BR112021001822A2 - formas cristalinas de n1-(1-cianociclopropil)-n2-((1s)-1-{4?-[(1r-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-l-leucinamida - Google Patents

Abstract

A presente invenção abrange formas cristalinas de N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4?-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida e processos para a preparação das mesmas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE N1-(1-CIANOCICLOPROPIL)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2- DIFLUORO-1-HIDROXIETIL]BIFENIL-4-IL}-2,2,2-TRIFLUOROETIL)-4-FLUORO-L-

LEUCINAMIDA ANTECEDENTES

[001] US 7,407,959 B2 revela o composto N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)- 1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidróxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L- leucinamida e o processo para produzir o mesmo. O nome IUPAC deste composto é (2S)-N-(1-cianociclopropil)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-difluoro-1- hidróxi-etil]fenil]fenil]-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-fluoro-4-metil- pentanamida.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[002] A FIG. 1 é um é um padrão de difração de raios-X característico da Forma A cristalina.

[003] A FIG. 2 é um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) da Forma A cristalina.

[004] A FIG. 3 é uma curva DSC típica da Forma A cristalina.

[005] A FIG. 4 é um é um padrão de difração de raios-X característico da Forma B cristalina.

[006] A FIG. 5 é um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) da Forma B cristalina.

[007] A FIG. 6 é uma curva DSC típica da Forma B cristalina.

[008] A FIG. 7 mostra micrografias eletrônicas de varredura (SEM) dos cristais da Forma A e da Forma B.

[009] A FIG. 8 mostra a conversão da Forma B para a Forma A em temperaturas mais altas.

[010] A FIG. 9 fornece dados analíticos de processo detalhados in situ sobre a conversão da Forma B para a Forma A a temperatura elevada, ou seja, espectroscopia Raman (concentração de soluto não calibrado em verde e fase sólida qualitativa em azul), Medição de Refletância de Feixe Focado (contagens de cordas abaixo de 10 mícrons).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] Uma forma cristalina (Forma A) de N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1- {4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L- leucinamida tendo pelo menos uma das seguintes características: um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 8,0 (± 0,2), 9,3 (± 0,2) e 12,0 (± 0,2) graus 2Θ; um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 12,41, 17,99, 20,87, 25,36, 29,24, 47,44, 57,39, 62,92, 73,13, 94,90, 96,31, 114,33, 116,23, 119,33, 120,19, 126,99, 127,85, 129,72, 133,48, 135,48, 136,67, 141,64 e 178,14 ppm; ou um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um pico endotérmico a cerca de 181°C.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[012] N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1- hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida (MK-0674) foi encontrada em duas formas poliméricas, Forma A e Forma B.

[013] A Forma A polimórfica de MK-0674 é estável a temperaturas iguais e superiores a 40°C e possui menor risco de conversão de forma durante o processamento do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e do produto farmacêutico em relação à Forma B.

[014] Existem várias vantagens dos cristais polimórficos da Forma A sobre os cristais polimórficos da Forma B.

[015] A Forma A demonstra uma cinética de crescimento de cristal mais rápida do que a Forma B a temperatura elevada, o que rende hastes mais espessas dos cristais de Forma A. Em contraste, a Forma B é gerada a temperatura mais baixa com cinética de crescimento mais lenta que produz agulhas mais finas de cristais da Forma B. Esses cristais mais finos de Forma B requerem tempos de filtração mais longos, o que, por sua vez, resulta em dificuldades durante a lavagem e secagem do IFA.

[016] O ciclo ou conversão de cristais de Forma A em cristais de Forma B abaixo de 40°C é muito lento. O mesmo é verdadeiro para a conversão de cristais de Forma B em cristais de Forma A abaixo de 40°C. No entanto, as etapas de granulação e secagem de IFA são desempenhadas a temperaturas acima de 40°C. Sob essas condições, a Forma A não apresenta risco de conversão aqui, ao passo que foi demonstrado que as impurezas da fase da Forma A na Forma B podem induzir virada da Forma B para a Forma A.

[017] As Formas A e B anidras cristalinas de MK-0674 foram caracterizadas por difração de raios-X em pó (XRPD), RMN de estado sólido de carbono-13 (ssRMN) e Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC).

[018] Em uma modalidade, a forma cristalina da Forma A, tendo um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Figura 1.

[019] Em uma modalidade, a forma cristalina da Forma A, tendo espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) substancialmente como mostrado na Figura 2.

