CN113195476A - 1-[(3r,4s)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1‑[(3R,4S)‑4‑氰基四氢吡喃‑3‑基]‑3‑[(2‑氟‑6‑甲氧基‑4‑吡啶基)氨基]吡唑‑4‑甲酰胺的晶体形式及其制备方法。该化合物用于治疗JAK介导的疾病或症状，例如特异性皮炎。
Description
背景技术
WO 2018/108969公开了用作选择性Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物式I，其可用于治疗JAK介导的疾病，例如特应性皮炎、关节炎和癌症。具体地，公开了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)。
式I
该参考文献还公开了上述化合物是黄色固体。
WO 2013/041042公开了吡唑甲酰胺作为Janus激酶抑制剂，其可用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌症。本公开的化合物具有下式结构：
附图简要说明
图1是结晶形式1的特征性X射线衍射图。
图2是结晶形式1的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。标有星号的峰对应于旋转边带。
图3是结晶形式1的典型DSC热谱图。
图4是结晶形式2的特征性X射线衍射图。
图5是结晶形式2的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。标有星号的峰对应于旋转边带。
图6是结晶形式2的典型DSC热谱图。
图7是结晶水形式的特征性X射线衍射图。
图8是结晶水形式的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。标有星号的峰对应于旋转边带。
图9结晶水形式的典型DSC热谱图。
发明内容
一种1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式(形式1)，其具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图谱具有至少一个选自6.9、13.9、17.8、19.6、20.4、20.9、24.7、25.0、26.6和29.1度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：30.61、32.60、53.40、59.59、67.21、71.93、88.50、96.35、104.47、120.39、121.95、131.45、153.31、161.41、163.36和166.70ppm；或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约257(±1)℃处的吸热峰。
具体实施方式
已发现1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺以三种结晶形式存在，形式1和形式2以及水合物。
1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的多晶型形式1和形式2是单向相关的。形式1是在所有温度下热力学最稳定的形式。
与形式2多晶型晶体相比，形式1多晶型晶体具有若干优点。首先，它是热力学上最稳定的形式。此外，在潮湿条件下，晶型1转化为水合物的风险较低。
本发明的一个实施方案是1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式(形式1)，具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图谱具有至少一个选自6.9、13.9、17.8、19.6、20.4、20.9、24.7、25.0、26.6和29.1度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：30.61、32.60、53.40、59.59、67.21、71.93、88.50、96.35、104.47、120.39、121.95、131.45、153.31、161.41、163.36和166.70ppm；或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约257(±1)℃处的吸热峰。
在一个实施方案中，晶型1具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其包含在6.7、13.9和19.9度的2θ(±0.2)值的峰。
在一个实施方案中，晶型1具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其进一步包含在5.0度的2θ(±0.2)值的峰，在20.4和20.9度的双峰，以及在22.2和22.6度的双峰。
在一个实施方案中，晶型1具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其进一步包含在24.7、26.6和29.1度的2θ(±0.2)值的峰。
在一个实施方案中，晶型1具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一个实施方案中，晶型1具有基本上如图2所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
在一个实施方案中，晶型1具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
