始化合物与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合反应。以下是该反应的实例，其中U-DETA用作起始材料。
Figure BDA0004211296110000081
在一个实施方案中，氰化物为HCN。在这种情况下，反应优选在-5℃至90℃范围内、特别是0℃至60℃范围内的温度和0.5-10巴的压力下进行。由于不需要升高的压力，因此在0.5-5巴、特别是0.5-3巴的压力下进行反应可能是有吸引力的。大气压力可能是优选的。
反应可以在溶剂中进行。水将是合适的溶剂，但也可以考虑在反应条件下反应物可以溶解于其中的其他溶剂。用于与乙醇腈反应的上述溶剂也可用在这里。
本领域技术人员清楚的是，反应可以间歇法或连续法进行。合适的反应器和工艺配置是本领域已知的并且不需要在这里细述。
反应优选在1至9、更特别是2至7范围内的pH下进行。如果需要，可以添加pH调节剂。
对于该方法，除其他特征外，甲醛和氢氰酸的添加可以用作控制选择性和转化率之间的平衡的手段。
在另一个实施方案中，氰化物是无机氰化物盐。在这种情况下，氰化物盐优选选自碱金属氰化物盐和碱土金属氰化物盐。合适的碱金属盐包括钠盐、钾盐和锂盐，优选钠盐和钾盐，特别优选钠盐。合适的碱土金属盐的实例是氰化钙。通常，优选氰化物在反应条件下可溶于反应介质。
在使用氰化物盐的情况下，获得的最终产物将取决于反应介质的pH值。如果反应在酸性条件下进行，则最终产物将是腈。在这种情况下，pH值优选保持在1至7的范围内。如果需要这样的话，可以添加酸，例如强无机酸，以将pH值保持在所需范围内。如果反应在强碱性条件下进行，则反应中形成的腈将进一步反应以形成羧酸盐。可以添加碱、特别是强无机碱诸如NaOH或KOH，以促进羧酸基团的形成。在这种情况下，反应优选在10-14的pH值下进行。
起始化合物与甲醛和无机氰化物盐的组合的反应优选在30至150℃、特别是50至130℃的温度下进行。
在一个实施方案中，优选在加料(dose，配给)试剂的同时从反应混合物中蒸馏出由腈基水解产生的氨。这允许更高的产物纯度。
反应通常在0.5-10巴(绝对压力)的压力下进行。由于不需要升高的压力，因此在0.5-5巴、特别是0.5-3巴的压力下进行反应可能是有吸引力的。大气压力可能是优选的。
反应可以在溶剂中进行。水将是合适的溶剂，但也可以考虑在反应条件下反应物可以溶解于其中的其他溶剂。用于与乙醇腈反应的上述溶剂也可用在这里。
本领域技术人员清楚的是，反应可以间歇法或连续法进行。合适的反应器和工艺配置是本领域已知的并且不需要在这里细述。
可以将甲醛和氰化物以单个剂量或一系列剂量同时或序贯地提供给反应混合物。它们可以单独提供给起始材料，或者它们可以在与起始材料反应之前组合。还考虑了各种实施方案的组合。优选同时添加各种试剂。
甲醛与氰化物之间的摩尔比将在0.5:1至2:1、特别是0.7:1至1.4:1、更特别是0.9:1至1.1:1的范围内，例如等摩尔。
起始化合物与氰化物之间的所需比率将取决于所需的扩链、起始化合物中反应性胺基的数目以及反应性胺基是伯胺还是仲胺。通常，为了完全转化，每个待反应的NH-键需要一个氰化物分子。因此，通常，起始材料中氰化物与反应性胺的反应性NH-键的摩尔比在0.25:1至4:1的范围内。由于原则上不需要过量的氰化物，因此该比率优选至多为3:1或至多为2.5:1，或至多为2:1，或至多为1.5:1，具体地至多为1.2:1。由于部分转化通常没有吸引力，因此氰化物与起始材料中反应性胺的反应性NH-键的摩尔比优选至少为0.5:1、更优选至少为0.8:1、更特别地至少为1:1。
根据本发明的方法形成了乙腈取代的亚烷基胺化合物。起始材料和可由其获得的腈产物的实例列于下表中。
Figure BDA0004211296110000091
Figure BDA0004211296110000101
Figure BDA0004211296110000111
起始材料的其他组合和由其得到的腈产物列于下表中。
Figure BDA0004211296110000121
Figure BDA0004211296110000131
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Figure BDA0004211296110000141
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Figure BDA0004211296110000251
在一个实施方案中，在下一步骤中，由本发明的方法产生的乙腈基团继续进行反应。例如，在一个实施方案中，将腈单元氢化以提供胺基。例如，在另一个实施方案中，将腈单元水解以得到末端酰胺(在中性或弱酸性条件下)或羧酸基团(在碱性条件下)。例如，在进一步的实施方案中，腈基团与格氏试剂反应以形成亚胺盐，然后可以将亚胺盐水解以产生酮。