[020] Em uma modalidade, a forma cristalina da Forma A, tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na Figura 3.

[021] Em uma modalidade, a forma cristalina da Forma A de N1-(1- cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2- trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida tendo um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste na Forma A: 12,41, 62,92, 94,90, 133,48, 141,64 e 178,14 ppm.

[022] Em uma modalidade, a forma cristalina da Forma A, em que a forma cristalina é termodinamicamente estável a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 180°C.

[023] Em uma modalidade adicional, uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina da Forma A e um excipiente farmacêutico.

[024] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da Forma A, em que a forma cristalina é substancialmente purificada.

[025] Uma modalidade adicional é um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição dependente de catepsina em um mamífero compreendendo administrar a composição da Forma A.

[026] Em uma modalidade adicional, a doença ou condição dependente de catepsina é osteoartrite.

[027] Uma modalidade adicional é um processo para preparar a forma cristalina de Forma A compreendendo a precipitação da forma cristalina a partir de uma solução que compreende N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’- [(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L- leucinamida e um solvente.

[028] Uma modalidade adicional do processo, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida, álcoois de C1-C4 alquila, água e misturas dos mesmos.

[029] Uma modalidade adicional do processo, em que a precipitação foi induzida pela adição sequencial de ácido fosfórico aquoso e água à solução.

[030] Uma modalidade adicional do processo, em que a) o ácido é adicionado à solução à temperatura acima de 40°C, preferencialmente cerca de 60°C; b) a água é adicionada à temperatura acima de 40°C, preferencialmente cerca de 50 a 55°C; e c) a mistura resultante é agitada por 2 horas a 50 a 55°C antes de ser deixada arrefecer à temperatura ambiente Forma B

[031] Uma modalidade alternativa da invenção é uma forma cristalina (Forma B) de N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1- hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida tendo pelo menos uma das seguintes características: um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 9,8 (± 0,2), 10,3 (± 0,2) e 11,2 (± 0,2) graus 2Θ; um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 14,34, 18,44, 20,36, 27,82, 28,77, 46,88, 57,49, 58,34, 64,09, 70,69, 72,70, 74,74, 96,06, 97,25, 121,72, 122,53, 125,48, 126,83, 127,96, 128,56, 129,29, 132,15, 132,84, 134,44, 135,26, 136,46, 137,58, 138,27, 139,01, 139,86, 140,82, 166,66, 123,48 e 176,47 ppm; ou um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um pico endotérmico a cerca de 181°C.

[032] Uma modalidade alternativa da forma cristalina da Forma B, tendo um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Figura 4.

[033] Uma modalidade alternativa da forma cristalina da Forma B, tendo espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) substancialmente como mostrado na Figura 5.

[034] Uma modalidade alternativa da forma cristalina da Forma B, tendo o espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 14,34, 64,09, 97,25, 132,15, 139,86 e 176,47 ppm.

[035] Uma modalidade alternativa da forma cristalina da Forma B tendo um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na Figura 6.

[036] Uma modalidade alternativa é uma formulação farmacêutica compreendendo a forma cristalina (Forma A) de N1-(1-cianociclopropil)-N2- ((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4- fluoro-L-leucinamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[037] Uma modalidade alternativa é uma formulação farmacêutica compreendendo a forma cristalina (Forma B) de N1-(1-cianociclopropil)-N2- ((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4- fluoro-L-leucinamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Exemplos

[038] As amostras de Formas A e B foram preparadas da seguinte forma:

[039] Os cristais da Forma B foram preparados por resfriamento de uma solução de ácido (2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-difluoro-1-hidróxi- etil]fenil]fenil]-2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico (1,77 kg, 3,81 mol) em N,N-dimetilacetamida (15 L) a 0°C. Cloridrato de aminociclopropanocarbonitrila (541 g, 4,56 mol) e 4-metilmorfolina (1,05 L, 9,54 mol) foram adicionados sequencialmente enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5°C. Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (1,73 kg, 4,56 mol) foi adicionado sob agitação à suspensão obtida e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente em 90 min para reagir adicionalmente a esta temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, diluída com acetato de isopropila (28,0 L) e depois foi adicionado ácido clorídrico aquoso 3M (8,8 L). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após a separação da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com acetato de isopropila (12 L) e esta fase orgânica foi então lavada com ácido clorídrico aquoso 3M (4,4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso 3M (6 × 8,8 L).

