CN1164338C - 纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，首先在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含钙离子溶液和含磷酸根离子的水溶液，滴加NaOH溶液调pH值，冰冻干燥后研磨制得干粉备用，将PLGA置于烧瓶中，加入溶剂，与干粉混合均匀，采用溶盐法或热致分相并冻干溶剂的方法制备PLGA/钙磷盐/胶原复合多孔框架材料。本发明制备的骨复合多孔材料，具有优异的生物相容性，结构具有仿骨性。
Description
本发明涉及一种纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，属生物工程技术领域。
骨修复材料的研制开发一直是生物医学工程领域大批科学工作者努力的方向。现在手术中实际使用的骨修复材料效果最好的是自体骨和异体骨。但是自体骨数量有限，而异体骨又有免疫排斥和感染疾病的危险。人们已经开发了由金属、陶瓷、高分子以及其复合材料制成的多种骨修复材料。但是这些材料各有不足，但是这些材料各有不足，没有那一种能在临床中与自体骨或异体骨比美。考虑到自体骨和异体骨的生物学优势主要在于它们的成分和结构与天然骨完全相同，骨组织工程的原理认为一个具有和天然骨相似的组成和微观结构的框架材料将会具有优异的生物学性能。
天然骨是具有精密分级结构的胶原和钙磷盐的复合物。骨中的钙磷盐主要是形状不规则的片状纳米晶，这些晶体的c轴大致平行。晶体宽度大约30-45nm，厚度4-6nm。临近的片晶构成钙磷盐晶体层，在空间上与胶原层交替排列，片层间距在纳米数量级，周期为10nm左右。排列高度有序的胶原作为一种细胞外基质对细胞活动也有重要影响。除了成分上的特点以外，天然骨还具有很高的孔隙率，孔洞之间是开放互联的。这对于营养物质的输运，骨细胞的迁移繁殖，旧骨的吸收和新骨的生成都至关重要。
poly(lactide-co-glycolide)(以下简称PLGA)是poly(lactic acid)(以下简称PLA)与poly(glycolic acid)(以下简称PGA)的共聚物，长期的医疗实践和实验室的研究都表明这种材料的生物相容性非常优异，而且由于PLA和PGA降解行为的不同，它们的共聚物PLGA的降解速度可以通过调整共聚物中两者的比例来控制。
本发明的目的是提出一种纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，通过把生物相容性好、降解速度可控、易于成型的高分子材料与纳米晶磷酸钙胶原基复合材料整合，成为具有高度孔隙率、合适孔径尺寸的框架材料，得到具有优异生物相容性和生物活性的可降解骨替代材料，作为可降解骨替代材料在医疗方面得到广泛应用。还将框架与BMP等生长因子结合，最大限度的提高材料的生物活性。
本发明提出的用于骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，包括下列各步骤：
(1)在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含有钙离子的溶液，滴加量为每克胶原滴加钙离子0.01～0.16mol；滴加的同时搅拌，其中的酸为盐酸、硝酸或乙酸中的任何一种，胶原溶液的浓度为5.0×10-5～5.0×10-3g/ml；
(2)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加含磷酸根离子的水溶液，加入的磷酸根离子的量与加入的钙离子的量的摩尔比为Ca∶P＝1～2∶1；
(3)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6～8，PH值用试纸或pH计测定，在pH值为5～6时开始出现沉淀，pH值为7时出现白色悬浊液；
(4)将溶液静置1～5天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水清洗后，放入冻于机内冰冻干燥，随后研磨制得干粉备用：
(5)将PLA∶PGA＝50∶50～90∶10、分子量为50,000～150,000的PLGA置于烧瓶中，加入溶剂，在40～70℃的温度下配制质量体积浓度为0.02～0.15g/ml的溶液，其中的溶剂为1，4-二氧六环、氯仿或二甲基亚砜中的任何一种；
(6)在第(5)步的溶液中加入第(4)步制得的干粉，并混合均匀，干粉与PLGA的质量比为1∶2～3∶2，制得PLGA/钙磷盐/胶原混合溶液；
(7)采用溶盐法或热致分相并冻干溶剂的方法制备PLGA/钙磷盐/胶原复合多孔框架材料：
若使用溶盐法，首先将筛分过的100～400微米的NaCl晶体或蔗糖晶体加到PLGA/钙磷盐/胶原混合溶液中，加入的比例为NaCl/蔗糖∶PLGA/钙磷盐/胶原混合物＝1～5∶1，在40～70℃下搅拌均匀，待溶剂快蒸干时将剩余物注模成型，随后用真空处理除去未挥发溶剂，用去离子水在25℃条件下浸泡48小时除去造孔剂，最后用真空除去水；
