CN112912367A - N1-(1-氰基环丙基)-n2-((1s)-1-{4′-[(1r-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-l-亮氨酸酰胺的结晶形式 - Google Patents

N1-(1-氰基环丙基)-n2-((1s)-1-{4′-[(1r-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-l-亮氨酸酰胺的结晶形式 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N1‑(1‑氰基环丙基)‑N2‑((1S)‑1‑{4'‑[(1R‑2,2‑二氟‑1‑羟基乙基]联苯基‑4‑基}‑2,2,2‑三氟乙基)‑4‑氟‑L‑亮氨酸酰胺的晶体形式及其制备方法。

Description

N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基 乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺 的结晶形式
背景技术
US 7,407,959 B2公开了化合物N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺及其制备方法，该化合物的IUPAC名称为(2S)-N-(1-氰基环丙基)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺。
附图简要说明
图1是结晶形式A的特征性X射线衍射图。
图2是结晶形式A的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
图3是结晶形式A的典型DSC曲线。
图4是结晶形式B的特征性X射线衍射图。
图5是结晶形式B的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
图6是结晶形式B的典型DSC曲线。
图7显示了形式A和形式B的晶体的扫描电子显微照片(SEM)。
图8显示了在较高温度下形式B向形式A的转化。
图9提供了在高温下形式B向形式A转化的详细的原位过程分析数据，即拉曼光谱法(未校准的溶质浓度为绿色标记以及定性固相为蓝色标记)，聚焦光束反射测量(弦计数低于10微米)。
发明内容
一种N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式(形式A)，具有至少一项以下特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自8.0(±0.2)，9.3(±0.2)和12.0(±0.2)度的2θ的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：12.41、17.99、20.87、25.36、29.24、47.44、57.39、62.92、73.13，94.90、96.31、114.33、116.23、119.33、120.19、126.99、127.85、129.72、133.48、135.48、136.67、141.64和178.14ppm；
或差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约181℃处的吸热峰。
具体实施方式
已发现N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺(MK-0674)以两种聚合形式存在，即形式A和形式B。
MK-0674的多晶型A在等于或高于40℃的温度下稳定，并且相对于形式B，在活性药物成分(API)和药品加工过程中具有较低的形式转化风险。
与形式B多晶型晶体相比，形式A多晶型晶体具有若干优点。
形式A在升高的温度下比形式B表现出更快的晶体生长动力学，这使得晶型A产生的晶体棒更粗。相反，形式B是在较低的温度下以较慢的生长动力学生成的，这会产生晶型B晶体的细针。形式B的这些较薄的晶体需要更长的过滤时间，这反过来导致在API的洗涤和干燥过程中遇到困难。
在40℃以下，形式A晶体向形式B晶体的转变或转化非常缓慢。低于40℃时，形式B晶体向形式A晶体的转化也如此。然而，API的造粒和干燥步骤均在40℃以上的温度下进行。在这些条件下，形式A没有转化风险，然而证明，形式B中的形式A相杂质会诱导形式B转化为形式A。
MK-0674的无水晶体形式A和B通过X射线粉末衍射(XRPD)，碳13固态NMR(ssNMR)和差示扫描量热法(DSC)进行表征。
在一个实施方案中，结晶形式A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个实施方案中，结晶形式A具有基本上如图2所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
在一个实施方案中，结晶形式A具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
在一个实施方案中，N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式A的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：12.41、62.92、94.90、133.48、141.64和178.14ppm。
在一个实施方案中，结晶形式A在约40℃至约180℃的温度下是热力学稳定的。
在另一个实施方案中，一种药物组合物包含结晶形式A和药物赋形剂。
在另一个实施方案中，药物组合物包含结晶形式A，其中该晶体形式是基本上纯化的。
另一个实施方案是在哺乳动物中治疗或预防组织蛋白酶依赖性疾病或症状的方法，其包括施用结晶形式A的组合物。
在另一个实施方案中，组织蛋白酶依赖性疾病或症状是骨关节炎。
另一个实施方案是制备晶体形式A的方法，该方法包括从包含N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺和溶剂的溶液中沉淀结晶形式。