[040] Este protocolo foi repetido uma segunda vez e as fases orgânicas geradas por ambas as reações foram combinadas para serem processadas adicionalmente conforme descrito abaixo.

[041] A batelada combinada foi concentrada até um volume de cerca de 8 L, não excedendo a temperatura interna de 35°C. A solução concentrada obtida foi então diluída com metil-terc-butiléter (19,4 L) e aquecida a 35°C antes de ser resfriada a uma temperatura de cerca de 27°C ao longo de 4,5 horas, ponto no qual o início da cristalização foi observado. A temperatura foi elevada para

33°C e a pasta espessa foi maturada por 1 hora a esta temperatura. Enquanto se mantinha a temperatura a 33°C, heptano (33 L) foi adicionado ao longo de 2,5 horas à pasta que foi maturada por 1 hora. A pasta foi então deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão obtida foi filtrada e a massa foi então lavada em pasta com uma mistura 2:3 de metil- terc-butiléter e heptano (4 L). O sólido obtido foi seco primeiro aplicando uma corrente de nitrogênio e depois sob vácuo. O sólido obtido foi retomado em metanol (36 L) ao qual foi adicionado Calgon ADP Carbon (2,7 kg). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e então filtrada através de uma almofada de solka floc que foi lavada com metanol (cerca de 20 L). O filtrado foi então concentrado até um volume de cerca de 7 L enquanto se mantinha a temperatura interna entre 21 e 23°C. Acetato de isopropila (22 L) foi adicionado à suspensão que foi concentrada novamente para um volume de cerca de 7 L. Após diluição da suspensão com metil-terc-butiléter (18 L), a temperatura foi elevada para 35°C. A pasta espessa foi então resfriada até 30°C e heptano (14 L) foi adicionado ao longo de 4 horas, enquanto se mantinha a temperatura entre 25 e 30°C. A pasta foi então deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e a massa foi lavada em pasta com uma mistura 2:3 de metil-terc-butiléter e heptano (4 L). A massa foi seca primeiro aplicando uma corrente de nitrogênio e depois sob vácuo para produzir o produto desejado (3,56 kg, 6,74 mol).

[042] A Forma A foi preparada a partir de uma amostra bruta de (2S)-N-(1- cianociclopropil)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-difluoro-1-hidróxi-etil]fenil]fenil]- 2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-fluoro-4-metil-pentanamida que foi obtida pela reação de ácido (2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-difluoro-1-hidróxi-etil]fenil]fenil]- 2,2,2-trifluoro-etil]amino]-4-fluoro-4-metil-pentanoico (545 g, 1,18 mol) e cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (167 g, 1,41 mol). A temperatura da mistura de reação foi aumentada para 60°C ao longo de 90 min e foi adicionada solução aquosa de ácido fosfórico a 4% (6,52 L). Depois de completada a adição, foi obtida uma mistura turva. Água (8,75 L) foi adicionada dentro de 90 min a uma temperatura entre 50 e 55°C e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi então deixada arrefecer para 20 a 25°C ao longo de 18 horas. A suspensão obtida foi filtrada, o reator foi lavado com água (800 mL) que foi usada para lavar a massa. A massa foi sequencialmente lavada em pasta com uma mistura de 1 para 3 de N,N-dimetilformamida e água (1,5 L) e depois com água (3 × 3 L) antes de ser seca por aplicação de um fluxo de nitrogênio para fornecer o produto desejado como um sólido branco (610 g, 1,16 mol).

[043] Cada uma dessas amostras das Formas A e B foram caracterizadas conforme descrito abaixo: A difração de raios-X em pó (XRPD)

[044] Os estudos de difração de raios-X em pó são amplamente usados para caracterizar estruturas moleculares, cristalinidade e polimorfismo. Os padrões de difração de raios-X em pó da Forma A e da Forma B foram gerados no Bruker AXS D8 Advance com um detector LYNXEYE XE-T no modo de reflexão. RMN de estado sólido