若采用热致分相并冻干溶剂的方法，则将上述第六步中配成的溶液倒入模具中冷冻，温度为-20℃～4℃，充分冷冻后，将模具转移到冰冻干燥机中进行冷冻干燥除去溶剂晶体，为了将彻底清除溶剂，冷冻干燥两天以后材料放入真空烘箱中三天；
(8)将上述第七步的制品用环氧乙烷蒸气消毒2～4小时，或参照相关国标用Co60照射消毒后保存，即得骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料。
本发明的方法中用生物自组装合成了纳米晶磷酸钙胶原基复合材料，该材料由纳米相的钙磷盐和胶原分子自组装而成。它在纳米尺度上具有重复片层结构，周期为10-15nm，由胶原层和钙磷盐层交替排列而成，由于其从成分和结构上仿天然骨，因此具有很好的生物相容性和很高的生物活性。
本发明方法制备的用于骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/PLGA骨复合多孔材料，具有优异的生物相容性，而且结构上也具有仿骨性。其钙磷盐晶体尺寸在纳米量级，与有机成分胶原的结合紧密，排列有一定规律。框架整体具有大量连通的60～400微米微孔，且孔隙率很高约为65％～90％，孔隙率与溶液浓度或筛分的造孔剂颗粒大小有关。此材料的强度和生物相容性也很好。很有希望作为骨材料得到应用。
下面介绍本发明的实施例：
本发明实施例中所用的胶原为益而康公司的I型胶原凝胶(浓度；固含量1％，所含胶原为纯化的牛皮胶原)，CELLON公司购买的液态I型胶原(浓度：0.3％溶液PH值由HCl调整所含胶原为纯化的牛皮胶原)，天津第二附属医院的I型胶原凝胶(浓度：固含量1％，所含胶原为纯化的牛跟腱胶原)；所用的含PO4 3-的溶液为Na2HPO4，H3PO4，(NH4)2HPO4的水溶液；所用的含钙离子的溶液为CaCl2·6H2O，Ca(NO3)2，CaCl2·2H2O的水溶液。使用的PLGA为PLA∶PGA 50∶50 70∶30 85∶15几种不同比例的共聚物，分子量分别为80,000 100,000 150,000。
实施例1：
所用材料为从益而康公司购买的I型胶原凝胶(浓度：固含量1％，所含胶原为纯化的牛皮胶原)、分析纯CaCl2·6H2O、分析纯Na2HPO4、分析纯1，4-二氧六环、PLGA(PLA∶PGA 70∶30)分子量：100,000。
(1)将20g胶原凝胶溶于300ml 0.5M乙酸溶液中，缓慢滴加18.3ml 1mol/l CaCl2和11ml 1mol/l Na2HPO4，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；
(2)继续搅拌，同时缓慢滴加0.5mol/l的NaOH溶液至PH值为7；
(3)静置溶液1天，除去上清，离心分离出沉淀用去离子水反复清洗三次后放入冻干机内进行冰冻干燥，研磨后制得干粉备用；
(4)60℃取1克PLGA溶于10ml 1，4-二氧六环中，初步溶解后加入第(3)步制备的干粉1克。
(5)溶液在60℃下搅拌10小时后补足挥发的溶剂量，继续搅拌10分钟。
(6)将(4)中的溶液倒入聚四氟乙烯模具中，于0℃冷冻2小时。
(7)将冷冻成型的材料转移到冻干机中冷冻干燥48小时除去1，4-二氧六环。
(8)将材料放入真空烘箱中三天，温度为37℃，真空度为-0.1MPa。
(9)使用环氧乙烷蒸气消毒3小时后收存。
实施例2：
所用材料为天津第二附属医院的I型胶原凝胶(浓度：固含量1％，所含胶原为纯化的牛跟腱胶原)、分析纯CaCl2·2H2O、分析纯(NH4)2HPO4、分析纯1，4-二氧六环、PLGA(PLA∶PGA 50∶50)分子量：80,000。
(1)20g胶原凝胶溶于300ml 0.1M HNO3溶液中，缓慢滴加10ml 1mol/l CaCl2和10ml 1mol/l(NH4)2HPO4，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；
(2)继续搅拌，同时缓慢滴加0.5mol/l的NaOH溶液至PH值为7；
(3)静置溶液4天，除去上清，离心分离出沉淀用去离子水反复清洗三次后放入冻干机内进行冰冻干燥，研磨后制得干粉备用；
(4)50℃下取0.6克PLGA溶于10ml 1，4-二氧六环中，初步溶解后加入第(3)步制备的干粉0.3克。
(5)溶液在50℃下搅拌10小时后补足挥发的溶剂量，继续搅拌10分钟。
(6)将(4)中的溶液倒入聚四氟乙烯模具中，于-10℃冷冻2小时。
(7)将冷冻成型的材料转移到冻干机中冷冻干燥48小时除去1，4-二氧六环。
(8)将材料放入真空烘箱中三天，温度为37℃，真空度为-0.1MPa。
(9)使用环氧乙烷蒸气消毒2小时后收存。
实施例3：