该方法的另一个实施方案，其中溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，C1-C4烷基醇，水及其混合物。
该方法的另一个实施方案，其中通过向溶液中依次添加磷酸水溶液和水来诱导沉淀。
该方法的另一个实施方案，其中
a)在高于40℃，优选约60℃的温度下降酸添加至溶液中；
b)在高于40℃，优选约50-55℃的温度下添加水；和
c)将所得混合物在50-55℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。
形式B
本发明的另一个可供选择的实施方案是N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式(形式B)，其具有至少一项以下特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)图，其具有至少一个选自9.8(±0.2),10.3(±0.2)和11.2(±0.2)度的2θ的峰；
碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱，具有至少一个选自以下的峰：14.34,18.44,20.36,27.82,28.77,46.88,57.49,58.34,64.09,70.69,72.70,74.74,96.06,97.25,121.72,122.53,125.48,126.83,127.96,128.56,129.29,132.15,132.84,134.44,135.26,136.46,137.58,138.27,139.01,139.86,140.82,166.66,123.48,和176.47ppm；
或差示扫描量热法(DSC)热谱图，其包含在约181℃处的吸热峰。
结晶形式B的另一个实施方案，其X射线粉末衍射(XRPD)图基本上如图4所示。
结晶形式B的另一实施方案，其碳13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱基本上如图5所示。
结晶形式B的另一实施方案，其碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：14.34、64.09、97.25、132.15、139.86和176.47ppm。
结晶形式B的另一可选的实施方案，其差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图6所示。
另一个可选的实施方案是药物制剂，其包含N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式(形式A)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
另一个可选的实施方案是药物制剂，其包含N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4′-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式(形式B)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
具体例
形式A和形式B的样品制备如下：
形式B晶体通过将(2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸(1.77kg，3.81mol)在N,N-二甲基乙酰胺(15L)中的溶液冷却至0℃进行制备。
在保持温度低于5℃的同时，依次加入氨基环丙烷甲腈盐酸盐(541g，4.56mol)和4-甲基吗啉(1.05L，9.54mol)。在搅拌条件下将2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(1.73kg，4.56mol)加入到获得的悬浮液中，并使所得混合物在90分钟内达到室温，以在该温度下进一步反应2小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸异丙酯(28.0L)稀释，然后加入3M盐酸水溶液(8.8L)中。将所得混合物温热至室温。分离有机层后，将水层用乙酸异丙酯(12L)萃取，然后将有机相用3M盐酸水溶液(4.4L)洗涤。合并的有机层用3M盐酸水溶液(6×8.8L)洗涤。
再次重复上述步骤，并将来自两次反应的有机相合并，进而以如下所述进一步处理。
在不超过35℃的内部温度下将合并的料液浓缩至约8L的体积。然后将获得的浓缩溶液用甲基叔丁基醚(19.4L)稀释并加热至35℃，随后冷却至约27℃的温度，并在约4.5小时观察到开始结晶。将温度升高至33℃，并且将稠浆在该温度下老化1小时。在保持温度在33℃的同时，在2.5小时内将庚烷(33L)加入到已老化1小时的浆料中。然后使浆液冷却至室温过夜。过滤获得的悬浮液，然后将滤饼用甲基-叔丁基醚和庚烷2：3的混合物(4L)洗涤掉淤浆。通过先施加氮气流然后在真空下干燥获得的固体。将获得的固体溶解在甲醇(36L)中，向其中加入Calgon ADP Carbon型活性炭(2.7kg)。在室温下搅拌所得混合物3小时，然后通过solka floc垫过滤，随后用甲醇(约20L)冲洗。然后将滤液浓缩至约7L的体积，同时保持内部温度在21至23℃之间。将乙酸异丙酯(22L)添加至该悬浮液中，将其再次浓缩至约7L的体积。用甲基叔丁基醚(18L)稀释该悬浮液后，将温度升高至35℃。然后将稠的浆液冷却至30℃，并在4小时内加入庚烷(14L)，同时保持温度在25至30℃之间。然后使浆液达到室温过夜。过滤悬浮液，并将滤饼用甲基-叔丁基醚和庚烷的2：3混合物(4L)洗涤掉淤浆。滤饼通过先施加氮气流然后在真空下干燥，得到目标产物(3.56kg，6.74mol)。
