CN116421580A - 柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 - Google Patents
柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116421580A CN116421580A CN202310432992.4A CN202310432992A CN116421580A CN 116421580 A CN116421580 A CN 116421580A CN 202310432992 A CN202310432992 A CN 202310432992A CN 116421580 A CN116421580 A CN 116421580A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- magnesium citrate
- magnesium
- coating
- release
- pellets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 title claims abstract description 402
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 title claims abstract description 402
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 title claims abstract description 402
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 title claims abstract description 395
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 341
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 116
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 194
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 193
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 120
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 120
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 120
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 86
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 58
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 56
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 56
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 56
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 48
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 45
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 31
- 229940023488 pill Drugs 0.000 claims description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 19
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 16
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 16
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 15
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 15
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 15
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 14
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 2
- 229940109090 silicon dioxide pill Drugs 0.000 claims description 2
- -1 compound magnesium citrate magnesium oxide Chemical class 0.000 abstract description 75
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 31
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 abstract description 31
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 30
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 12
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 11
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 11
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- ZRBROGSAUIUIJE-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;chloride Chemical compound N.[NH4+].[Cl-] ZRBROGSAUIUIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- AMMWFYKTZVIRFN-UHFFFAOYSA-N sodium 3-hydroxy-4-[(1-hydroxynaphthalen-2-yl)diazenyl]-7-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=C(O)C(N=NC3=C4C=CC(=CC4=C(C=C3O)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=CC=C21 AMMWFYKTZVIRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)OC)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003138 coordinated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IYQJAGXFXWIEJE-UHFFFAOYSA-H trimagnesium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O IYQJAGXFXWIEJE-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
- A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开一种柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法，所述柠檬酸镁缓释小丸可以控制镁在胃中的释放度，提高生物利用度。研发单方柠檬酸镁缓释小丸，复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸是多单元的组合，具有控制在胃中释放的功能，不受食物节律的影响，老人、小孩皆宜，提高顺应性，克服颗粒剂、片剂带来的不良反应。将会给患者带来福音，柠檬酸镁氧化镁小丸剂型在国内外尚未见到，属国际国内首创。
