CN116425750A - 一种mnk抑制剂化合物的盐、晶体及其制备方法 - Google Patents

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CN116425750A CN202310097521.2A CN202310097521A CN116425750A CN 116425750 A CN116425750 A CN 116425750A CN 202310097521 A CN202310097521 A CN 202310097521A CN 116425750 A CN116425750 A CN 116425750A
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Abstract

本发明涉及一种MNK抑制剂的化合物的盐，特别是其硫酸盐及其晶体和制备方法。

Description

一种MNK抑制剂化合物的盐、晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的盐及其晶体，特别是一种MNK抑制剂化合物的硫酸盐及其晶体，及其制备方法。
背景技术
近年来，研究发现丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNK)的表达与增生性病症、炎症性疾病和神经变性疾病等具有较大的相关性。例如，WO2020155842A1公开了一类MNK抑制剂化合物，在增生性病症、炎症性疾病和神经变性疾病等多种病症的治疗中具有潜在的医疗作用，可以用于制备治疗MNK活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。
作为这类MNK抑制剂化合物中的优选化合物，已知具有化学式1的“N-(12′-甲基-1',5′-二氧基-1',5',6',11′-四氢-2′H-螺环[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5':1,6]吡啶并[3,4-b][1,6]萘啶]-8′-基)环丙烷甲酰胺”具有独特、高效的抗肿瘤活性和免疫调控作用，并在多种血液瘤和实体瘤模型中显示了优良的抗肿瘤活性,是潜力巨大的广谱抗癌药。但是该化合物的化学稳定性较低，在常温常压或光照件下，容易被氧化或者芳构化，且该化合物溶解度低，影响有效组分的浓度，使得生产和储存该化合物的条件较为严苛。
Figure BDA0004072114760000011
因此当其作为药物组合物的有效组分时，需要将其转化为结构更加稳定的形态，从而能够长时间保持有效组分的浓度，并且降低对工艺条件的需求，可以在相对温和的条件下实现产业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性、吸湿性、溶解性等性能得以改善的“N-(12′-甲基-1',5′-二氧基-1',5',6',11′-四氢-2′H-螺环[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5':1,6]吡啶并[3,4-b][1,6]萘啶]-8′-基)环丙烷甲酰胺”(下文中简称为“化合物1”)的盐及其晶体。
本发明的第一方面，提供了一种化学式1的化合物的盐：
Figure BDA0004072114760000021
所述的盐包括游离碱部分和酸部分；
所述游离碱部分具有化学式1所示的结构；
所述酸部分为选自盐酸、硫酸、甲磺酸或甲酸中的任一种。
通过将所述化合物转化成为盐，可以提高其在溶剂中的溶解性能，并且提高其稳定性。例如，酸部分为无机酸或有机酸，使得该化合物的盐在水和/或有机溶剂中的溶解性提高，并且化合物发生氧化或芳构化的可能性减少，化合物的储存稳定性提高。当酸部分为选自盐酸、硫酸、甲磺酸或甲酸中的任一种时，以上效果尤为明显。
在优选实施方式中，所述的盐具有结晶形态。
在优选实施方式中，所述酸部分为硫酸。
发明人通过大量的实验研究发现，当所述的盐的酸部分为硫酸时，所形成的盐的化学稳定性和储存稳定性最佳，水溶性较好，吸湿性较低；同时，所述盐的制备过程简单，重现性好，因此认为酸部分为硫酸的盐具有良好的成药前景。
本发明的第二方面，提供了一种化学式1的化合物的硫酸盐晶体：
所述的晶体具有晶型A的晶体结构，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、15.72±0.2°、20.05±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°和27.10±0.2°处具有特征峰。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱还在选自以下的2θ值处具有一个或多个特征峰：12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、21.30±0.2°和29.77±0.2°。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°和29.77±0.2°处具有特征峰。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、11.23±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.34±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、18.81±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、22.31±0.2°、23.20±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.05±0.2°、25.55±0.2°、26.04±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°、29.77±0.2°、30.33±0.2°、30.99±0.2°、32.10±0.2°、32.75±0.2°、33.69±0.2°、34.83±0.2°、35.83±0.2°处具有特征峰。
在优选实施方式中，所述硫酸盐晶体是水合物，特别是二水合物。
本发明的第三方面，提供了制备化学式1的化合物的硫酸盐的晶体的方法，其包括以下步骤：将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类或其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
在优选实施方式中，所述的溶剂为水和酮类的混合物。
在优选实施方式中，所述的溶剂为水和丙酮的混合物。
在优选实施方式中，水和丙酮的体积比为1/99～30/70。
在优选实施方式中，水和丙酮的体积比为5/95～10/90。
在优选实施方式中，加入1.1～2.1当量的硫酸溶液。
本发明的第四方面，提供了制备化学式1的化合物的硫酸盐的晶体的方法，包括：将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类或其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；向混悬液中加入化学式1的化合物的硫酸盐晶型A作为晶种；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