[045] Além dos padrões de difração de raios-X em pó descritos acima, as amostras da Forma A e da Forma B foram adicionalmente caracterizadas com base em seu espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de estado sólido. O espectro de carbono-13 foi registrado em um espectrômetro Bruker AVANCE III RMN operando a 500,13 MHz, usando uma sonda Bruker CP-MAS de ressonância tripla H/X/Y de 4 mm. O espectro foi obtido utilizando polarização cruzada de amplitude variável de próton/carbono-13 (VACP) a 83,3 kHz, com um tempo de contato de 3 ms. Outros parâmetros experimentais usados para aquisição de dados foram um pulso de próton de 90 graus de 100 kHz, desacoplamento de TPPM de prótons de alta potência a 100 kHz, um atraso de pulso de 1,6 s, um tempo de espera de 5,0 s, um tempo de aquisição de 20,48 ms e média de sinal para 17.000 varreduras. Uma taxa de rotação de ângulo mágico (MAS) de 13 kHz foi usada para a coleta de dados. Um alargamento da linha Lorentziana de 30 Hz e preenchimento zero para 32.768 pontos foram aplicados ao espectro antes da Transformada de Fourier. Os deslocamentos químicos são relatados na escala de TMS usando o carbono carbonílico de glicina (176,70 ppm) como uma referência secundária. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

[046] Os dados de DSC foram adquiridos usando Instrumentos TA DSC Q2000 ou instrumentação equivalente. Uma amostra com peso entre 1 e 6 mg foi pesada em uma panela aberta. Esta panela foi colocada na posição de amostra na célula de calorímetro. Uma panela vazia foi colocada na posição de referência. A célula de calorímetro foi fechada e um fluxo de nitrogênio passou pela célula. O programa de aquecimento foi definido para aquecer a amostra a uma taxa de aquecimento de 10°C/min a uma temperatura de aproximadamente 200°C. Quando a execução foi concluída, os dados foram analisados usando o programa de análise DSC no software do sistema. As endo e exotermas observadas foram integradas entre os pontos de temperatura da linha de base que estão acima e abaixo da faixa de temperatura sobre a qual a endotermia é observada. Os dados relatados são a temperatura de início, temperatura de pico e entalpia. Caracterização Física da Forma A Cristalina de MK-0674

[047] A FIG. 1 mostra o padrão de difração de raios-X em pó da Forma A de MK-0674. A Forma A exibiu picos de difração característicos correspondentes a espaçamentos-d de 11,1, 9,5 e 7,4 angstroms.

A Forma A foi adicionalmente caracterizada pelos espaçamentos-d de 8,2, 5,1 e 4,4 angstroms.

A Forma A foi mais adicionalmente caracterizada pelos espaçamentos-d de 4,1, 4,0 e 3,2 angstroms.

Tabela 1. Posição de Pico Característica e Espaçamento-d Correspondente para Forma A Posição de Pico [°2] Espaçamento-d [Å] 4,0 22,1 8,0 11,1 9,3 9,5 10,9 8,2 12,0 7,4 13,5 6,6 14,7 6,0 15,1 5,9 15,7 5,6 16,6 5,3 17,3 5,1 17,6 5,0 18,2 4,9 18,9 4,7 20,0 4,4 20,7 4,3 21,0 4,2 21,8 4,1

22,2 4,0 23,3 3,8 24,0 3,7 24,7 3,6 24,9 3,6 25,4 3,5 25,7 3,5 26,5 3,4 27,6 3,2 28,0 3,2 28,4 3,1 29,1 3,1 29,6 3,0 30,3 3,0 30,8 2,9 31,4 2,9 31,7 2,8 32,2 2,8 32,8 2,7 33,5 2,7 34,3 2,6 34,9 2,6 35,3 2,5 35,8 2,5 36,2 2,5 36,7 2,4

37,3 2,4 38,5 2,3 39,5 2,3

[048] A FIG. 2 mostra o espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) de Forma A. Picos característicos para a Forma A são observados a 12,41, 17,99, 20,87, 25,36, 29,24, 47,44, 57,39, 62,92, 73,13, 94,90, 96,31, 114,33, 116,23, 119,33, 120,19, 126,99, 127,85, 129,72, 133,48, 135,48, 136,67, 141,64 e 178,14 ppm.