如果需要，则可以从根据本发明的方法获得的产物中去除环状脲保护基团。在一个实施方案中，这可以通过在碱性条件下的反应来完成。在这种情况下，如果乙腈基团在形成的产物中尚未转化为另一个基团，则它们在碱性条件下也会皂化为羧酸基团。因此，环状脲单元的去除和乙腈基团向羧甲基基团的皂化可以同时进行。然而，在一些实施方案中，如果希望腈基团与另一种化学物质反应以将其转化为胺单元，则可优选在去除环状脲单元之前首先进行这样的反应。这将在下面更详细地讨论。
以下反应方案说明了可能的进一步反应，其中使用衍生自U-DETA的产物作为起始化合物。
乙腈基团的催化氢化
Figure BDA0004211296110000261
乙腈基团的皂化
Figure BDA0004211296110000262
从氢化产物中去除环状脲单元
Figure BDA0004211296110000263
Figure BDA0004211296110000271
在一个实施方案中，根据本发明的方法的腈产物经历催化氢化步骤，其中腈化合物与氢气反应以将腈转化为相应的胺。
优选使用氢化催化剂来进行本发明的乙腈产物的催化氢化，所述氢化催化剂例如Raney-钴或Raney-镍，含有周期表第8族元素，例如Fe、Co、Ni、Cu、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt，优选Fe、Co、Ni、Ru或Rh，特别是Co或Ni的负载型催化剂。催化剂可以负载在无机氧化物载体(例如基于氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锆或其组合)上，或负载在多孔碳载体上。
反应可以在40至150℃、优选70至140℃、特别是80至140℃的温度和5至300巴，优选30至250巴、特别是40至160巴的压力下进行。乙腈产物的催化氢化是本领域已知的，这里不需要进一步细述。
氢化过程导致亚烷基胺化合物的形成，与根据本发明的方法的起始化合物相比，所述亚烷基胺化合物获得了额外的亚乙基胺基团。由此，根据本发明的方法可以获得扩链的亚烷基胺化合物。
下表显示了起始材料、腈和所得胺产物的实例：
Figure BDA0004211296110000272
Figure BDA0004211296110000281
在另一个实施方案中，根据本发明的方法的腈产物经历皂化步骤，其中腈化合物与碱反应以形成羧酸盐。如果使用如上所述的无机氰化物盐形成腈，则该反应可以在形成腈之后进行，但是也可以与形成腈同时进行。
如果乙腈产物的皂化作为单独的步骤进行，则优选通过添加碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液来完成。在进一步优选的实施方案中，碱的用量为每个乙腈基团0.7至1.5摩尔当量。优选使用KOH或NaOH作为碱，使用水性介质也是如此。皂化过程是本领域已知的并且不需要在这里进一步细述。
来自皂化步骤的产物是羧酸的盐。
下表列出了一些优选的起始材料-腈中间体-皂化产物组合：
Figure BDA0004211296110000282
在一个实施方案中，腈基与格氏试剂反应以形成亚胺盐，然后可以将亚胺盐水解以产生酮。
格氏试剂是式R-Mg-X的化合物，其中X是卤素且R是有机基团，通常是烷基或芳基。X通常选自Cl、Br和I。合适的R基团的实例包括C1-C10烷基和C5-C10芳基、烷基芳基和芳基烷基。R例如选自甲基、乙基、丙基和苯基。实例包括甲基氯化镁和苯基溴化镁。与格氏试剂的反应导致亚胺化合物的形成。通过与水反应，优选在酸性条件下，亚胺可以转化为酮。重要的是只有在形成亚胺之后才添加水，因为水的存在会导致格氏试剂的破坏。
腈基团与格氏试剂反应以形成亚胺，接着水解以形成酮，这是本领域已知的，这里不需要进一步细述。
在进一步的实施方案中，通过本发明的方法获得的氨基腈化合物经历水解步骤以制造相应的酰胺。该反应可以在溶剂、特别是质子溶剂中进行，优选在水中，使用酸性催化剂。合适的催化剂包括常规酸性催化剂诸如无机酸，例如硫酸、硝酸、盐酸和氢溴酸，以及有机酸诸如甲酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸及其组合。
氨基腈化合物水解形成相应的酰胺化合物是本领域已知的，这里不需要进一步细述。
下表列出了许多优选的初始材料、相应的腈中间体和酰胺产物的组合：
Figure BDA0004211296110000291
Figure BDA0004211296110000301