在优选实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮或其混合物。
在优选实施方式中，所述的溶剂选自水、乙醇、丙酮或其混合物。
本发明的第五方面，提供了药物组合物，其包括如第一方面所述的盐或如第二方面所述的晶体、和药物可接受的辅料。
通过将化学式1的化合物转化成为盐，使得该化合物的结构更加稳定，在一定的湿度和室温环境条件下，不容易发生氧化或者芳构化反应，而转化为其他组分，从而降低有效活性组分含量。
更加稳定的盐的结构，降低了对生产和储存过程条件的要求，使其更加易于被加工成药物，而实现产业化。
通过本发明的方法制备的化学式1的化合物的硫酸盐晶体具有化学稳定性和储存稳定性最佳、水溶性较好、吸湿性更低等特点，而且制备过程简单可控，重现性好，使得该组分的成药性前景良好。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为对比例1得到的化合物1的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图2为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图3为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A的热重分析(TGA)图谱；
图4为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A的差式扫描量热(DSC)图谱；
图5为实施例2得到的化合物1的盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图6为实施例3得到的化合物1的甲磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图7为实施例4得到的化合物1的甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图8为实施例7得到的化合物1的硫酸盐晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图9为实施例8得到的化合物1的硫酸盐晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图10为实施例9得到的化合物1的硫酸盐晶型D的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图11为实施例10得到的化合物1的硫酸盐晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图12为实施例11得到的化合物1的硫酸盐晶型F的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图13为实施例12得到的化合物1的硫酸盐晶型G的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图14为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A在不同温度、湿度条件下放置1周后的X-射线粉末衍射对比图；
图15为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A在不同温度、湿度条件下放置4周后的X-射线粉末衍射对比图；
图16为实施例1得到的化合物1的硫酸盐晶型A的动态水吸附(DVS)图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
本发明的第一方面，提供了一种化学式1的化合物的盐：
Figure BDA0004072114760000041
所述的盐包括游离碱部分和酸部分；
所述游离碱部分具有化学式1所示的结构；
所述酸部分为选自盐酸、硫酸、甲磺酸或甲酸中的任一种。
通过将所述化合物转化成为盐，可以提高其在溶剂中的溶解性能，并且提高其稳定性。例如，酸部分为无机酸或有机酸，使得该化合物的盐在水和/或有机溶剂中的溶解性提高，并且化合物发生氧化或芳构化的可能性减少，化合物的储存稳定性提高。当酸部分为选自盐酸、硫酸、甲磺酸或甲酸中的任一种时，以上效果尤为明显。
在优选实施方式中，所述的盐具有结晶形态。
已知游离碱形式的化合物1或其无定型的盐在常温常压环境下，容易被氧化或者芳构化，从而影响活性组分的化学结构，进而影响其作为药物性能的发挥。具有结晶形态的盐结构的化合物1比其游离碱形态或无定型盐形态具有更高的化学稳定性。
在优选实施方式中，所述酸部分为硫酸。
发明人通过大量的实验研究发现，当所述的盐的酸部分为硫酸时，所形成的盐的化学稳定性和储存稳定性最佳，溶解性较好，吸湿性较低；同时，所述盐的制备过程简单，重现性好，因此认为酸部分为硫酸的盐具有良好的成药前景。
本发明的第二方面，提供了一种化学式1的化合物的硫酸盐晶体：
所述的晶体具有晶型A的晶体结构，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、15.72±0.2°、20.05±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°和27.10±0.2°处具有特征峰。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱还在选自以下的2θ值处具有一个或多个特征峰：12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、21.30±0.2°和29.77±0.2°。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°和29.77±0.2°处具有特征峰。
在优选实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、11.23±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.34±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、18.81±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、22.31±0.2°、23.20±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.05±0.2°、25.55±0.2°、26.04±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°、29.77±0.2°、30.33±0.2°、30.99±0.2°、32.10±0.2°、32.75±0.2°、33.69±0.2°、34.83±0.2°、35.83±0.2°处具有特征峰。