形式A是由已经通过(2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸(545g，1.18mol)和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(167g，1.41mol)的反应得到的(2S)-N-(1-氰基环丙基)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺粗样品制备得到的。在90分钟内将反应混合物的温度升高至60℃，并加入4％磷酸水溶液(6.52L)。加完后，得到浑浊的混合物。在90分钟内、50至55℃之间的温度下添加水(8.75L)，并将所得混合物在该温度下搅拌2小时。然后在18小时内将反应混合物冷却至20至25℃。过滤获得的悬浮液，用水(800mL)洗涤反应器，洗涤液用于润洗滤饼。滤饼依次用1-3倍的N，N-二甲基甲酰胺和水(1.5L)的混合物、水(3×3L)洗涤掉淤浆，然后通过施加氮气流进行干燥，得到目标产物，为白色固体(610g，1.16mol)。
形式A和形式B的这些样品各自如下表征：
X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射研究被广泛用于表征分子结构，结晶度和多态性。形式A和形式B的X射线粉末衍射图在具有LYNXEYE XE-T检测器的Bruker AXS D8 Advance上以反射模式生成。
固态NMR
除了上述的X射线粉末衍射图，还基于其碳13固态核磁共振(NMR)谱对形式A和形式B样品进行了表征。在使用Bruker 4mm H/X/Y三共振CMPAS探针，运行于500.13MHz的Bruker AVANCE III NMR光谱仪上记录碳-13谱。在83.3kHz下利用质子/碳13可变振幅交叉极化(VACP)收集光谱，接触时间为3ms。用于数据采集的其他实验参数为：100kHz的质子90度脉冲，在100khHz处的高功率质子TPPM去耦，1.6s的脉冲延迟，5.0μs的驻留时间，20.48ms的采集时间以及17000次扫描的平均信号。使用13kHz的魔角旋转(MAS)速率进行数据收集。在傅立叶变换之前，将30Hz的洛伦兹谱线增宽和至32768点的零填充应用至光谱。化学位移在TMS的尺度上，使用甘氨酸的羰基碳(176.70ppm)作为辅助参考报告。
差示扫描量热法(DSC)
DSC数据使用TA Instruments DSC Q2000或等效仪器获取。将重量在1-6mg之间的样品称入敞口盘中。将该盘放在量热计单元中的样品位置。将空盘放在参考位置。关闭量热计单元，使氮气流通过该单元。加热程序设置为以10℃/min的加热速率将样品加热到大约200℃的温度。运行完成后，使用系统软件中的DSC分析程序分析数据。在高于和低于观察到吸热的温度范围的基线温度点值之间对观察到的吸热和放热积分。报告的数据是起始温度，峰值温度和焓。MK-0674的结晶形式A的物理表征
图1显示了MK-0674的形式A的X-射线粉末衍射图。形式A表现出对应于1 1.1、9.5和7.4埃的d-间距的特征衍射峰。形式A的特征还在于d-间距为8.2、5.1和4.4埃。形式A的特征甚至还在于d-间距为4.1、4.0和3.2埃。
表1.形式A的特征峰位置和相应的d间距
Figure BDA0002927129690000081
Figure BDA0002927129690000091
图2显示了形式A的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。在12.41、17.99、20.87、25.36、29.24、47.44、57.39、62.92，73.13、94.90、96.31、1 14.33、1 16.23、119.33、120.19、126.99、127.85、129.72、133.48、135.48、136.67，141.64,和178.14ppm观察到了形式A的特征峰。
图3是结晶形式A(NB-xjin2-0385446-0022)的典型DSC曲线。DSC曲线的特征在于熔化吸热，其外推起始温度为180.2℃，峰值温度为181.1℃，焓为61.9J/g。
MK-0674的结晶形式B的物理表征
图4显示了MK-0674形式B的X-射线粉末衍射图。形式B表现出对应于9.0、8.6和7.9埃的d-间距的特征衍射峰。形式B的特征还在于d-间距为5.5、4.6和3.6埃。
表2.形式B的特征峰位置和相应的d间距
Figure BDA0002927129690000101
Figure BDA0002927129690000111
Figure BDA0002927129690000121
图5显示了形式B的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。在14.34、18.44、20.36、27.82、28.77、46.88、57.49、58.34、64.09、70.69、72.70、74.74、96.06、97.25、121.72、122.53、125.48、126.83、127.96、128.56、129.29、132.15、132.84、134.44、135.26、136.46、137.58、138.27、139.66、140.82、166.66(非常宽)、123.48和176.47ppm观察到了形式B的特征峰。
图6是结晶形式B(NB-xjin2-0385446-0022)的典型DSC曲线。DSC曲线的特征在于三个吸热和一个放热。外推起始温度为72.1℃，峰值温度为76.1℃，焓为3.8J/g的第一个吸热是由于向形式C的多晶型转变。外推起始温度为147.0℃℃的吸热是由于形式C的熔化。峰值温度为150.8℃的放热是由于结晶形式A从熔体中结晶。外推起始温度为181.2℃的吸热，峰值温度为181.9℃，焓为64.1J/g的吸热是由于形式A的熔化。
形式A和形式B的相对热力学稳定性
形式A和形式B是对映性相关的。形式A和形式B在25℃，30℃，35℃和40℃的乙醇/水中的竞争性浆料实验用于确定对映体形式的转变温度。形式A在等于或高于40℃的温度下是更稳定的形式，而形式B在等于或低于30℃的温度下更稳定。
加工过程中形式A和形式B的稳定性