在一个实施方案中，从根据本发明的方法获得的产物中去除环状脲保护基团。取决于脲去除步骤中的反应条件，这可以针对腈产物或针对来自上述进一步反应的产物进行。在考虑端基的反应性和脲去除步骤中普遍存在的反应条件的情况下，选择合适的反应顺序在本领域技术人员的范围内。
在本说明书中，含有环状脲保护基团的化合物也可以表示为U-化合物或U-亚烷基胺化合物，以反映环状脲保护基团的去除导致先前通过结合在环状脲基团中而被保护的这两个胺基的释放。该过程也可以表示为CO2消除步骤。它可以不同的方式进行。
在一个实施方案中，U-亚烷基胺化合物在液相中在去除CO2的情况下与水反应以形成相应的亚烷基胺化合物。与水的反应通常在至少150℃的温度下发生。如果反应温度低于150℃，则U-化合物将不会发生明显程度的反应。优选反应在至少180℃、特别是至少200℃、更特别是至少230℃或甚至是至少250℃的温度下进行。优选地，在该步骤期间的温度不超过400℃、特别是至多为350℃、更特别是至多为320℃。
在过程期间的压力不是关键的，只要反应介质处于液相即可。作为一般范围，可以提及0.5至100巴的值，这取决于所需温度。优选在至少5巴、特别是至少10巴的压力下进行CO2去除步骤，以在介质中保持足够量的胺和水。鉴于与高压设备相关的高成本，压力可能优选至多为50巴、特别是至多为40巴。
水的量取决于所需的转化程度和工艺条件。通常，水的量为每摩尔进料中的脲部分至少0.1摩尔水。通常使用更高的量，例如每摩尔脲部分至少0.1摩尔水、特别是每摩尔脲部分至少0.5摩尔水。最大值对于根据本发明的方法不是关键的，但是过大量的水将导致需要不必要的大型设备。作为一般的最大值，可以提及每摩尔环状亚乙基脲部分至多500摩尔水、特别是至多300摩尔、更特别是至多200摩尔的量，在一些实施方案中，至多为100摩尔，或至多为50摩尔。
优选在反应期间去除CO2，例如通过使反应容器排气，并且优选通过提供汽提气体诸如氮气或蒸汽。
在一个实施方案中，U-亚烷基胺化合物在至少230℃的温度下在液相中以每摩尔脲部分0.1-20摩尔水的量与水反应，同时去除CO2。已经发现少量水的使用结合相对高的温度和CO2去除导致转化良好且副产物形成少的有效方法。在一个实施方案中，U-亚烷基胺化合物与能够攫取羰基部分的亚烷基胺反应，导致U-亚烷基胺化合物转化为其相应的亚烷基胺化合物并且同时将能够攫取羰基部分的亚烷基胺转化为U-亚烷基胺。该过程可描述为羰基转移反应。
在进一步的实施方案中，U-亚烷基胺化合物与强碱(即pKb小于1的碱)反应，以形成相应的亚烷基胺化合物和碳酸盐。在该实施方案中，认为强无机碱的使用是优选的。在一个实施方案中，强无机碱选自金属氢氧化物，特别是选自碱金属和碱土金属的氢氧化物，特别是选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化钡。在一个实施方案中，强无机碱选自金属氧化物，特别是选自碱金属和碱土金属的氧化物，特别是选自氧化钙、氧化镁和氧化钡。从氢氧化钠、氢氧化钾、(氢)氧化镁和(氢)氧化钙中选择强无机碱可能是优选的。可以认为使用氢氧化钠和氢氧化钾是特别优选的。也可以使用其他强无机碱，诸如氢氧化铵。对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用各种无机碱的混合物。也可以使用除其他组分外还包含碱的配混物，这些配混物可以是将在反应介质中转化为无机碱的配混物。碱的摩尔量可以相对于待转化的亚烷基脲部分的摩尔量来计算。可以提到至少0.2:1的值。如果希望使亚烷基脲部分完全转化为相应的亚烷基胺化合物，则可能优选使用较大的量，例如以至少1:1、特别是至少1.5:1的摩尔比。可优选使用较大的量以提高反应速率，例如至少2:1、特别是至少2.5:1的摩尔比。由于大量的碱不会促进进一步的转化但会导致额外的成本，因此优选碱与亚烷基脲摩尔量的摩尔比至多为20:1、特别是至多为15:1、更特别是至多为10:1。已经发现甚至更少量的无机碱可能足够了。更特别地，已经发现在碱与亚烷基脲部分的摩尔比至多为7.5:1、特别是至多为6.5:1、甚至更特别至多为5.5:1时可以获得良好的结果。已经发现使用至多为5.5:1的摩尔比导致亚烷基脲部分的完全转化和所得亚烷基胺化合物的高产率。优选可以每摩尔亚烷基脲部分使用甚至更少的碱，例如，以至多5:1、特别是至多4:1、更特别是至多3:1的摩尔比。
碱处理例如可以通过使待处理的材料与无机碱的浓水溶液接触来进行。根据碱的性质和反应混合物的进一步组成，还可以添加固体形式的碱并将其溶解在反应介质中。本领域技术人员将清楚的是，目的是使碱处于溶解状态，以便羟基可以与CO2加合物反应，同时避免不必要的反应介质的稀释。