Description
技术领域
本发明涉及保健食品、药物技术领域，具体涉及一种单方柠檬酸镁缓释小丸或复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸及其制备方法。
背景技术
柠檬酸镁又称柠檬酸镁九水合物，分子式为C12H28Mg3O23，性状为白色颗粒或结晶性粉末，溶于稀酸，微溶于水和醇。柠檬酸镁中镁含量很低，含镁仅为11.89％；氧化镁常温下性状为一种白色固体，在水或乙醇中几乎不溶，在稀酸中溶解，是一种非螯合形式的离子化合物，因而不容易被人体吸收和代谢。单纯氧化镁在人体中吸收率仅有4％，但镁含量高达60.31％。
根据发表在《BMC生物信息学》(BMC Bioinformatics)杂志的结果公开，研究人员已经在人类蛋白质上检测到3751个镁结合位点。柠檬酸镁中的镁含量虽然低，但它的吸收速率显著高于氧化镁，其水溶速率高达55％，生物利用度高。它的作用与功效有防止肾结石、治疗骨质疏松、儿童挑食、发育迟缓。氧化镁的种类繁多，主要有食品级、医用级、饲料级，上述氧化镁来源中镁含量虽然高，但却不易被人体吸收，生物利用度低。氧化镁在人体中的作用与功效有①治疗便秘-其较低的吸收率，使得氧化镁具有较强的泻药特性，有助于促进排便。②治疗胃酸反流-氧化镁可作为抗酸剂，帮助减轻胃酸反流的症状。③解决消化不良-和胃酸反流一样，消化不良也是由胃酸过多引起，而氧化镁可以中和多余的酸。柠檬酸镁与氧化镁复方小丸在功效上具有协调作用，不仅可以具有单纯氧化镁的部分功效，更可以使得镁元素在人体内吸收率提升，起到镁元素补充效果。
目前市场上常用的柠檬酸镁剂型有粉剂和颗粒；氧化镁制剂有镁乳、镁盖片、制酸剂。但是市场上没有同时含柠檬酸镁和氧化镁的缓释小丸制剂。片剂在半小时崩解，在胃中生物利用度低，且片剂体积较大，儿童和昏迷病人不易吞服。而小丸剂型体积小，表面积大的特点，服用后可迅速在胃肠道中均匀分散的同时进行缓释，使胃肠道中镁元素的浓度迅速提升至目标浓度的优势，生物利用度高，更可减小局部刺激性。由于柠檬酸镁小丸在人体中分布均匀，可以大大减少食物的节律的影响。且本品为缓释型小丸，可以减少病患的服药次数，使血镁浓度持续平稳，副作用小。柠檬酸镁在结构上可简单拆解为碳酸镁和柠檬酸，而氧化镁可以发生化学反应形成碳酸镁，二者相辅相成。柠檬酸镁加氧化镁的配方具有协同作用。由此可见二者共同存在时可以使镁的生物利用度增加，满足人体的生理需求。
目前国内外市场上补镁产品大部分为针剂或普通片剂。镁元素于人体中主要在空肠和回肠吸收，结肠也有部分吸收的情况，因此，针对镁的最佳吸收在空肠和回肠。本专利研发的缓释柠檬酸镁小丸，使柠檬酸镁能最大程度运载到空肠进行释放，有利于镁元素的吸收。缓释柠檬酸镁与氧化镁复方小丸具有对胃刺激小、有利于更好的吸收和维持血镁浓度的长时间稳定的优点，柠檬酸镁缓释小丸为国际首创。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使柠檬酸镁能最大程度运载到空肠进行释放的柠檬酸镁缓释小丸。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种柠檬酸镁缓释小丸，所述柠檬酸镁缓释小丸包括柠檬酸镁内芯和包衣，所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的2-4％；
基于所述柠檬酸镁内芯，所述柠檬酸镁内芯主要由以下质量份的各原料制成：65-90质量份柠檬酸镁和10-35质量份微晶纤维素；
基于所述包衣，所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣或由以下质量份的各原料制成：2-6质量份缓释包衣材料、0.06-0.15质量份柠檬酸三乙酯和0.08-0.15质量份滑石粉；所述缓释包衣材料为乙基纤维素或虫胶(优选为乙基纤维素)。
所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣时，包衣由聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂制成，所述聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂来源于连云港万泰医药辅料有限公司。
优选地，所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的3％。
进一步，所述柠檬酸镁缓释小丸由柠檬酸镁内芯和包衣组成，所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的3-4％；
基于所述柠檬酸镁内芯，所述柠檬酸镁内芯由以下质量份的各原料制成：65-90质量份柠檬酸镁和10-35质量份微晶纤维素；
基于所述包衣，所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣或由以下质量份的各原料制成：2-7质量份缓释包衣材料、0.06-0.15质量份柠檬酸三乙酯和0.08-0.15质量份滑石粉；所述缓释包衣材料为乙基纤维素或虫胶。
进一步，所述柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，所述氧化镁层与包衣接触，所述氧化镁层为所述柠檬酸镁内芯总质量的0.01-36％；基于所述氧化镁层，所述氧化镁层由以下质量份的各原料制成：8-18质量份氧化镁、9.2-11质量份微晶纤维素、0.5-10粘合剂。
在本发明的一个实施例中，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮-K30。
在本发明的实施例中，所述氧化镁层为所述柠檬酸镁内芯与所述氧化镁中间层的总质量的18-36％。但应知道，中间层可以为0，因此只要小于36％即不影响缓释效果。
更进一步，在上述单方(柠檬酸镁)或复方(柠檬酸镁)的组方中，所述柠檬酸镁内芯还包括1-4质量份粒径为0.106-0.35mm的丸芯，所述丸芯为微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、糖丸、二氧化硅丸芯中的一种或两种的混合物。
再更进一步，所述柠檬酸镁内芯不仅有丸芯，还包括氧化镁层，所述氧化镁层与包衣接触，所述氧化镁层为所述柠檬酸镁内芯总质量的0.01-36％；基于所述氧化镁层，所述氧化镁中间层由以下质量份的各原料制成：8-18质量份氧化镁、9.2-11质量份微晶纤维素、0.5-10粘合剂。
第二方面，本发明提供一种上述柠檬酸镁缓释小丸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1:柠檬酸镁内芯的制备:
将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉A；将混合粉A投入离心制粒机，以水为粘结剂制粒，得柠檬酸镁内芯A；
当所述柠檬酸镁内芯还包括丸芯，则按以下方法制备：将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉B；将组方量的丸芯投入离心制粒机，以纯化水为润湿剂，投入混合粉B制粒，得柠檬酸镁内芯B；
若柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，则继续按如下方法制备：取组方量的氧化镁、微晶纤维素，混合均匀，得到混合粉C；将组方量的所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B投入离心制粒机，将组方量的粘合剂经喷枪雾化加到所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B上，加入所述混合粉C，得到柠檬酸镁内芯C；所述粘合剂以粘合剂的乙醇溶液的形式加入；
S2：将聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂均匀分散于水中，得到包衣液A；
将组方量的缓释包衣材料、柠檬酸三乙酯和滑石粉均匀分散于乙醇中，得到包衣液B；
将步骤S1中的所述柠檬酸镁内芯A、柠檬酸镁内芯B或柠檬酸镁内芯C置于多功能包衣机中，以所述包衣液A或包衣液B进行雾化包衣，出料，得到所述柠檬酸镁缓释小丸。