[049] A FIG. 3 é uma curva DSC típica da Forma A cristalina ((NB-xjin2- 0385446-0022). A curva DSC é caracterizada por uma endoterma de fusão com uma temperatura de início extrapolada de 180,2°C, um pico de temperatura de 181,1°C e entalpia de 61,9 J/g. Caracterização Física da Forma B Cristalina de MK-0674

[050] A FIG. 4 mostra o padrão de difração de raios-X em pó de Forma B de MK-0674. A Forma B exibiu picos de difração característicos correspondentes a espaçamentos-d de 9,0, 8,6 e 7,9 angstroms. A Forma B foi adicionalmente caracterizada pelos espaçamentos-d de 5,5, 4,6 e 3,6 angstroms. Tabela 2. Posição de Pico Característica e Espaçamento-d Correspondente para Forma B Posição de Pico [°2] Espaçamento-d [Å] 3,8 23,5 7,5 11,8 9,8 9,0 10,3 8,6 11,2 7,9

12,2 7,3 14,8 6,0 15,0 5,9 15,7 5,6 16,2 5,5 17,7 5,0 18,0 4,9 18,5 4,8 18,7 4,7 19,1 4,6 19,4 4,6 19,6 4,5 20,7 4,3 21,0 4,2 21,9 4,0 22,4 4,0 22,8 3,9 23,4 3,8 23,9 3,7 24,5 3,6 25,0 3,6 25,4 3,5 25,7 3,5 26,3 3,4 27,0 3,3 27,2 3,3

27,7 3,2 28,1 3,2 28,4 3,1 28,7 3,1 29,2 3,1 29,9 3,0 30,9 2,9 31,2 2,9 32,0 2,8 32,9 2,7 33,4 2,7 33,8 2,7 34,1 2,6 34,7 2,6 35,4 2,5 36,2 2,5 37,1 2,4 37,6 2,4 38,0 2,4 39,0 2,3 39,6 2,3

[051] A FIG. 5 mostra o espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) de Forma B. Picos característicos para a Forma B são observados a 14,34, 18,44, 20,36, 27,82, 28,77, 46,88, 57,49, 58,34, 64,09, 70,69, 72,70, 74,74, 96,06, 97,25, 121,72, 122,53, 125,48, 126,83, 127,96, 128,56, 129,29, 132,15, 132,84, 134,44, 135,26, 136,46, 137,58, 138,27, 139,01,

139,86, 140,82, 166,66 (muito largo), 123,48 e 176,47 ppm.

[052] A FIG. 6 é uma curva DSC típica da Forma B cristalina ((NB-xjin2- 0385446-0022). A curva DSC é caracterizada por três endotermas e uma exoterma. A primeira endoterma com uma temperatura de início extrapolada de 72,1°C, um pico de temperatura de 76,1°C e entalpia de 3,8 J/g é devido à transição polimórfica para a Forma C. A endoterma com uma temperatura de início extrapolada de 147,0°C é devido à fusão da Forma C. A exoterma com uma temperatura de pico de 150,8°C é devido à cristalização da Forma A partir da fusão. A endoterma com uma temperatura de início extrapolada de 181,2°C, um pico de temperatura de 181,9°C e entalpia de 64,1 J/g é devido à fusão da Forma A. Estabilidade Termodinâmica Relativa da Forma A e da Forma B

[053] A Forma A e a Forma B são enantiotropicamente relacionadas. Experimentos competitivos de pasta das Formas A e B em etanol/água a 25°C, 30°C, 35°C e 40°C foram usados para estabelecer a temperatura de transição das formas enantiotrópicas. A Forma A é a forma mais estável em temperaturas iguais ou superiores a 40°C, enquanto a Forma B é mais estável em temperaturas iguais ou inferiores a 30°C. Estabilidade da Forma A e da Forma B durante o processamento

[054] A Forma A não se converte na Forma B durante os períodos de tempo que são típicos para o processo IFA e processamento DP na faixa de temperatura em que a Forma B é estável devido à cinética de crescimento lento de cristal da Forma B e força motriz limitada, ou seja, a diferença de solubilidade entre as duas formas. Ao contrário, a Forma B se converte na Forma A no solvente do processo acima de 50°C em poucas horas na ausência de cristais da Forma A. Assim, há um risco potencial de conversão da Forma B na Forma A durante um processo típico de granulação úmida, quando os cristais da Forma A estão presentes. Com base na cinética dos estudos de conversão de forma, concluiu-se que o processo de cristalização projetado para liberar a Forma A, bem como a granulação úmida usando a Forma A, traz menor risco de conversão de forma em comparação com os processos em que a Forma B é usada.

[055] A FIG. 7 mostra micrografias eletrônicas de varredura (SEM) dos cristais da Forma A e da Forma B. Essas micrografias foram tiradas após a moagem dos cristais como uma suspensão nos solventes de isolamento usando um moinho de rotor-estator. A razão de aspecto mais baixa e tamanho maior dos cristais da Forma A facilitam a separação sólido-líquido e resultam em propriedades de fluxo superiores em comparação com os cristais menores semelhantes a agulhas da Forma B.