所用材料为CELLON公司购买的液态I型胶原(浓度：0.3％溶液PH值由HCl调整所含胶原为纯化的牛皮胶原)、分析纯二甲基亚砜、分析纯的CaCl2·6H2O、分析纯H3PO4(含量＞＝85％密度1.689g/ml)。PLGA(PLA∶PGA 70∶30)分子量：100,000
(1)100ml胶原溶液中滴加溶于10ml去离子水中的1.125ml H3PO4，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；
(2)称取结晶良好的CaCl2·6H2O 6.01g溶于20ml去离子水使其完全溶解将其滴加入上一步制得的溶液中后，继续搅拌1小时；
(3)继续搅拌，同时缓慢滴加0.75mol/l的NaOH溶液至PH值为7；
(4)静置溶液1天，除去上清，离心分离出沉淀用去离子水反复清洗三次后放入冻干机内进行冰冻干燥，研磨后制得干粉备用；
(5)取0.6克PLGA溶于12ml二甲基亚砜中，初步溶解后加入第(3)步制备的干粉0.4克。
(6)溶液在40℃下搅拌10小时后补足挥发的溶剂量，继续搅拌10分钟。
(7)将(4)中的溶液倒入聚四氟乙烯模具中，于0℃冷冻2小时。
(8)将冷冻成型的材料转移到冻干机中冷冻干燥48小时除去二甲基亚砜。
(9)将材料放入真空烘箱中三天，温度为37℃，真空度为-0.1MPa。
(10)使用环氧乙烷蒸气消毒4小时后收存。
实施例4：
所用材料为益而康公司购买的I型胶原凝胶(浓度：固含量1％，所含胶原为纯化的牛皮胶原)、分析纯氯仿、分析纯Ca(NO3)2、分析纯Na2HPO4、PLGA(PLA∶PGA 85∶15)分子量：150,000。
(1)20g胶原凝胶溶于300ml 0.5M乙酸溶液中，缓慢滴加16.5ml 1mol/lCa(NO3)2和11ml 1mol/l H3PO4，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；
(2)继续搅拌，同时缓慢滴加0.5mol/l的NaOH溶液至PH值为7；
(3)静置溶液1天，除去上清，离心分离出沉淀用去离子水反复清洗三次后放入冻干机内进行冰冻干燥，研磨后制得干粉备用；
(4)40℃下取0.6克PLGA溶于15ml氯仿中，充分溶解后加入第(3)步制备的干粉0.4克以及3g尺寸在100～300微米之间的NaCl晶体。
(5)溶液在此温度下搅拌至溶剂快挥发完毕时将剩余物注模成型，随后用真空烘箱在40℃烘烤1天，除去未挥发溶剂。
(6)烘烤后用去离子水在25℃条件下浸泡此材料48小时除去造孔剂，随后再用真空烘箱在37℃，真空度-0.1MPa，烘干3天除去水分。
(7)使用环氧乙烷蒸气消毒4小时。
实施例5：
所用材料为益而康公司购买的I型胶原凝胶(浓度：固含量1％，所含胶原为纯化的牛皮胶原)、分析纯CaCl2·6H2O、分析纯Na2HPO4、分析纯二甲基亚砜，PLGA(PLA∶PGA 85∶15)分子量：150,000。
(1)30g胶原凝胶溶于300ml 0.5M乙酸溶液中，缓慢滴加18.3ml 1mol/l CaCl2和11ml 1mol/l Na2HPO4，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；
(2)继续搅拌，同时缓慢滴加0.5mol/l的NaOH溶液至PH值为7；
(3)静置溶液5天，除去上清，离心分离出沉淀用去离子水反复清洗三次后放入冻干机内进行冰冻干燥，研磨后制得干粉备用；
(4)60℃下取0.6克PLGA溶于15ml二甲基亚砜中，初步溶解后加入第(3)步制备的干粉0.4克以及0.6g尺寸在100～300微米之间的蔗糖晶体。
(5)溶液在60℃下搅拌10小时后补足挥发的溶剂量，继续搅拌10分钟。
(6)将(4)中的溶液倒入聚四氟乙烯模具中，于4℃冷冻2小时。
(7)将冷冻成型的材料转移到冻干机中冷冻干燥48小时除去二甲基亚砜。
(8)随后用去离子水在25℃条件下浸泡此材料48小时除去蔗糖，随后再用真空烘箱在37℃，真空度-0.1MPa，烘烤3天除去水分。
(9)使用环氧乙烷蒸气消毒2小时后收存。
Claims (2)
1、一种用于骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，其特征在于该方法包括下列各步骤：
(1)在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含有钙离子的溶液，滴加量为每克胶原滴加钙离子0.01～0.16mol，滴加的同时搅拌，其中的酸为盐酸、硝酸或乙酸中的任何一种，胶原溶液的浓度为5.0×10-5～5.0×10-3g/ml；
(2)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加含磷酸根离子的水溶液，加入的磷酸根离子的量与加入的钙离子的量的摩尔比为Ca∶P＝1～2∶1；