具体地，所述方法包括如下步骤：
S1:柠檬酸镁内芯的制备:
将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉A；将1/4的混合粉A投入离心制粒机，打开鼓风，风量控制在10-15HZ，气压控制在0.2-0.7MPa，纯化水作为粘合剂制母粒，喷浆速度控制在20-150r/min；出现100-250μm的颗粒时，继续供1/4的混合粉A，停止喷浆，出料，过筛，得柠檬酸镁母粒；将所述柠檬酸镁母粒投入离心制粒机,纯化水为粘合剂，喷浆速度控制在50-200r/min，加入剩余混合粉A(2/4)，关闭喷浆系统，出料，干燥，分筛，得柠檬酸镁内芯A；
当所述柠檬酸镁内芯还包括丸芯，则按以下方法制备：将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉B；打开鼓风，风量控制在10-20HZ，气压控制在0.2-0.7MPa，投入组方量的丸芯，以纯化水为润湿剂，蠕动泵将纯化水经喷枪雾化使其表面起颗粒后，加混合粉B,喷浆速度控制在50-200r/min,混合粉B加完，关闭喷液系统，出料，干燥，分筛，得柠檬酸镁内芯B；
上述过筛可按需求设置筛网大小，筛选所需粒径的内芯。一般来说，内芯A的制备中，母粒的粒径为0.2-0.355mm，柠檬酸镁内芯A的粒径为0.8-0.9mm。柠檬酸镁内芯B的粒径也为0.8-0.9mm。
若柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，则继续按如下方法制备：取组方量的氧化镁、微晶纤维素，混合均匀，得到混合粉C；将组方量的所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B投入离心制粒机，蠕动泵将组方量的粘合剂经喷枪雾化加到所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B上，加入所述混合粉C，得到柠檬酸镁内芯C；所述粘合剂以粘合剂的乙醇溶液的形式加入；
本领域人员知道，如果乙醇未及时挥发，可以进一步采用沸腾干燥机干燥。S2：将聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂均匀分散于水中，得到包衣液A；
将组方量的缓释包衣材料、柠檬酸三乙酯和滑石粉均匀分散于乙醇中，得到包衣液B；
将步骤S1中的所述柠檬酸镁内芯A、柠檬酸镁内芯B或柠檬酸镁内芯C置于多功能包衣机中，蠕动泵将所述包衣液A或包衣液B经喷枪进行雾化包衣，进风温度90℃，物料温度45±5℃，喷浆速度控制在5-140r/min，当包衣增重3％时，出料，得到所述柠檬酸镁缓释小丸。
本领域人员知道，如果乙醇或水未及时挥发，可以进一步干燥。
在本发明的实施例中，步骤S1中所述粘合剂的乙醇溶液的浓度为1wt％。
上述字母A、B只是为了区分不同阶段的物料，无其他特殊含义。
经过对柠檬酸镁的物理和化学性质进行深入分析，以及镁在人体的吸收特点，以溶出度为指标，经过科学的配方设计为：1、单方将柠檬酸镁做成缓释小丸，2、将柠檬酸镁加氧化镁复方制成缓释小丸。经过离心造粒机制成小丸，经过包衣成为单方柠檬酸镁缓释小丸。柠檬酸镁加入氧化镁进行组合制成柠檬酸镁氧化镁复方缓释小丸。发明团队对淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、二氧化硅等赋形剂进行研究。对乙基纤维素、明胶、卡拉胶、黄原胶、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-K30、交联聚维酮等粘合剂进行配方优化研究。并且对淀粉丸芯，糖丸，微晶纤维素丸芯，二氧化硅丸芯进行研究，对以上赋形剂，粘合剂进行相容性试验的研究。进一步对缓释材料；羟丙甲纤维素，低取代羟丙纤维素，聚丙烯酸树脂，虫胶，乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸聚乙烯醇酯，聚丙烯酸树脂水分散体，柠檬酸三乙酯，滑石粉，二氧化硅等包衣材料组合进行优选，同时进行释放度检测。检测结果优选赋形剂，粘合剂，包衣材料重量百分含量，其中柠檬酸镁的重量百分比65-90％，氧化镁的重量百分比8-18％，微晶纤维素的重量百分比5-40％，聚乙烯吡咯烷酮-K30的重量百分比0.5-10％，乙基纤维素的重量百分比2-5.5％，柠檬酸三乙酯的重量百分比0.06-0.1％，滑石粉的重量百分比0.12-0.15％。丸芯的重量百分比1-5％。纯化水8-18％。
单方柠檬酸镁小丸的制备；按配方比例称量柠檬酸镁、微晶纤维素超微粉碎混合均匀(混合粉)。混合粉置于离心制粒机中纯化水作为粘合剂制成母粒，母核继续用纯化水做粘合剂，在离心造粒机加混合粉制成柠檬酸镁小丸；
复方柠檬酸镁制备；在离心制粒机中加入柠檬酸镁小丸，按配方比例称量氧化镁、微晶纤维素超微粉碎混合均匀(混合粉)。聚乙烯吡咯烷酮-K30作为粘合剂，制成柠檬酸镁氧化镁复方的小丸。
也可以用淀粉丸芯，糖丸，微晶纤维素丸芯，二氧化硅丸芯作为母粒，加混合粉制成柠檬酸镁小丸。得柠檬酸镁小丸,
单方柠檬酸镁小丸，复方柠檬酸镁小丸采用沸腾干燥机干燥，温度100℃，时间1-2小时；得到柠檬酸镁氧化镁小丸，检测；含量及水分。
单方柠檬酸镁小丸，包衣；按照比例称量乙基纤维素，柠檬酸三乙酯，滑石粉，乙醇溶液制成包衣溶液，柠檬酸镁小丸在多功能流化床进行包衣，蠕动泵输送包衣液经过喷枪雾化包衣液进行缓释包衣增重3％；包衣结束。45℃，干燥1小时。出料得柠檬酸镁缓释小丸。检测含量、水分、释放度；
复方柠檬酸镁氧化镁小丸包衣工艺参照单方柠檬酸镁缓释小丸的工艺制成复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸。
柠檬酸镁小丸，复方柠檬酸镁氧化镁小丸，可以用糖丸，淀粉丸芯，微晶纤维素丸芯，二氧化硅丸芯，替代柠檬酸镁母粒。省去柠檬酸镁起母的工艺。使得柠檬酸镁小丸制作简便，省工省时。具体的方法是；按比例称量柠檬酸镁、微晶纤维素超微粉碎混合均匀(混合粉)。在离心制粒机中加淀粉丸芯作为母粒，粘合剂为纯化水，加混合粉制粒；采用沸腾干燥机干燥，温度100℃，时间1-2h；分筛后得单方柠檬酸镁小丸。
复方柠檬酸镁氧化镁小丸的制备，可参照单方柠檬酸镁小丸的工艺，丸芯的品种为淀粉丸芯，糖丸，微晶纤维素丸芯，二氧化硅丸芯等不同品种的丸芯，简化单方，复方柠檬酸镁制丸的工艺。
单方柠檬酸镁小丸，复方柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；按照比例称量乙基纤维素，柠檬酸三乙酯，滑石粉，加乙醇溶液制成包衣溶液。复方柠檬酸镁小丸在多功能流化床进行包衣，蠕动泵输送包衣液经过喷枪雾化进行缓释包衣。包衣增重3％；包衣结束得复方柠檬酸镁加氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度；
单方，复方柠檬酸镁的母粒可以用糖丸芯，微晶纤维素丸芯，淀粉丸芯，二氧化硅丸芯等或者是二二混合组合丸芯。
单方，复方柠檬酸镁缓释包衣材料为乙基纤维素，虫胶，聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂，进行单方、复方柠檬酸镁氧化镁缓释包衣。醇溶乙基纤维素包衣溶液进行单方，复方柠檬酸镁氧化镁缓释包衣。也可以用聚丙烯酸树脂水分散体包衣预混剂对单方，复方柠檬酸镁氧化镁缓释包衣，也可以虫胶组合包衣材料等单一或者几种是包衣材料组合。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
国内外补镁是针剂，颗粒剂，片剂。针剂会给患者带来用药的不便，需要特定的环境，由医生进行注射。颗粒剂进入人体在胃中溶出而使胃有胀气、胃疼、恶心、反酸及呕吐、返流等不良反应，尤其是胃病患者会有诸多不适。片剂在胃中崩解后，成为颗粒，大部分柠檬酸镁会溶解在胃中，给胃带来不良反应。为克服以上不足，本发明是柠檬酸镁缓释小丸，控制在胃中的释放度，提高生物利用度。研发单方柠檬酸镁缓释小丸，复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸是多单元的组合，具有控制在胃中释放的功能，不受食物节律的影响，老人、小孩皆宜，提高顺应性，克服颗粒剂、片剂带来的不良反应。将会给患者带来福音，柠檬酸镁氧化镁小丸剂型在国内外尚未见到，属国际国内首创。
具体实施方式