本发明的另一个实施方案1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式(形式2)，具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自6.3、7.9、12.7、14.9、15.1、16.9和17.1度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：29.39、30.67、32.06、52.40、54.80、59.92、65.57、67.64、71.01、72.30、88.52、92.33、93.02、103.96、121.32、122.79、130.85、152.10、162.16、163.05、164.45和168.12ppm；
或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约252(±2)℃处的吸热峰。
在一个实施方案中，晶型2具有X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在6.3、7.9和12.7度的2θ(±0.2)值的峰。
在一个实施方案中，晶型2具有X射线粉末衍射(XRPD)图，其进一步包含在14.9和15.1度的双峰，以及在16.9和17.1度的双峰的2θ(±0.2)值的峰，
在一个实施方案中，晶型2具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一个实施方案中，晶型2具有基本上如图5所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
在一个实施方案中，晶型2具有基本上如图6所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
本发明的另一个实施方案1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(1)的结晶水合物形式，具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自7.3、12.6、12.9、13.1、16.2、17.4、21.8、27.8和28.4度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：29.80、30.52、54.35、60.67、65.45 70.62、89.08、92.52、102.17、121.96、123.48、131.05、152.21、163.46、164.53和168.40ppm；
或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含起始温度约为27℃的第一个吸热峰，在约254(±2)℃处的第二个吸热峰。
在一个实施方案中，晶型水合物形式具有X射线粉末衍射(XRPD)图谱，其包含在7.3的峰、12.6、12.9和13.1的三重峰，以及在17.4的峰。
在一个实施方案中，晶型水合物形式具有X射线粉末衍射(XRPD)图，其进一步包含在16.2、21.8、27.8和28.4度的2θ(±0.2)值的峰。
在一个实施方案中，晶型水合物形式具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一个实施方案中，晶型水合物形式具有基本上如图8所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
在一个实施方案中，晶型水合物形式具有基本上如图9所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
在另一个实施方案中，一种药物组合物包含以上任一项所述的结晶形式和药物辅料。
在另一个实施方案中，药物组合物中所述结晶形式基本上是纯化的。
另一个实施方案是在哺乳动物中治疗或预防JAK介导的疾病或症状的方法，其包括施用任何上述组合物。
在一个实施方案中，JAK介导的疾病或症状是特应性皮炎。
另一个实施方案是制备权利要求1-12中任一项的结晶形式的方法，包括通过从溶液中沉淀出结晶形式或通过加热1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)的浆液，用所需形式的晶种接种混合物来任选地诱导所需形式的形成。
在一个实施方案中，溶剂或溶剂混合物选自甲醇、DMAc、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或其混合物。
在上述方法的一个实施方案中，将一定量的晶形晶种添加到溶液或浆液中。在另一个实施方案中，晶种的量为1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)的重量的约0.1％至约10.0％，优选约1.0至约5.0％。
在上述方法的一个实施方案中，将溶液或浆液加热至回流。在另一个实施方案中，溶剂被分批加入。
在上述方法的一个实施方案中，回流温度在约60℃至约70℃之间，并且将溶液冷却至低于约25℃的温度。
二甲基乙酰胺(DMAc或DMA)是分子式为CH3C(O)N(CH3)2的有机化合物，通常用作溶剂。
在含水制剂中，预期结晶水合物具有比非水合结晶形式更稳定的优点。
本文所用术语“基本上如所示”是指X射线粉末衍射(XRPD)光谱、碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)光谱或差示扫描量热法(DSC)与此处描述的不完全相同，但是从本领域普通技术人员角度考虑时，其落入实验误差的范围内。本领域普通技术人员会理解为，图1所示的X射线粉末衍射光谱可能包含位于峰±0.2度的2θ峰。图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱谱图中可能包含在±3℃的吸热。