(3)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6～8，PH值用试纸或pH计测定，在pH值为5～6时开始出现沉淀，pH值为7时出现白色悬浊液；
(4)将溶液静置1～5天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水清洗后，放入冻干机内冰冻干燥，随后研磨制得干粉备用；
(5)将PLA∶PGA＝50∶50～90∶10、分子量为50,000～150,000的PLGA置于烧瓶中，加入溶剂，在40～70℃的温度下配制质量体积浓度为0.02～0.15g/ml的溶液，其中的溶剂为1，4-二氧六环、氯仿或二甲基亚砜中的任何一种；
(6)在第(5)步的溶液中加入第(4)步制得的干粉，并混合均匀，干粉与PLGA的质量比为1∶2～3∶2，制得PLGA/钙磷盐/胶原混合溶液；
(7)将筛分过的100～400微米的NaCl晶体或蔗糖晶体加到PLGA/钙磷盐/胶原混合溶液中，加入的比例为NaCl/蔗糖∶PLGA/钙磷盐/胶原混合物＝1～5∶1，在40～70℃下搅拌均匀，待溶剂快蒸干时将剩余物注模成型，随后用真空处理除去未挥发溶剂，用去离子水在25℃条件下浸泡48小时除去造孔剂，最后用真空除去水；
(8)将上述第七步的制品用环氧乙烷蒸气消毒2～4小时，或参照相关国标用Co60照射消毒后保存，即得骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料。
2、一种用于骨修复的纳米相钙磷盐/胶原/高分子骨复合多孔材料的制备方法，其特征在于该方法包括下列各步骤：
(1)在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含有钙离子的溶液，滴加量为每克胶原滴加钙离子0.01～0.16mol，滴加的同时搅拌，其中的酸为盐酸、硝酸或乙酸中的任何一种，胶原溶液的浓度为5.0×10-5～5.0×10-3g/ml；
(2)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加含磷酸根离子的水溶液，加入的磷酸根离子的量与加入的钙离子的量的摩尔比为Ca∶P＝1～2∶1；
(3)在上述第一步的溶液中边搅拌边缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6～8，PH值用试纸或pH计测定，在pH值为5～6时开始出现沉淀，pH值为7时出现白色悬浊液；
(4)将溶液静置1～5天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水清洗后，放入冻干机内冰冻干燥，随后研磨制得干粉备用；
(5)将PLA∶PGA＝50∶50～90∶10、分子量为50,000～150,000的PLGA置于烧瓶中，加入溶剂，在40～70℃的温度下配制质量体积浓度为0.02～0.15g/ml的溶液，其中的溶剂为1，4-二氧六环、氯仿或二甲基亚砜中的任何一种；
(6)在第(5)步的溶液中加入第(4)步制得的干粉，并混合均匀，干粉与PLGA的质量比为1∶2～3∶2，制得PLGA/钙磷盐/胶原混合溶液；
(7)将上述第六步中配成的溶液倒入模具中冷冻，温度为-20℃～4℃，充分冷冻后，将模具转移到冰冻干燥机中进行冷冻干燥除去溶剂晶体，为了将彻底清除溶剂，冷冻干燥两天以后材料放入真空烘箱中三天；
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| Date | Code | Title | Description |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Aojing Medicine, Sci. & Tech. Co., Ltd., Beijing Assignor: Tsinghua University Contract record no.: 2010110000205 Denomination of invention: Process for preparing nm-phase calcium-phosphorus salt/collagen/high-molecular bone compounded porous material Granted publication date: 20040901 License type: Exclusive License Open date: 20011212 Record date: 20101119 |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040901 |
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| CX01 | Expiry of patent term |