以下实施例中，这个各种原料来源：柠檬酸镁，江苏科伦多食品配料有限公司21041701氧化镁山西东达生化有限公司210228乙醇吉林省新天龙实业股份有限公司2021061706。微晶纤维素：山东六佳药用辅料有限公司批号：202111601、乙基纤维素：上海赫力思化工有限公司批号：20210908、滑石粉：常州长江滑石粉厂批号：2021051301、聚乙烯吡咯烷酮-K30安徽山河药用辅料有限公司批号201120、微晶纤维素丸芯：杭州高成生物营养技术有限公司批号：20210801、淀粉丸芯：杭州高成生物营养技术有限公司20210801、糖丸：杭州高成生物营养技术有限公司批号：20210109、二氧化硅丸芯：杭州高成生物营养技术有限公司批号：20211201、虫胶：双江拉祜族佤族布朗族傣族自治县林业化工厂批号：210413、聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂：连云港万泰医药辅料有限公司批号：KF20211116-1、聚维酮：安徽山河药用辅料股份有限公司批号：210201、羟丙甲纤维素；湖州展望药业有限公司批号：sp20221001二氧化硅：浙江中维药业股份有限公司批号:210503；纯化水杭州高成生物营养技术有限公司20210109
以下实施例中，各种柠檬酸镁，复方柠檬酸镁缓释小丸释放度按如下方法测试：
取本品，照释放度测定法(中国药典通则0931溶出度与释放度测定法第一法)，采用溶出度测定法转篮法装置，以纯化水250ml为释放介质。转速为(100±2)r/min,温度为(37±0.5)℃，依法操作，分别在1h、2h、3h时取溶出液进行检测。加氨-氯化铵缓冲液(PH＝10.0)10ml和与铬黑T指示剂少许，用EDTA滴定液(0.05mol/L)滴定，至溶液由紫红色转变为纯蓝色。每1ml EDTA滴定液(0.05mol/L)相当于1.214mg的镁离子的含量。
含量：
取本品适量研细，精密称取约0.4g，加水50ml溶解后，加氨-氯化铵缓冲液(PH＝10.0)10ml和与铬黑T指示剂少许，用EDTA滴定液(0.05mol/L)滴定，至溶液由紫红色转变为纯蓝色。每1ml EDTA滴定液(0.05mol/L)相当于0.001214g的镁离子的量。
含量(％)＝V*F*0.001214/(m*w)
V--消耗的EDTA体积(ml)
F--EDTA浓度的校正系数(F＝C/0.05)
0.001214--镁的滴定度
m--取样量(g)
w--原料中镁的含量(％)
实施例1制备单方柠檬酸镁缓释小丸
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝90:10
柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二、缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一、柠檬酸镁小丸的制备；柠檬酸镁超微粉碎：按配方比例称量柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀(称混合粉)。1.柠檬酸镁起母；开启离心制粒机主机，打开鼓风，风量控制在10-15HZ，气压控制在0.2-0.7MPa。称取1/4的混合粉投入离心制粒机，纯化水作为粘合剂制母粒，喷浆速度控制在20-150r/min。待离心制粒机混合粉有小颗粒时(100-250μm)，开始供混合粉。混合粉加1/4的量，关闭喷浆系统，出料，过筛得柠檬酸镁母粒；2，柠檬酸镁母粒放大：取柠檬酸镁母粒投入离心制粒机,纯化水为粘合剂，喷浆速度控制在50-200r/min,进行喷浆。同时加混合粉2/4，停止供粉，关闭喷液系统。出料得柠檬酸镁小丸，干燥。采用沸腾干燥机干燥，温度100℃，时间2小时；水分达到要求出料。按照成品粒径要求分筛。
二、柠檬酸镁小丸包衣；
按照包衣比例称重，用乙基纤维素，柠檬酸三乙酯，滑石粉，加乙醇搅拌均匀，得到包衣液。
将柠檬酸镁小丸置于多功能的包衣机，蠕动泵将包衣液经喷枪进行雾化包衣，进风温度90℃，物料温度45±5℃，喷浆速度控制在5-140r/min，包衣增重3％；包衣结束。出料。若因包衣太快导致乙醇未能及时挥发，可在40±5℃干燥1小时后再行出料。
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
实施例2制备单方柠檬酸镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝65:35
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 65 | 650 |
| 微晶纤维素 | 35 | 350 |
| 纯化水 | 19 | 190 |
二.缓释包衣液配方
制备方法同实施例1，结果见表1；
实施例3制备单方柠檬酸镁缓释小丸
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝80:20
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 80 | 800 |
| 微晶纤维素 | 20 | 200 |
| 纯化水 | 20 | 200 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 4 | 40 |
| 乙醇 | 95.8 | 958 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.08 | 0.8 |
| 滑石粉 | 0.12 | 1.2 |
制备方法同实施例1，结果见表1
实施例4复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝90:10
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备同实施例1
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
氧化镁，微晶纤维素按照比例称量，混合均匀(称混合粉)，柠檬酸镁小丸置离心制粒机，开启离心制粒机，蠕动泵将1％聚乙烯吡咯烷酮-K30(粘合剂)乙醇溶液经喷枪雾化加到柠檬酸镁小丸上，加入混合粉，制成柠檬酸镁氧化镁小丸，采用沸腾干燥机干燥，温度115℃，时间1h；分筛柠檬酸镁氧化镁小丸；三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；同实施例1
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
实施例5复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝65:35
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 65 | 650 |
| 微晶纤维素 | 35 | 350 |
| 纯化水 | 19 | 190 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 3 | 30 |
| 乙醇 | 96.77 | 967.7 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.08 | 0.8 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
制备方法同实施例4，结果见表2；
实施例6复方柠檬酸氧化镁镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸的配方，柠檬酸镁：微晶纤维素＝75:25
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 75 | 750 |
| 微晶纤维素 | 25 | 250 |
| 纯化水 | 20 | 200 |
二.柠檬酸镁+氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
制备过程同实施例4，结果见表2；
实施例7制备柠檬酸镁缓释小丸
微晶纤维素丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 86 | 860 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 微晶纤维素丸芯 | 4(0.106-0.255mm) | 40 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 3 | 30 |
| 乙醇 | 96.82 | 968.2 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.06 | 0.6 |