本文所用术语“基本上纯化”是指至少90％纯度的化合物的结晶形式。在另一个实施方案中，“基本上纯化”是指化合物的结晶形式，其纯度为至少95％、99％或99.9％。
实施例
形式1和2以及水合物形式的样品按照以下方法制备。
实施例1-形式1
1A
在160L玻璃衬里容器中加入1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(3.72kg，10.32mol)和甲醇(80.8L)。将内容物加热回流(65℃)，并将真正的1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺形式1的晶种(109g，302.5mmol)加入到甲醇(1.9L)中形成浆液。在回流甲醇(30体积)中通过浆液到浆液的周转获得形式I的晶种。将混合物以275rpm搅拌并老化14.5小时。在12小时内将浆液从65℃冷却至20℃，然后在20℃下老化6小时。
过滤该批物料，并将湿饼用甲醇(5.4L)洗涤。施加氮气流将固体在40℃真空烘箱中干燥23小时。通过研磨破碎任何块状物，获得白色粉末的1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺形式1(2.21kg，6.14mol)。
1B
纯化API粗品(150g)并获得水合物。然后将水合物在甲醇中与5％形式1晶种一起回流搅拌14小时。回流时取浆料样品用于XRPD，表明存在少量的形式2(<5％)。将浆液冷却至20℃并使用IKA Ultra Turrax湿磨机以5200rpm湿磨30分钟。然后继续回流16小时。
回流取样后，XRPD表明形式2仍然存在，尽管含量明显降低。因此将浆液冷却至20℃，并再次以5200rpm湿磨30分钟。使其再回流16小时。
此时，XRPD结果表明材料为100％形式1。将浆液在12小时内冷却至20℃，然后在20℃下老化6小时。在过滤和干燥之前重新确认该物质为形式1。总计得到109g的形式1的API，为灰白色粉末(82％的回收率已进行分析校正)。
1C
将1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(52g)用N，N-二甲基乙酰胺(170mL)和甲醇(52mL)稀释。将所得的浆料在20至25℃之间的温度以400rpm搅拌5至10分钟。将该混合物加热至60℃。当温度达到52℃时，混合物变澄清并变成溶液。将A和另外的甲醇(61mL)加入到溶液中，将其在60℃下进一步搅拌5至10分钟。将1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺形式1的晶种(260mg或API总量的0.5％)加入其中立即形成浆液。将搅拌提高到500rpm，并在10小时内添加甲醇(661mL)。将获得的浆液在60℃下老化，然后在5小时内冷却至0℃。将浆液研磨60分钟，在0℃下老化2小时，然后过滤。分离的产物用甲醇(2×160mL)洗涤，然后在室温下真空干燥2小时后在50℃的真空烘箱中干燥16小时。获得46.6g的形式1的晶体。
实施例2-形式2
形式2的获得描述在WO 2018/108969中。
实施例3-水合物
3A
在室温下将形式2(0.2g)在水(10mL)中打浆14天。然后将悬浮液过滤并在环境条件下真空干燥(分离出0.18g)。通过PXRD确认水合物的形成。
3B
在室温下，将形式2(0.1g)在70/30(v/v)MeOH/H2O(2mL)中打浆1天。然后将悬浮液过滤并在环境条件下真空干燥(分离出Xg)。通过PXRD确认水合物形成
形式1和2以及水合物的这些样品的表征如下：
X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射研究被广泛用于表征分子结构，结晶度和多晶形。形式1、形式2和水合物的X射线粉末衍射图通过具有LYNXEYE XE-T检测器的Bruker AXS D8 Advance上以反射模式生成。
固态NMR
除了上述的X射线粉末衍射图，还基于其碳13固态核磁共振(NMR)谱对形式1、形式2和水合物样品进行了表征。在使用Bruker4mm H/X/Y BB三共振CMPAS探针，在400.14MHz载波频率下运行Bruker AV400 NMR光谱仪记录碳-13谱。在80kHz下利用质子/碳13可变振幅交叉极化(VACP)收集光谱，接触时间为3ms。用于数据采集的其他实验参数为：100kHz的质子90度脉冲，在100kHz处的SPINAL64去耦，30.0s的脉冲延迟，2900次扫描的平均信号。魔角旋转(MAS)速率设置为使用13kHz。在傅立叶变换之前，将30Hz的洛伦兹谱线增宽应用至光谱。使用甘氨酸的羰基碳(176.70ppm)作为辅助参考，在TMS刻度上报告化学位移。
差示扫描量热法(DSC)
DSC数据使用TA Instruments DSC Q2000或等效仪器获取。将重量在1-6mg之间的样品称入敞口盘中。将该盘放在量热计单元中的样品位置。将空盘放在参考位置。关闭量热计单元，使氮气流通过该单元。加热程序设置为以10℃/min的加热速率将样品加热到大约275℃的温度。运行完成后，使用系统软件中的DSC分析程序分析数据。在高于和低于观察到吸热的温度范围的基线温度点值之间对观察到的吸热和放热积分。报告的数据是起始温度，峰值温度和焓。
1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式1的物理表征