晶型A的X射线粉末衍射图谱受到晶体结构的细微差别而存在细微的差别，晶体结构的细微差别主要受到具体结晶条件的影响。在某一具体实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱如图2所示。
在优选实施方式中，所述硫酸盐晶体是水合物，特别是二水合物。
作为药物组合物的组分，通常要求组分中的有机溶剂残留尽可能少，当组分中存在溶剂合物的结构时，可能在温度或压力变化的情况下发生脱溶剂现象，因此当溶剂为有机溶剂时，脱除的溶剂会导致药物使用的安全性问题。当溶剂为水时，即使发生脱水现象，仍能保证药物的使用的安全。
在一些实施方式中，所述的盐具有相对于所述的盐约1.5当量的水合物；在一些实施方式中，所述的盐具有相对于所述的盐约2当量的水合物；在一些实施方式中，所述的盐具有相对于所述的盐约2.5当量的水合物；在一些实施方式中，所述的盐具有相对于所述的盐约3当量的水合物。特别优选地，所述的盐具有相对于所述的盐约2当量的水合物。
本发明的第三方面，提供了制备化学式1的化合物的硫酸盐的晶体的方法，其包括以下步骤：将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类或其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
形成混悬液的方式可以为任何本领域已知的方法，本发明采用了搅拌打浆的方式形成混悬液。
形成混悬的搅拌过程通常在20～60℃下搅拌1～72小时，为了反应更加充分，也可以采用两段搅拌过程，例如在40～60℃下搅拌1～2小时后继续在20～30℃下搅拌1～24小时。
本发明的涉及的化学式1的化合物的盐是具有极性的物质，因此选用具有极性的溶剂可以使得所述的盐能够更好的分散于体系中。水、醇类、酮类都是具有一定极性的溶剂，可以根据需要选择其中的任何溶剂以及它们的混合物，使溶剂达到合适的极性，促进所述的盐在体系中更好的分散。
在优选实施方式中，所述的溶剂为水和酮类的混合物。
在优选实施方式中，所述的溶剂为水和丙酮的混合物。
在优选实施方式中，水和丙酮的体积比为1/99～30/70。
在优选实施方式中，水和丙酮的体积比为5/95～10/90。
在优选实施方式中，加入所述的硫酸溶液优选为1.1～2.1当量。
硫酸溶液通常选为硫酸的水溶液或者硫酸的有机溶液，根据形成混悬液时加入的溶剂的极性进行选择。
本领域技术人员认识到硫酸与自由碱部分之间存在平衡，其中可能存在质子，这取决于条件(例如溶剂、温度等)和酸的强度。例如在一些条件下，硫酸通过失去一个或多个质子给自由碱的碱性位点，形成弱的相互作用，因此质子在酸和自由碱之间公用。略过量的酸的加入，使得硫酸与自由碱部分发生充分反应，从而将自由碱部分完全转化成为盐。且随着反应的进行，部分的硫酸被消耗，硫酸浓度降低，反应性能下降，因此需要适当过量的硫酸。但是过量使用的硫酸会给后续的处理过程带来更多的废弃物，增加了处理成本。因此加入所述的硫酸溶液优选为1.1～2.1当量。
本发明所提到的分离晶体的方法可以为任何本领域已知的分离方法，例如倾析法、过滤法、离心法、重力沉降法等等，一般根据混悬液的流动性和固体颗粒的粒径等选择合适的分离方法。常用的方法为过滤法和离心法。
分离后得到的固体置于真空烘箱中，在30～60℃下干燥0.5～24小时。
本发明的第四方面，提供了制备化学式1的化合物的硫酸盐的晶体的方法，包括：将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；向混悬液中加入化学式1的化合物的硫酸盐晶型A作为晶种；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
在优选实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮或其混合物。
在优选实施方式中，所述的溶剂选自水、乙醇、丙酮或其混合物。
本发明的第五方面，提供了药物组合物，其包括如第一方面所述的盐或如第二方面所述的晶体和药物可接受的辅料。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均购自国药集团化学试剂有限公司。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。
以下技术用于鉴定、表征或分析结晶形式：X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)、核磁共振(NMR)及色谱技术诸如HPLC等。
XRPD谱图是在Bruker D8 ADVANCE衍射仪上采集得的，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
管电压：40仟伏特(kV)
管电流：40毫安培(mA)
狭缝：2#散射狭缝：1°，3#防散射狭缝：1°，4#接收狭缝：0.3mm
扫描模式：步进
步进角度：0.02°，采样时间：0.2s/步
扫描范围：自3.0至40.0°
TGA分析方法，仪器信息：
型号：TA DISCOVERY TGA 55
厂家：TA instruments
参数设置
样品盘：Platinum HT
样品重量：10mg
升温速率：10℃/min
温度扫描范围：RT-400℃
天平吹扫气流量：40mL/min
炉子吹扫气流量：60mL/min
DSC分析方法，仪器信息：
型号：TA DISCOVERY DSC 250
厂家：TA instruments
参数设置
样品盘：Tzero Aluminum
盖子：有
样品重量：3-5mg
升温速率：10℃/min
温度扫描范围：0-400℃
氮气吹扫流量：50mL/min
化学式1的化合物的制备
化学式1的化合物可以按照WO2020155842A1中所记载的方法制备，或者按照如下所述的示例性制备方法制备。
Figure BDA0004072114760000081
步骤1：化合物4的合成
Figure BDA0004072114760000091
称取4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(化合物2，45.0g，按照WO2020155842A1中所记载的中间体A的合成方法制备)、6’-溴-8’-甲基-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(化合物3，136.8g，按照WO2020155842A1中所记载的中间体B的合成方法制备)、Pd2(dba)3(7.44g)、XantPhos(9.42g)和碳酸铯(265.5g)于三颈烧瓶中，置换氮气3次，加入1,4-二氧六环(2700mL)，反应液在氮气保护下，加热回流22小时。待反应混合物冷却至室温后，将反应液倒入水和乙酸乙酯的混合液中。室温下搅拌0.5小时后，将其过滤。滤饼在60℃下烘干，得到所需化合物4(204g，纯度98.05％，收率87.8％)为灰色固体。
LCMS:(ESI)[M+H]+＝562.3。
步骤2：化合物5的合成
Figure BDA0004072114760000092
将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8’-甲基-1’,5’-二氧杂-1’,5’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑[1,5-a]吡啶]-6’-基)氨基)烟酸乙酯(化合物4，203.3g)混合于乙醇与水的混合液(7.5L)中，加入氢氧化锂(60g)，反应在80℃下，加热搅拌2小时。反应液冷却到室温，滴加6M的盐酸溶液，调节pH＝3～4，搅拌半小时后抽滤。滤饼用乙醇：水＝1：1淋洗，在60℃下烘干，得到目标化合物5(219.3g，收率100％)为黄色固体。