| 滑石粉 | 0.12 | 1.2 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
柠檬酸镁超微粉碎：按比例称量柠檬酸镁：微晶纤维素混合均匀(称混合粉)，开启离心造粒机主机，打开鼓风，风量控制在10-20HZ，气压控制在0.2-0.7MPa。称取微晶纤维素丸芯投入半离心制粒机，纯化水为润湿剂，蠕动泵将纯化水经喷枪雾化使其表面起颗粒，开始加混合粉,喷浆速度控制在50-200r/min,加完混合粉，关闭喷液系统。出料得柠檬酸镁小丸，采用沸腾干燥机干燥，温度100℃，时间2小时；分筛。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
同实施例1
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
实施例8复方柠檬酸氧化镁镁缓释小丸制备
微晶纤维素丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁氧化镁缓释小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 86 | 860 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 微晶纤维素丸芯 | 4(0.106-0.255mm) | 40 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.82 | 948.2 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.06 | 0.6 |
| 滑石粉 | 0.12 | 1.2 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表2；
实施例9制备柠檬酸镁缓释小丸
淀粉丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁缓释小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 82 | 820 |
| 微晶纤维素 | 15 | 150 |
| 纯化水 | 16 | 160 |
| 淀粉丸芯 | 3(0.106-0.255mm) | 30 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.8 | 948 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.07 | 0.7 |
| 滑石粉 | 0.13 | 1.3 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以淀粉丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表1；
实施例10复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
淀粉丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁氧化镁缓释小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.8 | 948 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.07 | 0.7 |
| 滑石粉 | 0.13 | 1.3 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以淀粉丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三，柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表2；
实施例11制备柠檬酸镁缓释小丸
糖丸为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁氧化镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 73 | 730 |
| 微晶纤维素 | 25 | 250 |
| 纯化水 | 18 | 180 |
| 糖丸 | 2(0.106-0.25mm) | 20 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 6 | 60 |
| 乙醇 | 93.78 | 937.8 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.08 | 0.8 |
| 滑石粉 | 0.14 | 1.4 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以糖丸替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表1；
实施例12复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
糖丸为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁氧化镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 73 | 730 |
| 微晶纤维素 | 25 | 250 |
| 纯化水 | 18 | 180 |
| 糖丸 | 2 | 20 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.78 | 947.8 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.08 | 0.8 |
| 滑石粉 | 0.14 | 1.4 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以糖丸替换微晶纤维素丸芯。。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例1水分，结果见表2；
实施例13制备柠檬酸镁缓释小丸
二氧化硅丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 69 | 690 |
| 微晶纤维素 | 30 | 300 |
| 纯化水 | 20 | 200 |
| 二氧化硅丸芯 | 1(0.106-0.255mm) | 10 |
二.缓释包衣液配方
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以二氧化硅丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表1；
实施例14复方柠檬酸氧化镁镁缓释小丸制备
二氧化硅丸芯为母粒替代柠檬酸镁与微晶纤维素混合粉起母，制成柠檬酸镁氧化镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 69 | 690 |
| 微晶纤维素 | 30 | 300 |
| 纯化水 | 20 | 200 |
| 二氧化硅丸芯 | 1 | 10 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.76 | 947.6 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.09 | 0.9 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以二氧化硅丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例1，结果见表2；
实施例15制备单方柠檬酸镁缓释小丸
用聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂替代乙基纤维素醇溶液制成柠檬酸镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
二.缓释包衣液配方
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以淀粉丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