图1显示了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的形式1的X-射线粉末衍射图。形式1表现出对应于12.7、6.4和4.5埃的d-间距的特征衍射峰。形式1的进一步特征在于d-间距为5.0埃、在4.4和4.2埃处有一个双峰，在4.0和3.9埃处有另一个双峰。形式1的特征更进一步在于峰的d-间距设置为3.6、3.4和3.1埃。
表1.结晶形式1的特征峰位置和相应的d间距
基于其碳13固态核磁共振(NMR)谱对形式1样品进行了表征(图2)。在使用Bruker4mm H/F/X BB三共振CMPAS探针，在400.14MHz载波频率下运行Bruker AV400 NMR光谱仪记录碳-13谱。在80kHz下利用质子/碳13可变振幅交叉极化(VACP)收集光谱，接触时间为3ms。用于数据采集的其他实验参数为：100kHz的质子90度脉冲，在100kHz处的SPINAL64去耦，30.0s的脉冲延迟，2900次扫描的平均信号。魔角旋转(MAS)速率设置为13kHz。在傅立叶变换之前将30Hz的洛伦兹线增宽应用至光谱。使用甘氨酸的羰基碳(176.70ppm)作为辅助参考，在TMS刻度上报告化学位移。
在30.61、32.60、53.4022、59.59、67.21、71.93、88.50、96.35、104.47、120.39、121.95、131.45、153.31、161.41、163.36和166.70ppm处观察到形式1的特征性碳13各向同性化学位移。
图3是形式1典型的DSC热谱图。DSC热谱图的特征在于熔融吸热外推起始温度为256.9℃，峰值温度为257.2℃，焓值为127.1J/g。1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式2的物理表征
图4显示了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的形式2的X-射线粉末衍射图。形式2表现出对应于13.9、11.2和7.0埃的d-间距的特征衍射峰。形式2的特征还在于d-间距在6.0和5.9埃处有一个双峰，在5.3和5.2埃处有另一个双峰。
表2.结晶形式2的特征峰位置和相应的d间距
基于其碳13固态核磁共振(NMR)谱对形式2样品进行了表征(图5)。在使用Bruker4mm H/F/X BB三共振CMPAS探针，在400.14MHz载波频率下运行、Bruker AV400 NMR光谱仪记录碳-13谱。在80kHz下利用质子/碳13可变振幅交叉极化(VACP)收集光谱，接触时间为3ms。用于数据采集的其他实验参数为：100kHz的质子90度脉冲，在100khHz处的SPINAL64去耦，17.0s的脉冲延迟，5916次扫描的平均信号。魔角旋转(MAS)速率设置为13kHz。在傅立叶变换之前将30Hz的洛伦兹线增宽应用至光谱。使用甘氨酸的羰基碳(176.70ppm)作为辅助参考，在TMS刻度上报告化学位移。
在29.39、30.67、32.06、52.40、54.80、59.92、65.57、67.64、71.01、72.30、88.52、92.33、93.02、103.96、121.32、122.79、130.85、152.10、162.16、163.05、164.45和168.12ppm处观察到形式2的特征性碳13各向同性化学位移。
图6是形式2典型的DSC热谱图。DSC热谱图的特征在于熔融吸热外推起始温度为251.8℃，峰值温度为252.9℃，焓值为124.6J/g。1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3- [(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶水合物形式的物理表征
图7显示了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺结晶水合物形式的X-射线粉末衍射图。结晶水合物形式表现出对应于12.1埃的d-间距的特征衍射峰，在于d-间距在7.0、6.9和6.7埃处有一个三重峰，在5.1埃处有一个峰。水合物形式进一步的特征在于d-间距为5.5、4.1、3.2和3.1埃。
表3.结晶水合物的特征峰位置和相应的d间距
基于其碳13固态核磁共振(NMR)谱对结晶水合物样品进行了表征。在使用Bruker4mm H/F/X BB三共振CMPAS探针，在400.14MHz载波频率下运行Bruker AV400 NMR光谱仪记录碳-13谱。在80kHz下利用质子/碳13可变振幅交叉极化(VACP)收集光谱，接触时间为3ms。用于数据采集的其他实验参数为：100kHz的质子90度脉冲，在100kHz处的SPINAL64去耦，1.6s的脉冲延迟，8000次扫描的平均信号。魔角旋转(MAS)速率设置为13kHz。在傅立叶变换之前将30Hz的洛伦兹线增宽应用至光谱。使用甘氨酸的羰基碳(176.70ppm)作为辅助参考，以TMS刻度报告化学位移。
在29.80、30.52、54.35、60.67、65.45、70.62、89.08、92.52、102.17、121.96、123.48、131.05、152.21、163.46、164.53和168.40ppm处观察到结晶水合物的特征性碳13各向同性化学位移。
图9是结晶水合物典型的DSC热谱图。DSC曲线具有两个吸热峰和一个放热峰。第一次吸热的起始温度为27.4℃，峰值温度为52.1℃，焓值为46.6J/g，这是由于脱水引起的。外推起始温度为164.1℃的放热是由于固相转变为形式2。外推起始温度为253.9℃，峰值温度为255.1℃和焓值为124.6J/g的吸热是由于形式2熔化。
形式1、形式2和水合物的相对热力学稳定性
形式1和形式2是单向相关的。形式1比形式2更稳定。水合物是水溶液中最稳定的形式。
形式1和形式2的可加工性评估