LCMS:(ESI)[M+H]+＝534.3。
步骤3：化合物6的合成
Figure BDA0004072114760000101
将多聚磷酸和三氟甲磺酸的混合溶液(多聚磷酸174g，三氟甲磺酸1740mL)加热升温至130℃，加入6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8’-甲基-1’,5’-二氧-1’,5’-二氢-2’H-螺环[环己烷-1,3’-咪唑[1,5-a]吡啶]-6’-基)氨基烟酸(化合物5，200g)，反应混合物在130℃下加热搅拌0.5小时。停止加热，混合物冷却到15℃，然后将混合物缓慢加入至冰水中，调节pH＝7，过滤，滤饼用水淋洗，固体烘干，得到化合物6(85g，收率62％)黄色固体。
LCMS:(ESI)[M+H]+＝366.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H)，10.13(s,1H)，8.78(s,1H)，6.70(s,2H)，6.59(s,1H)，3.02-2.90(m,5H)，1.79-1.60(m,5H)，1.52-1.49(m,2H)，1.28-1.20(m,1H)。
步骤4：化合物7的合成
Figure BDA0004072114760000102
常温下，将8-氨基-12-甲基-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶]-1,5,11’(2H,6H)-三酮(化合物6，75g)溶于伊顿试剂(1125mL)中，向反应混合液里面加入环丙烷羧酸(35.4g)。将反应混合物在50℃加热搅拌1小时。将混合物冷却至室温，缓慢倒入冰水(58倍体积)中。搅拌30min，过滤。将过滤所得固体，于60℃干燥16小时，得到目标化合物7粗产品(98.7g，纯度95.95％)为黄色固体。
LCMS:(ESI)[M+H]+＝434.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H)，11.13(s,1H)，10.21(s,1H)，9.03(s,1H)，8.54(s,1H)，3.02-2.90(m,5H)，2.02-2.36(m,1H)，1.80-1.59(m,5H)，1.52-1.49(m,2H)，1.30-1.22(m,1H)，0.85-0.87(m,4H)。
步骤5：化学式1的化合物1的合成
Figure BDA0004072114760000111
25℃下，将N-(12-甲基-1,5,11-三氧基-2,5,6,11-四氢-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘并吡啶]-8-基)环丙烷甲酰胺(化合物7，70.0g)溶于醋酸(1600mL)中，并向反应混合液添加锌粉(106g)。反应混合物在100℃加热搅拌2小时。反应混合物过滤，滤饼用乙酸洗涤，室温晾干，得100g化合物1的粗产品。
LCMS:(ESI)[M+H]+＝440.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H)，10.01(s,1H)，9.01(s,1H)，7.90(s,1H)，7.78(s,1H)，3.96(s,2H)，3.10-2.93(m,2H)，2.42(s,3H)，2.02-1.92(m,1H)，1.79-1.56(m,5H)，1.47-1.39(m,2H)，1.280-1.23(m,1H)，0.82-0.77(m,4H)。
对比例1化合物1的结晶制备
取70g由上述实验方法得到的化合物1粗产品，在室温加入二氯甲烷(560mL)使其充分溶解，过滤不溶物，冷却溶液到0℃析出固体，过滤并且真空干燥得到38.2g化合物1的晶体。将所得晶体取样进行检测。
经检测，所得的固体产物的X射线粉末衍射谱图如图1所示，所得晶体的X射线粉末衍射图谱在在衍射角度(2θ±0.20°)为6.225°、9.536°、11.212°、14.415°、15.303°、15.779°、16.452°、19.290°、20.915°、22.133°、23.295°、24.532°、25.473°、26.705°、27.776°、28.871°、29.596°和30.353°处具有特征峰。该晶型被定义为化合物1的晶型I。
实施例1化合物1的硫酸盐晶型A的制备
在1L圆底烧瓶中加入20g对比例1获得的化合物晶型I和300mL丙酮与水的混合溶液，丙酮/水(体积比)＝95/5，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量的硫酸丙酮溶液(取1.1eq浓硫酸用丙酮稀释10倍)，形成混悬液。将混悬液在50℃下搅拌1小时后转25℃搅拌18小时，将混悬液过滤，滤饼在50℃下真空干燥18小时，获得24.4g黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图2所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为7.439°、10.519°、12.329°、13.503°、14.825°、15.723°、17.430°、18.334°、19.700°、20.048°、21.302°、24.099°、24.567°、25.551°、27.096°、27.933°和29.770°处具有特征峰；或进一步在衍射角度(2θ±0.20°)为11.231°、15.342°、18.812°、22.307°、23.194°、25.053°、26.040°、30.331°、30.985°、32.097°、32.754°、33.690°、34.834°和35.833°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型A。化合物1的硫酸盐晶型A的XRPD图谱解析数据如下表1所示。
表1
编号 衍射角(2θ)[°] 相对强度(％) 强度
1 7.439° 100.0％ 1135.38
2 10.519° 28.3％ 381.58
3 11.231° 6.0％ 148.72
4 12.329° 46.4％ 558.353
5 13.503° 39.0％ 482.746
6 14.825° 46.9％ 571.987
7 15.342° 20.5％ 301.43
8 15.723° 88.7％ 1006.55
9 17.430° 27.4％ 370.733
10 18.334° 47.9％ 590.507
11 18.812° 14.4％ 249.176
12 19.700° 44.9％ 570.112
13 20.048° 73.8％ 869.614
14 21.302° 45.3％ 581.948
15 22.307° 27.8％ 406.22
16 23.194° 19.4％ 317.69
17 24.099° 70.5％ 844.883
18 24.567° 58.6％ 722.646