按照包衣比例称重，用聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂，加纯化水搅拌均匀，得到包衣液。
将柠檬酸镁小丸置于多功能的包衣机，蠕动泵将包衣液经喷枪进行雾化包衣，进风温度90℃，物料温度45±5℃，喷浆速度控制在15-140r/min，包衣增重3％；包衣结束。柠檬酸镁缓释小丸。
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
实施例16复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
用聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂替代乙基纤维素醇溶液制成柠檬酸氧化镁镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 9 | 90 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 淀粉丸芯 | 1 | 10 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以淀粉丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例15
检测含量、水分、释放度，结果见表2；
实施例17制备单方柠檬酸镁缓释小丸
用虫胶醇溶液替代乙基纤维素醇溶液制成柠檬酸镁缓释小丸。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 9 | 90 |
| 二氧化硅丸芯 | 1 | 10 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 虫胶 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7，唯一的区别在于以二氧化硅丸芯替换微晶纤维素丸芯。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
按照包衣比例称重，用虫胶，柠檬酸三乙酯，滑石粉，加乙醇搅拌均匀，得到包衣液。
将柠檬酸镁小丸置于多功能的包衣机，蠕动泵将包衣液经喷枪进行雾化包衣，进风温度90℃，物料温度45±5℃，喷浆速度控制在15--140r/min，包衣增重3％；包衣结束。柠檬酸镁氧化镁缓释小丸。
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
实施例18复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
用虫胶醇溶液替代乙基纤维素醇溶液制成复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 9 | 90 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 二氧化硅丸芯 | 1 | 10 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 虫胶 | 5 | 5 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例7。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
按照包衣比例称重，用虫胶，柠檬酸三乙酯，滑石粉，加乙醇搅拌均匀，得到包衣液。
操作同实施例17，唯一的区别在于以虫胶替换乙基纤维素。
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
实施例19制备单方柠檬酸镁小丸
用聚维酮作为赋形剂替代微晶纤维素制成柠檬酸镁缓小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 聚维酮 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例1，唯一的区别在于以聚维酮替换微晶纤维素。
三.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
制备柠檬酸镁小丸时聚维酮作为赋形剂替代微晶纤维素，聚维酮溶解度较大，使得柠檬酸镁释放较快，2小时大于75％，不符合释放要求。
实施例20制备复方柠檬酸镁氧化镁小丸
用聚维酮作为赋形剂替代微晶纤维素制成柠檬酸镁小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 5 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例4，唯一的区别在于以聚维酮替换微晶纤维素。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁小丸包衣
操作同实施例4
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
制备柠檬酸镁小丸时聚维酮作为赋形剂替代微晶纤维素，聚维酮溶解度较大，使得柠檬酸镁释放较快，2小时大于75％，不符合释放要求。
实施例21柠檬酸镁缓释小丸
用羟丙甲纤维素作为赋形剂替代微晶纤维素制成柠檬酸镁小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 羟丙甲纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 5 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例1，唯一的区别在于以羟丙甲纤维素替换微晶纤维素。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
制备氧化镁小丸时，配方中的羟丙甲纤维素替代微晶纤维素作为赋形剂，其粘度大阻碍柠檬酸镁的释放，溶出度较慢，不符合释放度要求。
实施例22制备复方柠檬酸镁氧化镁小丸
用羟丙甲纤维素作为赋形剂替代微晶纤维素制成柠檬酸镁小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 羟丙甲纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例21，唯一的区别在于以羟丙甲纤维素替换微晶纤维素。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁氧化镁小丸包衣；
操作同实施例4
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
制备氧化镁小丸时，配方中的羟丙甲纤维素替代微晶纤维素作为赋形剂，其粘度大阻碍柠檬酸镁的释放，溶出度较慢，不符合释放度要求。
实施例23制备单方柠檬酸镁小丸
柠檬酸镁小丸配方中，柠檬酸镁：微晶纤维素＝50:50制成的柠檬酸镁小丸一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 50 | 500 |
| 微晶纤维素 | 50 | 500 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例1，唯一的区别在于柠檬酸镁与微晶纤维素的比例变化。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
制备柠檬酸镁小丸；柠檬酸镁与微晶纤维素比例为1；1时，由于微晶纤维素量较多，阻挡柠檬酸镁的释放，使得1小时释放比较慢，2小时才达到1小时的释放，3小时释放不到一半，该配方不符合释放度要求。
实施例24复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸配方中，柠檬酸镁：微晶纤维素＝50:50制成的柠檬酸镁小丸一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 50 | 500 |
| 微晶纤维素 | 50 | 500 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例23，唯一的区别在于柠檬酸镁与微晶纤维素的比例变化。
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