由于形式B缓慢的晶体生长动力学和有限的驱动力(例如形式A和形式B两者之间的溶解度差)，形式B是稳定的，因而在形式B稳定的温度范围内，常规的API工艺和DP处理通常无法将形式A转化为形式B。相反，在不存在形式A晶种的情况下，形式B在高于50℃的工艺溶剂中则在数小时内转化为形式A。因此，当存在形式A的晶种时，在经典的湿法制粒过程中存在形式B转化为形式A的潜在风险。根据形式转化动力学的研究，得出的结论是，与使用形式B的过程相比，设计用于传递形式A的结晶过程以及使用形式A的湿法制粒，具有更低的形式转化风险。
图7显示了结晶形式A和结晶形式B的扫描电子显微照片(SEM)。这些显微照片是在使用转子-定子研磨机将晶体作为悬浮液在分离溶剂中研磨之后拍摄的。与形式B的较小的针状晶体相比，形式A的晶体的较低的长宽比和较大的尺寸有助于固液分离，并导致优异的流动特性。
图8示出了在月桂基硫酸钠水溶液(SLS)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的浆液中，在80℃下测试形式B向形式A的转化的实验结果。将形式B晶体添加到SLS和PVP中以形成浆液。将浆液的温度升高至80℃，未检测到形式A。一旦引入形式A晶种后，大多数形式B晶体会在2小时内转化为形式A晶体。图9描绘了来自拉曼光谱法(关于溶质浓度和固相组成)和聚焦光束反射率测量(FBRM表征分散颗粒的数量和尺寸)的补充原位过程分析数据。可以很容易地观察到，在最初的加热阶段和随后的等温阶段，直至在大约2小时15分钟处(标有红色小三角形)，拉曼光谱和FBRM的所有趋势都是大致恒定的。这表明分散的形式B颗粒在此期间没有变化。然而，在大约2小时15分钟处添加形式A晶种(标有小三角形)后，溶质信号随时间的流逝下降，而FBRM计数以及表征悬浮固体形式的趋势有所增加。从而所有趋势都表明从形式B到形式A的形式转化：由于形式A的较低溶解度，拉曼溶质信号在该阶段中下降，表征固体形式的拉曼信号经历了从629.9cm-1到631.4cm-1的峰移，以及由于形式A晶体的成核和生长使得FBRM计数在增加，如图8所示。因此，可以得出结论，痕量的形式A足以在升高的温度下诱导形式B向形式A的转化。

Claims (14)

1.一种N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4'-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式，其具有以下特征中的至少一项：
X-射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自8.0(±0.2)，9.3(±0.2)和12.0(±0.2)度的2θ值的峰；
碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的峰：12.41、17.99、20.87、25.36、29.24、47.44、57.39、62.92、73.13，94.90、96.31、114.33、116.23、119.33、120.19、126.99、127.85、129.72、133.48、135.48、136.67、141.64和178.14ppm；或
差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约181℃处的吸热峰。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图2所示的碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
5.一种N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4'-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺的结晶形式，其碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振(NMR)谱具有至少一个选自以下的结晶形式A的峰：12.41、62.92、94.90、133.48、141.64和178.14ppm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式在约40℃至约180℃的温度下是热力学稳定的。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式和药物赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述结晶形式基本上是纯化的。
9.一种在哺乳动物中治疗或预防组织蛋白酶依赖性疾病或症状的方法，其包括施用根据权利要求7-8中任一项所述的组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述组织蛋白酶依赖性疾病或症状是骨关节炎。
11.一种制备根据权利要求1-6任一项所述的结晶形式的方法，其包括从包含N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4'-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺和溶剂的溶液中沉淀所述结晶形式。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，C1-C4烷基醇，水及其混合物。
13.根据权利要求11-12所述的方法，其中所述沉淀通过向所述溶液中依次添加磷酸水溶液和水进行诱导。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，
a)在高于40℃，优选约60℃的温度下将所述酸添加至所述溶液中；
b)在高于40℃，优选约50-55℃的温度下添加所述水；和
c)将所得混合物在50-55℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。
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