19 25.053° 24.4％ 368.131
20 25.551° 56.4％ 695.516
21 26.040° 11.8％ 229.009
22 27.096° 68.4％ 805.513
23 27.933° 28.6％ 387.382
24 29.770° 38.9％ 500.306
25 30.331° 14.4％ 249.575
26 30.985° 6.0％ 162.733
27 32.097° 5.2％ 145.946
28 32.754° 25.4％ 354.215
29 33.690° 9.8％ 191.665
30 34.834° 12.5％ 208.574
31 35.833° 5.5％ 127.069
所得晶型A的TGA图谱如图3所示，可以观察到硫酸盐晶型A在120℃，脱去结晶水6.6％，通过计算可知，硫酸盐晶型A含有两个结晶水分子。该晶体为化合物1的硫酸盐晶型A的二水合物。
所得晶型A的DSC图谱如图4所示，可以观察到硫酸盐晶型A在99℃开始熔融，熔融温度为127.67℃，熔融热为165.97J/g。
实施例2化合物1的盐酸盐晶型B的制备
在40mL小瓶中加入300mg对比例1获得的化合物晶型I和7mL乙腈，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量的盐酸乙腈溶液(取1.1eq浓盐酸用乙腈稀释10倍)形成混悬液。将混悬液在25℃下搅拌72小时，将混悬液进行离心分离，离心后的下层固体在50℃下真空干燥0.5小时，获得330mg黄色盐酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/盐酸(摩尔比)为1/1.1。
将所得的化合物1的盐酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图5所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为4.648°、8.214°、8.689°、9.174°、11.177°、13.774°、16.284°、17.289°、18.752°、20.376°、23.015°、24.732°、25.508°、25.797°、26.813°、29.698°、32.638°和33.658°处具有特征峰。该晶型被定义为盐酸盐晶型B。化合物1的盐酸盐晶型B的XRPD图谱解析数据如下表2所示。
表2
编号 衍射角(2θ)[°] 相对强度(％) 强度
1 4.648° 9.10％ 132.211
2 8.214° 29.70％ 159.049
3 8.689° 25.50％ 141.983
4 9.174° 10.60％ 83.0324
5 11.177° 100.00％ 413.726
6 13.774° 9.90％ 60.9666
7 16.284° 25.90％ 118.785
8 17.289° 7.80％ 49.2168
9 18.752° 19.70％ 91.9114
10 20.376° 12.20％ 63.0724
11 23.015° 18.30％ 83.5875
12 24.732° 7.60％ 47.0445
13 25.508° 26.80％ 121.686
14 25.797° 10.20％ 58.9153
15 26.813° 3.40％ 32.1715
16 29.698° 4.00％ 27.8134
17 32.638° 6.30％ 39.4223
18 33.658° 6.40％ 41.0768
实施例3化合物1的甲磺酸盐晶型B的制备
在40mL小瓶中加入500mg对比例1获得的化合物晶型I和10mL乙腈，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量的甲磺酸的丙酮溶液(取1.1eq甲磺酸用丙酮稀释10倍)，形成混悬液。混悬液在50℃下搅拌1小时后降至25℃继续搅拌8小时，将混悬液进行过滤，滤饼在50℃下真空干燥2小时，获得450mg黄色甲磺酸盐晶体。根据H-NMR结果分析，晶体中化合物1/甲磺酸(摩尔比)为1/1.1。
将所得的化合物1的甲磺酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图6所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为8.100°、8.768°、9.720°、11.309°、13.417°、13.843°、16.217°、17.518°、18.157°、18.663°、19.544°、20.533°、20.833°、21.455°、22.323°、22.819°、24.736°和26.954°处具有特征峰。该晶型被定义为甲磺酸盐晶型B。化合物1的甲磺酸盐晶型B的XRPD图谱解析数据如下表3所示。
表3
编号 衍射角(2θ)[°] 相对强度(％) 强度
1 8.100° 42.70％ 109.748
2 8.768° 69.20％ 136.424
3 9.720° 36.00％ 90.1331
4 11.309° 100.00％ 152.613
5 13.417° 13.30％ 47.6365
6 13.843° 14.20％ 48.9182
7 16.217° 62.30％ 106.626
8 17.518° 30.90％ 70.6921
9 18.157° 24.70％ 61.8553
10 18.663° 67.40％ 109.22
11 19.544° 15.80％ 48.129
12 20.533° 27.80％ 63.3956
13 20.833° 28.10％ 63.6625
14 21.455° 35.60％ 71.3789
15 22.323° 34.60％ 66.7938
16 22.819° 55.10％ 87.6681
17 24.736° 27.80％ 54.4802
18 26.954° 56.00％ 89.7289
实施例4化合物1的甲酸盐晶型A的制备
在5mL小瓶中加入100mg对比例1获得的化合物晶型I和0.1mL甲酸，缓慢搅拌至化合物1完全溶解，将溶液过滤，向滤液缓慢加入0.5mL去离子水，至有足量固体析出，进行过滤，滤饼在30℃下真空干燥2小时，获得80mg黄色甲酸盐晶体。根据H-NMR结果分析，晶体中化合物1/甲酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的甲酸盐晶体进行XRPD表征后，X射线粉末衍射图如图7所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为5.880°、9.276°、9.632°、11.681°、12.460°、14.096°、14.459°、14.756°、15.088°、17.186°、17.621°、18.084°、18.564°、19.496°、19.986°、20.740°、21.288°、21.775°、22.367°、22.764°、23.409°、24.512°、25.065°、25.449°、26.414°、26.738°、28.365°、29.241°、29.813°、30.191°、30.693°、31.098°、31.624°、32.332°、34.001°、34.444°、34.969°、37.205°和37.654°处具有特征峰。该晶型被定义为甲酸盐晶型A。化合物1的甲酸盐晶型A的XRPD图谱解析数据如下表4所示。