复方柠檬酸镁氧化镁小丸制备时，当配方中柠檬酸镁与微晶纤维素比例为1：1时，由于微晶纤维素的量太多，阻挡复方柠檬酸镁氧化镁小丸的释放，使得1小时，2小时释放较慢，3小时释放没有达到大于75％,该配方不能满足释放度要求。
实施例25制备单方柠檬酸镁小丸
柠檬酸镁小丸配方中，柠檬酸镁：微晶纤维素＝95:5制成的柠檬酸镁小丸一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 95 | 950 |
| 微晶纤维素 | 5 | 50 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 8 | 80 |
| 乙醇 | 91.75 | 917.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备；
操作同实施例1，唯一的区别在于柠檬酸镁与微晶纤维素的比例变化。
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
制备柠檬酸镁小丸；柠檬酸镁与微晶纤维素比例为95：5时，由于微晶纤维素的量比较少，使得1小时释放比较快，2小时,3小时都是比标准快，该配方是不能满足释放度要求。
实施例26复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸配方中，柠檬酸镁：微晶纤维素＝95:5制成的柠檬酸镁小丸一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 95 | 950 |
| 微晶纤维素 | 5 | 50 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
一、柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例25，唯一的区别在于柠檬酸镁与微晶纤维素的比例变化二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例4
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
制备复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸；柠檬酸镁与微晶纤维素比例为95：5时，由于微晶纤维素的量比较少，使得1小时释放比较快，2小时,3小时都是比标准快，该配方是不能满足释放度要求。
实施例27制备单方柠檬酸镁小丸
柠檬酸镁小丸包衣时，乙基纤维素包衣增重5％，柠檬酸镁小丸缓释释放曲线。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二，缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 8 | 80 |
| 乙醇 | 91.75 | 917.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备；
操作同实施例1
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1唯一的区别在于乙基纤维素包衣液浓度加大
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
对于乙基纤维素包衣增重进行比较，当乙基纤维素包衣增重5％时，检测结果是释放比较慢，不符合释放要求。
实施例28复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸包衣时，乙基纤维素包衣增重5％，柠檬酸镁氧化镁缓释释放曲线。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 9 | 90 |
| 乙醇 | 90.75 | 907.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例27
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1唯一的区别在于乙基纤维素包衣液浓度加大
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
对于乙基纤维素包衣增重进行比较，当乙基纤维素包衣增重5％时，检测结果是释放比较慢，不符合释放要求。
实施例29制备单方柠檬酸镁小丸
柠檬酸镁小丸包衣材料用羟丙甲纤维素替代乙基纤维素，柠檬酸镁小丸的缓释度。
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 羟丙甲纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一、柠檬酸镁小丸的制备；
操作同实施例1
二.柠檬酸镁小丸包衣；
操作同实施例1唯一的区别在于羟丙基纤维素乙基纤维素
柠檬酸镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表1；
当包衣材料用羟丙甲纤维素替代乙基纤维素，1小时释放比较快，2小时已经超出3小时的标准，不符合释放要求。
实施例30复方柠檬酸镁氧化镁缓释小丸制备
柠檬酸镁小丸包衣材料用羟丙基纤维素替代乙基纤维素，柠檬酸镁氧化镁小丸的缓释度
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 10 | 100 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
二.柠檬酸镁加氧化镁小丸配方：
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 羟丙甲纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.75 | 947.5 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.1 | 1 |
| 滑石粉 | 0.15 | 1.5 |
一.柠檬酸镁小丸的制备
操作同实施例1
二.柠檬酸镁小丸加氧化镁的制备
操作同实施例4
三.柠檬酸镁小丸包衣；(羟丙甲纤维素替代乙基纤维素)
操作同实施例29，唯一的区别在于羟丙基纤维素替换乙基纤维素
柠檬酸镁氧化镁缓释小丸：检测含量、水分、释放度，结果见表2；
当包衣材料用羟丙基纤维素替代乙基纤维素，1小时释放比较快，2小时已经超出3小时的标准，不符合释放要求。
实施例31包衣液配方用十二烷基硫酸替代柠檬酸三乙酯配成乙基纤维素醇溶液制成柠檬酸镁缓释小丸。
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 9 | 90 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 微晶纤维素丸芯 | 1 | 10 |
二.缓释包衣液配方
柠檬酸镁小丸制备方法同实施例7
包衣液配方用十二烷基硫酸替换柠檬酸三乙酯配成乙基纤维素醇溶液制成柠檬酸镁缓释小丸。1小时释放太快超出40％，2小时也不符合要求。
实施例32制备檬酸镁缓释小丸
一.柠檬酸镁小丸配方：
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 柠檬酸镁 | 90 | 900 |
| 微晶纤维素 | 9 | 90 |
| 纯化水 | 15 | 150 |
| 微晶纤维素丸芯 | 1 | 10 |
三.缓释包衣液配方
| 物料名称 | 重量百分比(％) | 投料量/g |
| 乙基纤维素 | 5 | 50 |
| 乙醇 | 94.82 | 948.2 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.06 | 0.6 |
| 微粉硅胶 | 0.12 | 1.2 |
制备方法同实施例7，唯一的区别在于包衣液配方用微粉硅胶替代滑石粉。1小时释放太快超出40％，2小时也不符合释放要求。
表1.单方柠檬酸镁小丸缓释度检测结果
表2.复方柠檬酸镁小丸缓释度检测结果
本发明的技术方案与实施例19-30对比释放度表明；本发明的赋形剂、粘合剂的种类以及同一种赋形剂，粘合剂的用量与柠檬酸镁的比例对释放度有影响，选择合适的赋形剂，粘合剂以及恰当的比例是重点。不同的包衣材料以及同一种包衣的材料的用量都是影响释放度的重要因素。
Claims (10)