反应可在室温和400℃之间的温度下进行。应选择温度和压力，使得反应混合物处于液相。较高的温度是有利的，因为导致减少的反应时间。可优选在至少100℃、特别是至少140℃、特别是至少170℃的温度下进行反应。另一方面，较高的温度可能导致不希望的副产物形成。因此可能优选在至多350℃、特别是至多290℃的温度下进行反应。
取决于反应温度，反应时间可在宽范围内变化，例如在15分钟和24小时之间。反应时间可优选在1小时和12小时之间变化、特别是在1小时和6小时之间变化。当使用较少量的碱时，可能需要较长的反应时间才能获得所需的转化程度。
反应完成后，将获得含有亚乙基胺化合物和无机碱的碳酸盐的反应混合物。可以通过本领域已知的方法去除盐，例如通过过滤，其中盐是固体形式，或者通常通过相分离。
各种CO2消除步骤的组合也是可能的，例如用水处理同时去除CO2，接着用碱处理，任选地去除中间产物的步骤的组合。
本领域技术人员将清楚的是，除非相互排斥，否则可以将本文描述的各种优选的实施方案组合。
本发明通过以下实施例进行说明，但不限于此或受其限制。
实施例
实施例1将U-DETA扩链为U-DETA单乙腈，接着皂化并去除环状脲基团
实施例1A：通过U-DETA与乙醇腈的反应合成单氰基甲基-U-DETA
在20℃下将U-DETA(68.5g,0.5mol)在水(109g)中的溶液和58.8％乙醇腈溶液(47.6g,0.5mol)同时加入装有水(101g)的1L反应器中。乙醇腈加料稍快。加料温度为18℃。加料时间为35分钟。将反应混合物在室温下保持18小时。NMR分析显示完全转化为产物。
Figure BDA0004211296110000331
实施例1B：通过单氰基甲基-U-DETA的皂化合成单羧甲基-U-DETA
在20℃下在不锈钢反应器中将如上所述在1升反应器中制备的单氰基甲基-U-DETA(304g)溶液添加至50％NaOH(44.7g)和水(128g)的混合物中。在搅拌1小时后，将反应器温度逐步升至沸点(104℃)并在该温度下保持3小时，蒸除氨-水混合物。根据NMR分析，完全水解成了产物。
Figure BDA0004211296110000332
实施例1C：通过从单羧甲基-U-DETA去除环状脲基团合成1-(羧甲基)-二亚乙基三胺
使用50ml Parr bomb进行水解实验。将50％ NaOH溶液添加至包含如以上实施例1B所述获得的单羧甲基-U-DETA钠盐的反应混合物中。根据NMR分析在180℃下在20小时内使用2当量的NaOH时发生不完全转化。当添加一额外当量的NaOH时，在180℃下在18小时内发生完全水解。
Figure BDA0004211296110000333
实施例2使U-DETA扩链为U-DETA二乙腈，接着进行皂化
实施例2A：通过U-DETA与甲醛和HCN的反应合成二氰基甲基-U-DETA
在配备加热/冷却浴和搅拌器的1升双壁反应器中将浓硫酸(3g)添加至U-DETA(68.5g，纯度94.5％，0.5mol)的水(293g)溶液中将pH值从11.7降低到9.5。将44.2％甲醛溶液(34g，0.5mol)添加至所得溶液中，这导致pH进一步下降至5.5。接着经90分钟同时添加44.2％甲醛溶液(36g,0.5mol)和氰化氢(27g,1mol)。在约75分钟内形成沉淀，添加水(100g)以改善可搅拌性。搅拌1小时后，将产物从反应器中排出，这需要大量的冲洗水。滤出产物并干燥。
Figure BDA0004211296110000341
实施例2B：通过二氰甲基-U-DETA的皂化合成二羧甲基-UDETA
在35℃下将如上制备的干燥的二氰基甲基-U-DETA(70.4g)添加至搅拌的水(400g)和50％NaOH(57g,0.6mol)的混合物中。将混合物在35℃下搅拌过夜得到澄清溶液。将反应器温度逐渐升至105℃并在该温度下保持2小时，同时蒸除氨-水混合物。添加水以保持温度在105℃。获得含有31.6％(NMR分析)二羧甲基-U-DETA二钠盐的黄色溶液(260g)，基于起始UDETA其对应于57％的收率。
Figure BDA0004211296110000342
实施例3：经由U-DETA与甲醛和碱金属氰化物的反应将U-DETA扩链为U-DETA二乙酸盐
实施例3A：经由U-DETA与甲醛和碱金属氰化物的反应合成二羧甲基-U-DETA
在98℃下将30％的氰化钠溶液加料到装有水(250g)、U-DETA(90.3g,94％,0.7mol)和50％ NaOH(17g,0.2mol)的1升不锈钢反应器中。在加料NaCN开始后2分钟内，开始同时加料44％的甲醛溶液。前33分钟NaCN溶液的加料速度为3.18g/min，接下来的49分钟为1.25g/min，余下时间为1.01g/min。加料的NaCN溶液的总量为230g。甲醛溶液的加料速度分别为1.31、0.51和0.42g/min。加料的甲醛溶液总量为97g。当游离氰离子的量低于100ppm时，停止加料甲醛。使反应混合物再沸腾1小时，同时去除氨-水混合物并添加水以防止温度升至高于104℃。在冷却后将576.5g含有30.3％(NMR分析)二羧甲基-U-DETA二钠盐的反应溶液从反应器排出，基于U-DETA这对应于86％的产率。