[056] A Figura 8 mostra os resultados de um experimento para testar a conversão da Forma B para a Forma A em 80°C em uma pasta de laurilsulfato de sódio aquoso (SLS) e polivinilpirrolidona (PVP). Os cristais de Forma B foram adicionados ao SLS e PVP para formar uma pasta. A temperatura da pasta foi elevada para 80°C sem nenhuma Forma A detectada. Uma vez que as sementes de cristal da Forma A foram introduzidas, a maioria dos cristais da Forma B foram convertidos em cristais da Forma A em 2 horas. A Figura 9 representa dados analíticos de processo in situ complementares de espectroscopia Raman (na concentração de soluto e composição de fase sólida) e Medição de Refletância de Feixe Focado (FBRM caracterizando o número e a dimensão das partículas dispersas). Pode-se observar prontamente que durante a fase de aquecimento inicial e a fase isotérmica subsequente até cerca de 2h 15 min (marcada com um pequeno triângulo vermelho), todas as tendências da espectroscopia Raman e FBRM são aproximadamente constantes. Isso indica que as partículas da Forma B dispersas não mudam neste período. No entanto,

após a adição de cristais da Forma A por volta de 2h 15 min (marcado com o pequeno triângulo), o sinal do soluto cai ao longo do tempo, enquanto a contagem de FBRM bem como a tendência que caracteriza a forma sólida suspensa aumentam.

Assim, todas as tendências indicam uma conversão de forma da Forma B para a Forma A: O sinal Raman do soluto cai nesta fase devido à solubilidade inferior da Forma A, o sinal Raman que caracteriza a forma sólida sofre um desvio de pico de 629,9 cm-1 a 631,4 cm-1 e as contagens de FBRM aumentam devido à nucleação e crescimento de cristais de Forma A, conforme mostrado na Fig. 8. Assim, pode-se concluir que traços da Forma A são suficientes para induzir a conversão de forma da Forma B na Forma A a temperaturas elevadas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina de N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2- difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida, caracterizada pelo fato de que tem pelo menos uma das seguintes características: um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 8,0 (± 0,2), 9,3 (± 0,2) e 12,0 (± 0,2) graus 2Θ; um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste em 12,41; 17,99; 20,87; 25,36; 29,24; 47,44; 57,39; 62,92; 73,13; 94,90; 96,31; 114,33; 116,23; 119,33; 120,19; 126,99; 127,85; 129,72; 133,48; 135,48; 136,67; 141,64 e 178,14 ppm; ou um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um pico endotérmico a cerca de 181°C.

2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um espectro de difração de raios-X em pó (XRPD) substancialmente como mostrado na Figura 1.

3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) substancialmente como mostrado na Figura 2.

4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na Figura 3.

5. Forma cristalina de N1-(1-cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-

difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida, caracterizada pelo fato de que tem um espectro de ressonância magnética nuclear de carbono-13 (RMN) de polarização cruzada com rotação em torno do ângulo mágico (CP-MAS) tendo pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste na Forma A: 12,41; 62,92; 94,90; 133,48; 141,64 e 178,14 ppm.

6. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é termodinamicamente estável a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 180°C.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um excipiente farmacêutico.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é substancialmente purificada.

9. Uso da forma cristalina definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação da composição farmacêutica definida na reivindicação 7 ou 8 para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição dependente de catepsina em um mamífero.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição dependente da catepsina é osteoartrite.

11. Processo para preparar a forma cristalina definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende a precipitação da forma cristalina a partir de uma solução que compreende N1-(1- cianociclopropil)-N2-((1S)-1-{4’-[(1R-2,2-difluoro-1-hidroxietil]bifenil-4-il}-2,2,2- trifluoroetil)-4-fluoro-L-leucinamida e um solvente.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em N,N-

dimetilformamida, álcoois de C1-C4 alquila, água e misturas dos mesmos.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a precipitação foi induzida pela adição sequencial de ácido fosfórico aquoso e água à solução.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: a) o ácido é adicionado à solução à temperatura acima de 40°C, preferencialmente cerca de 60°C; b) a água é adicionada à temperatura acima de 40°C, preferencialmente cerca de 50 a 55°C; e c) a mistura resultante é agitada por 2 horas a 50 a 55°C antes de ser deixada arrefecer à temperatura ambiente.

15. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.