形式1和形式2在40℃/75％相对湿度(RH)和55℃下储存12个月后，在物理和化学上均稳定。当存在水合物晶种时，在典型的湿法制粒温度下，存在从形式2转化为水合物的风险。小规模结晶过程研究表明形式1可以始终如一的递送。
在室温(RT)下，在MeOH中浆化3周后，形式1依然保持为形式1。在50℃下，将约10mg的形式1和形式2在1mL MeOH中制成浆液，4天后观察到完全转化为形式1形式。
将形式2在2-Me-THF，乙酸乙酯，MeOH或MeOH/甲苯(70:30v/v)中50℃制成浆液，以形式1晶种接种14天，再平衡14天(总计28天)，观察到完全转化为形式1。在25℃的乙酸乙酯和乙酸异丙酯中放置28天后，观察到部分转化。这证明了形式1比形式2热力学更稳定。
形式1的溶解度低于形式2，也表明形式1是更稳定的形式：
在7/3v/v甲苯/MeOH中
转变为水合物的风险
在含5％SLS的水中进行浆液实验，以评估湿法制粒过程中形式转化的风险。典型的湿法制粒条件包括在60至70℃下干燥1.5至2小时。
20mg/mL形式1或形式2在5％月桂基硫酸钠(SLS)水溶液中形成浆液，以5％水合物晶种接种，在室温和80℃下24小时内用PXRD监测其形态变化。对于形式1样品没有观察到水合物峰生成，表明在室温和80℃下且水合物存在下，形式1在24小时内保持稳定。尽管在80℃下没有观察到形式2样品的水合物峰生成，但在室温下却观察到了形式2样品的水合物峰生成。这表明在室温下和水合物晶种存在的情况下，形式2是不稳定的。结果表明，当存在水合物晶种时，形式1的转化为水合物的风险比形式2的低。
Claims (15)
1.一种1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的结晶形式(形式1)，其具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图谱具有至少一个选自6.9、13.9、17.8、19.6、20.4、20.9、24.7、25.0、26.6和29.1度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)图谱具有至少一个选自以下的峰：30.61、32.60、53.40、59.59、67.21、71.93、88.50、96.35、104.47、120.39、121.95、131.45、153.31、161.41、163.36和166.70ppm；或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约257℃处的吸热峰。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图2所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
5.一种1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺结晶水合物形式，其具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自7.3、12.6、12.9、13.1、16.2、17.4、21.8、27.8和28.4度的2θ(±0.2)值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：29.80、30.52、54.35、60.67、65.45、70.62、89.08、92.52、102.17、121.96、123.48、131.05、152.21、163.46、164.53和168.40ppm；或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含起始温度约为27℃的第一个吸热峰，在约254℃处的第二个吸热峰。
6.根据权利要求5所述的结晶水合物形式，其具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
7.根据权利要求5所述的结晶水合物形式，其具有基本上如图8所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)图谱。
8.根据权利要求5所述的结晶水合物形式，其具有基本上如图9所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式和药物赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述结晶形式基本上是纯化的。
11.一种在哺乳动物中治疗或预防JAK介导疾病或症状的方法，其包括施用根据权利要求9-10中任一项所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述JAK介导疾病或症状是特应性皮炎。
13.一种制备权利要求1-8任一项所述的结晶形式的方法，其包括从1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺和溶剂的溶液中沉淀结晶形式；
其中将溶液加热至回流温度，然后冷却。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、DMAc、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或其混合物。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中所述回流温度在约60℃至70℃之间，并将所述溶液冷却至低于约25℃的温度。
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