Figure BDA0004211296110000351
实施例3B通过去除脲基团形成1,1-双(羧甲基)-二亚乙基三胺
将50％NaOH溶液(3.5当量)添加至由Singer法产生的反应混合物中，所述反应混合物含有二羧甲基-U-DETA钠盐并将混合物在180℃下加热40小时。根据NMR分析，获得了向产物的高转化率。
Figure BDA0004211296110000352
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Claims (14)

1.一种通过含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物的扩链来制造腈化合物的方法，其中至少两个胺单元被环状脲单元保护并且至少一个胺单元未被保护，做法是，使所述至少一个未被保护的胺单元与乙醇腈或与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合反应，以将至少一个乙腈基团添加至所述至少一个未被保护的胺单元。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个未被保护的胺单元与乙醇腈反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个未被保护的胺单元与甲醛和选自HCN和无机氰化物盐的氰化物的组合反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氰化物是HCN。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述氰化物是无机氰化物盐，特别是选自氰化钠、氰化钾、氰化钙、及其组合的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在酸存在下进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在使得腈基团反应以形成羧酸盐的条件下进行，例如在碱存在下进行。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使含有所述至少一个乙腈基团的产物进行进一步的反应步骤，所述进一步的反应步骤是在氢气和催化剂存在下的氢化步骤，其中将所述腈基团至少部分地转化为胺基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使含有所述至少一个乙腈基团的产物进行进一步的反应步骤，所述进一步的反应步骤是在含水碱存在下形成羧酸盐基团的皂化步骤。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使含有所述至少一个乙腈基团的产物进行进一步的反应步骤，所述进一步的反应步骤是与格氏试剂形成亚胺盐且随后所述亚胺盐水解以产生酮的反应。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使含有所述至少一个乙腈基团的产物随后进行进一步的反应步骤，所述进一步的反应步骤是在酸性催化剂存在下形成相应酰胺的水解步骤。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少两个胺单元被环状脲单元保护并且至少一个胺单元未被保护的含有三个或更多个胺单元的亚烷基胺化合物选自：U-DETA、U1-TETA、UP-TETA、U2-TETA、DU1,3-TEPA、DU1,4-TEPA、U1P3-TEPA和U1P4-TEPA。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中从通过权利要求1-6中任一项所述的方法获得的腈化合物中去除环状脲单元，或任选地，在使腈化合物进行进一步的反应步骤的情况下，在所述进一步的反应步骤期间或之后，其中所述进一步的反应步骤可以为根据权利要求7至11中任一项所述的反应步骤。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述去除环状脲单元的步骤包括与液相中的水反应、与能够攫取羰基部分的亚烷基胺反应以及与强碱反应中的一种或多种。
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