表4
Figure BDA0004072114760000141
/>
Figure BDA0004072114760000151
实施例5化合物1的硫酸盐晶型A的制备
在500mL圆底烧瓶中加入5g对比例1获得的化合物晶型I和100mL丙酮与水的混合溶液，丙酮/水(体积比)＝95/5，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量硫酸丙酮溶液(取1.1eq浓硫酸用丙酮稀释10倍)。向混悬液中加入50mg硫酸盐晶型A作为晶种，混悬液在50℃下搅拌1小时后转25℃搅拌24小时，将混悬液过滤，滤饼在50℃下真空干燥18小时，获得6.1g高结晶度的黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，确定其为硫酸盐晶型A。
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型A的二水合物。
实施例6化合物1的硫酸盐晶型A的制备
在5mL小瓶中加入100mg对比例1获得的化合物晶型I和1mL乙醇，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量硫酸乙醇溶液(取1.1eq浓硫酸用乙醇稀释10倍)，形成混悬液。将混悬液在25℃下搅拌48小时，将混悬液进行离心分离，离心后的下层固体在50℃下真空干燥2小时，获得110mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.1。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，确定其为硫酸盐晶型A。
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型A的二水合物。
实施例7化合物1的硫酸盐晶型B的制备
在5mL小瓶中加入100mg对比例1获得的化合物晶型I和1mL乙腈，然后在缓慢搅拌条件下，滴加1.1当量的硫酸乙腈溶液(取1.1eq浓硫酸用乙腈稀释10倍)形成混悬液。将混悬液在25℃下搅拌48小时，将混悬液进行离心分离，离心后的下层固体在50℃下真空干燥2小时，获得103mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/0.7。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图8所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为7.133°、7.913°、8.298°、8.638°、10.471°、10.784°、11.633°、12.279°、13.093°、14.346°、15.016°、15.799°、16.267°、17.671°、18.578°、19.316°、19.691°、20.710°、21.656°、21.995°、22.552°、23.353°、23.784°、24.296°、24.589°、25.363°、26.292°、28.403°、29.149°、30.146°、30.922°、31.751°、35.260°、38.358°和39.295°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型B。化合物1的硫酸盐晶型B的XRPD图谱解析数据如下表5所示。
表5
Figure BDA0004072114760000161
/>
Figure BDA0004072114760000171
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型B的乙腈溶剂合物。
实施例8化合物1的硫酸盐晶型C的制备
在10mL小瓶中加入500mg根据实施例1制备得到的硫酸盐晶型A和3mL乙腈，25℃下混悬打浆3天，将混悬液进行过滤，滤饼于40℃下真空干燥2小时后，获得278mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.1。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图9所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为7.138°、7.861°、10.406°、11.602°、13.061°、14.311°、14.959°、15.732°、16.165°、17.641°、18.507°、19.172°、19.960°、20.637°、21.926°、22.481°、23.292°、23.689°、24.262°、24.525°、25.216°、26.247°、28.351°、29.149°、30.089°、30.844°和31.568°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型C。化合物1的硫酸盐晶型C的XRPD图谱解析数据如下表6所示。
表6
Figure BDA0004072114760000172
/>
Figure BDA0004072114760000181
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型C的乙腈溶剂合物。
实施例9化合物1的硫酸盐晶型D的制备
在5mL小瓶中加入50mg根据实施例1制备得到的硫酸盐晶型A和1mL DMF，25℃下混悬打浆3周，将混悬液进行过滤，滤饼于40℃下真空干燥2小时后，获得45mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图10所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为6.424°、8.272°、10.796°、12.922°、13.458°、13.920°、15.220°、15.856°、16.467°、16.814°、17.786°、19.201°、19.680°、19.901°、20.302°、20.867°、21.570°、22.068°、22.863°、23.436°、24.264°、24.850°、25.330°、25.633°、26.355°、27.190°、27.923°、28.650°、29.742°、30.510°、31.462°、31.752°、32.544°、32.811°、34.607°、35.751°和39.055°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型D。化合物1的硫酸盐晶型D的XRPD图谱解析数据如下表7所示。
表7
Figure BDA0004072114760000182
/>
Figure BDA0004072114760000191
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型D的DMF溶剂合物。
实施例10化合物1的硫酸盐晶型E的制备
在10mL小瓶中加入10mg根据实施例1制备得到的硫酸盐晶型A和0.8mL DMSO，缓慢搅拌至完全溶解，将溶液过滤，向滤液缓慢加入6倍体积的二氯甲烷，至有足量固体析出，进行过滤，滤饼于40℃下真空干燥2小时后，获得8mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图11所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为6.078°、8.418°、10.552°、12.100°、13.964°、16.766°、17.480°、17.840°、18.224°、19.597°、20.307°、20.707°、21.874°、22.107°、22.871°、23.944°、24.268°、25.244°、25.687°、26.163°、26.614°、27.357°、28.054°、29.727°、31.174°、31.965°、32.508°、33.872°、34.827°和36.183°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型E。化合物1的硫酸盐晶型E的XRPD图谱解析数据如下表8所示。
表8
Figure BDA0004072114760000192
/>
Figure BDA0004072114760000201
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型E的DMSO溶剂合物。
实施例11化合物1的硫酸盐晶型F的制备
在10mL小瓶中加入10mg根据实施例1制备得到的硫酸盐晶型A和0.8mL DMSO，缓慢搅拌至完全溶解，将溶液过滤，向滤液缓慢加入6倍体积的苯甲醚，至有足量固体析出，进行过滤，滤饼于40℃下真空干燥2小时后，获得9mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图12所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为8.355°、13.896°、16.727°、17.387°、17.777°、20.225°、20.621°、21.807°、22.775°、24.194°、25.196°、25.991°、27.210°、27.983°、29.643°、31.083°、31.926°、33.803°、34.742°、35.763°和38.545°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型F。化合物1的硫酸盐晶型F的XRPD图谱解析数据如下表9所示。
表9
编号 衍射角(2θ)[°] 相对强度(％) 强度
1 8.355° 100.0％ 893.4740
2 13.896° 44.4％ 403.464
3 16.727° 4.7％ 62.6590
4 17.387° 2.0％ 41.7922
5 17.777° 19.1％ 186.361
6 20.225° 5.4％ 71.7389
7 20.621° 14.5％ 147.6050
8 21.807° 10.6％ 112.773
9 22.775° 7.4％ 84.0322
10 24.194° 23.4％ 221.2580
11 25.196° 31.3％ 291.0020
12 25.991° 9.0％ 101.520
13 27.210° 1.7％ 37.2443
14 27.983° 29.1％ 267.3790
15 29.643° 7.1％ 79.317
16 31.083° 2.7％ 40.4177
17 31.926° 9.7％ 102.345
18 33.803° 7.2％ 78.198
19 34.742° 1.3％ 27.8393
20 35.763° 1.5％ 28.406
21 38.545° 2.8％ 38.9828
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型F的DMSO溶剂合物。
实施例12化合物1的硫酸盐晶型G的制备
在10mL小瓶中加入10mg根据实施例1制备得到的硫酸盐晶型A和0.8mL DMSO，缓慢搅拌至完全溶解，将溶液过滤，向滤液缓慢加入6倍体积的去离子水，至有足量固体析出，进行过滤，滤饼于40℃下真空干燥2小时后，获得9mg黄色硫酸盐晶体。根据离子色谱分析结果，晶体中化合物1/硫酸(摩尔比)为1/1.0。
将所得的化合物1的硫酸盐晶体进行XRPD表征，X射线粉末衍射图如图13所示，在衍射角度(2θ±0.20°)为4.876°、8.895°、9.306°、9.751°、11.140°、11.672°、12.290°、15.384°、15.867°、16.336°、16.752°、17.464°、18.587°、19.242°、19.556°、19.977°、22.805°、23.488°、24.619°、25.158°、25.449°、26.020°、27.471°、27.650°、28.598°、29.236°、31.558°、35.224°和39.656°处具有特征峰。该晶型被定义为硫酸盐晶型G。化合物1的硫酸盐晶型G的XRPD图谱解析数据如下表10所示。
表10
Figure BDA0004072114760000211
/>
Figure BDA0004072114760000221
经过分析，该晶体为化合物1的硫酸盐晶型G的DMSO溶剂合物。
尽管化合物1的硫酸盐可获得多种晶型(晶型A、B、C、D、E、F和G：其中晶型A是水合物，晶型B和晶型C是乙腈溶剂合物；晶型D是DMF的溶剂合物；晶型E、F和G均为DMSO的溶剂合物)，且晶型C、D、E、F和G均是通过以晶型A为原料在相应的溶剂中打浆或加入反溶剂而制备的，但发明人发现，化合物1的硫酸盐晶型B、C、D、E、F和G各自在大气条件下放置一周后，均会转化为晶型A。因此，化合物1的硫酸盐晶型A是众多硫酸盐晶型中的优势晶型，具有更优的储存稳定性。针对化合物1的硫酸盐晶型A进行后续的实验。
实施例13化合物1晶型I与其硫酸盐晶型A的稳定性评价
将对比例1得到的化合物1晶型I和实施例1得到的硫酸盐晶型A各10mg置于密闭环境下，在2～8℃、25℃和60℃条件下，分别存放1周和2周后，取样通过HPLC检测样品化学纯度，通过XRPD检测样品的晶体形态。结果如表11所示。
表11晶体在不同温度下储存性能评价
Figure BDA0004072114760000222
/>
Figure BDA0004072114760000231
通过晶体结构的结果表征可知，化合物1的晶型I在低温(2～8℃)或室温(25℃)下存放2周均未发生明显变化；在高温(60℃)下，存放2周时晶体结构已经发生变化，产品的纯度也有一定降低。说明该物质在上述环境下，尤其是高温情况下的稳定性有待提高。
通过晶体结构的结果表征可知，化合物1的硫酸盐晶型A在2～8℃、25℃和60℃条件下，分别存放1周和2周后均未发生明显变化，晶型A的化学纯度也基本没有明显下降，说明化合物1在形成硫酸盐晶体后，可以在不同的温度条件下稳定存在至少2周以上。
因此可知，化合物1在形成硫酸盐晶体后具有良好的物理和化学稳定性，明显提高了原化合物1的结构稳定性，有利于该化合物及其盐型化合物所形成的药物的稳定保存。
实施例14硫酸盐晶型A的温湿度稳定性评价
将实施例1得到的硫酸盐晶型A分别敞口放置在25℃/92.5％RH、25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下测试温湿度稳定性，样品分别存放1周和4周后，取样用HPLC测试样品纯度，通过XRPD检测样品的晶体形态，结果列于表12。
硫酸盐晶型A在25℃/92.5％RH、25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，存放1周和4周后的XRPD结果如图14和图15所示。
表12硫酸盐晶型A在不同温度湿度下的稳定性评估
Figure BDA0004072114760000232
/>
Figure BDA0004072114760000241
从表12、图14和图15的结果可以看出，化合物1的硫酸盐晶型A的结构稳定性高，可以在不同的湿度和温度条件下稳定保存。
实施例15硫酸盐晶型A水分吸附脱附实验
对根据实施例1得到的硫酸盐晶型A水分吸脱附性质评估通过DVS进行考察，将16mg硫酸盐晶型A放入金属容器中，将金属容器置于Intrinsic DVS仪器中。在25℃下设置40-95-0-40％RH循环湿度梯度变化，样品经过两个连续的吸附-解吸循环。步骤之间各自相差10％RH。在每一阶段，使用以下平衡标准：历时5min质量变化dm/dt<0.002％以及在每一阶段的最小平衡时间和最大平衡时间分别为60min和360min。结果如表13和图16所示。
表13硫酸盐晶型A的动态水吸附实验
Figure BDA0004072114760000242
从引湿性测试结果可知，25℃条件下，硫酸盐晶型A在0％RH-95％RH中吸湿1.2％，因此硫酸盐晶型A属于具有轻微吸湿性。说明以该化合物以硫酸盐晶型A的形式存在时，在药品生产与存放过程中，无需严格的湿度控制即可保持稳定。对药品制备工艺以及存储条件要求降低。
实施例16溶解度实验
称量对比例1得到的化合物1晶型I、实施例1得到的硫酸盐晶型A于样品瓶中，并分别加入1mL pH＝1.2的盐酸缓冲溶液、pH＝4.5的醋酸盐缓冲溶液、pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液和水。混悬液在25℃下磁力搅拌(1000r/min)。于24小时取样并离心，取上清液，通过HPLC检测溶解度。化合物1及其硫酸盐晶型A的溶解度评估结果汇总于表14。
表14化合物1及其硫酸盐的溶解度
Figure BDA0004072114760000251
*表示达到溶解饱和后溶液的pH值。
从上述表格可以看出，硫酸盐晶型A在pH＝4.5的醋酸盐缓冲溶液，pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液和水三种情况下，均可以明显提高化合物1的在相应溶剂里的溶解度，从而提高了该化合物的成药性，有利于提高药物在体内的浓度从而促进药物在体内的吸收。
需要说明的是，本申请不限定于上述实施方式。上述实施方式仅为示例，在本申请的技术方案范围内具有与技术思想实质相同的构成、发挥相同作用效果的实施方式均包含在本申请的技术范围内。此外，在不脱离本申请主旨的范围内，对实施方式施加本领域技术人员能够想到的各种变形、将实施方式中的一部分构成要素加以组合而构筑的其它方式也包含在本申请的范围内。

Claims (15)

1.一种化学式1的化合物的盐，其特征在于：
Figure FDA0004072114750000011
所述的盐包括游离碱部分和酸部分；
所述游离碱部分具有化学式1所示的结构；
所述酸部分为选自盐酸、硫酸、甲磺酸或甲酸中的任一种。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于：所述的盐具有结晶形态。
3.根据权利要求1或2所述的盐，其特征在于：所述的酸部分为硫酸。
4.一种化学式1的化合物的硫酸盐晶体，其特征在于：
Figure FDA0004072114750000012
所述的晶体具有晶型A的晶体结构，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、15.72±0.2°、20.05±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°和27.10±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图谱还在选自以下的2θ值处具有一个或多个特征峰：12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、21.30±0.2°和29.77±0.2°。
6.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.55±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°和29.77±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值7.44±0.2°、10.52±0.2°、11.23±0.2°、12.33±0.2°、13.50±0.2°、14.83±0.2°、15.34±0.2°、15.72±0.2°、17.43±0.2°、18.33±0.2°、18.81±0.2°、19.70±0.2°、20.05±0.2°、21.30±0.2°、22.31±0.2°、23.20±0.2°、24.10±0.2°、24.57±0.2°、25.05±0.2°、25.55±0.2°、26.04±0.2°、27.10±0.2°、27.93±0.2°、29.77±0.2°、30.33±0.2°、30.99±0.2°、32.10±0.2°、32.75±0.2°、33.69±0.2°、34.83±0.2°、35.83±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求4～7中任一项所述的晶体，其特征在于：所述硫酸盐晶体是水合物。
9.一种制备权利要求4～8中任一项所述的晶体的方法，其特征在于：
将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类或其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为水和酮类的混合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为水和丙酮的混合物。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，加入1.1～2.1当量的硫酸溶液。
13.一种制备权利要求4～8中任一项所述的晶体的方法，其特征在于：
将化学式1的化合物与选自水、醇类、酮类或其混合物的溶剂混合，加入硫酸溶液后形成混悬液；向混悬液中加入化学式1的化合物的硫酸盐晶型A作为晶种；将混悬液搅拌后分离得到晶体。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮或其混合物。
15.一种药物组合物，包括如权利要求1～3中任一项所述的盐或如权利要求4～8中任一项所述的晶体和药学可接受的辅料。
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