1.一种柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述柠檬酸镁缓释小丸包括柠檬酸镁内芯和包衣，所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的2-4％；
基于所述柠檬酸镁内芯，所述柠檬酸镁内芯主要由以下质量份的各原料制成：65-90质量份柠檬酸镁和10-35质量份微晶纤维素；
基于所述包衣，所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣或由以下质量份的各原料制成：2-6质量份缓释包衣材料、0.06-0.15质量份柠檬酸三乙酯和0.08-0.15质量份滑石粉；所述缓释包衣材料为乙基纤维素或虫胶。
2.如权利要求1所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣时，包衣由聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂制成，所述聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂来源于连云港万泰医药辅料有限公司。
3.如权利要求1所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的3％。
4.如权利要求1所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述柠檬酸镁缓释小丸由柠檬酸镁内芯和包衣组成，所述包衣的质量为所述柠檬酸镁内芯质量的3-4％；
基于所述柠檬酸镁内芯，所述柠檬酸镁内芯由以下质量份的各原料制成：65-90质量份柠檬酸镁和10-35质量份微晶纤维素；
基于所述包衣，所述包衣为聚丙烯酸树脂包衣或由以下质量份的各原料制成：2-7质量份缓释包衣材料、0.06-0.15质量份柠檬酸三乙酯和0.08-0.15质量份滑石粉；所述缓释包衣材料为乙基纤维素或虫胶。
5.如权利要求1所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，所述氧化镁层与包衣接触，所述氧化镁层占所述柠檬酸镁内芯总质量的0.01-36％；基于所述氧化镁层，所述氧化镁层由以下质量份的各原料制成：8-18质量份氧化镁、9.2-11质量份微晶纤维素、0.5-10粘合剂。
6.如权利要求5所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮-K30。
7.如权利要求1所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述柠檬酸镁内芯还包括1-4质量份粒径为0.106-0.35mm的丸芯，所述丸芯为微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、糖丸、二氧化硅丸芯中的一种或两种的混合物。
8.如权利要求7所述的柠檬酸镁缓释小丸，其特征在于：所述柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，所述氧化镁层与包衣接触，所述氧化镁层为所述柠檬酸镁内芯总质量的0.01-36％；基于所述氧化镁层，所述氧化镁层由以下质量份的各原料制成：8-18质量份氧化镁、9.2-11质量份微晶纤维素、0.5-10粘合剂。
9.如权利要求1-8任一项所述的柠檬酸镁缓释小丸的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
S1:柠檬酸镁内芯的制备:
将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉A；将混合粉A投入离心制粒机，以水为粘结剂制粒，得柠檬酸镁内芯A；
当所述柠檬酸镁内芯还包括丸芯，则按以下方法制备：将组方量的柠檬酸镁、微晶纤维素混合均匀，得到混合粉B；将组方量的丸芯投入离心制粒机，以纯化水为润湿剂，投入混合粉B制粒，得柠檬酸镁内芯B；
若柠檬酸镁内芯还包括氧化镁层，则继续按如下方法制备：取组方量的氧化镁、微晶纤维素，混合均匀，得到混合粉C；将组方量的所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B投入离心制粒机，将组方量的粘合剂经喷枪雾化加到所述柠檬酸镁内芯A或柠檬酸镁内芯B上，加入所述混合粉C，得到柠檬酸镁内芯C；所述粘合剂以粘合剂的乙醇溶液的形式加入；
S2：将聚丙烯酸树脂水分散包衣预混剂均匀分散于水中，得到包衣液A；
将组方量的缓释包衣材料、柠檬酸三乙酯和滑石粉均匀分散于乙醇中，得到包衣液B；
将步骤S1中的所述柠檬酸镁内芯A、柠檬酸镁内芯B或柠檬酸镁内芯C置于多功能包衣机中，以所述包衣液A或包衣液B进行雾化包衣，出料，得到所述柠檬酸镁缓释小丸。
10.如权利要求9所述的柠檬酸镁缓释小丸的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述粘合剂的乙醇溶液的浓度为1wt％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310432992.4A CN116421580A (zh) | 2023-04-21 | 2023-04-21 | 柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310432992.4A CN116421580A (zh) | 2023-04-21 | 2023-04-21 | 柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116421580A true CN116421580A (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=87088862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310432992.4A Pending CN116421580A (zh) | 2023-04-21 | 2023-04-21 | 柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116421580A (zh) |
-
2023
- 2023-04-21 CN CN202310432992.4A patent/CN116421580A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111728949B (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| CN105030725B (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法 | |
| WO2021238978A1 (zh) | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN105640913B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 | |
| CN112190559A (zh) | 一种控制释放的叶酸片及其制备方法 | |
| CN102552256A (zh) | 一种艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法 | |
| CN102008449B (zh) | 一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法 | |
| CN113616624B (zh) | 一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法 | |
| CN105343028B (zh) | 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102552218A (zh) | 一种盐酸美金刚胶囊缓释剂及其制备方法 | |
| CN104814931A (zh) | 一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用 | |
| CN110354090B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| CN101596162B (zh) | 盐酸多西环素肠溶微丸 | |
| CN116421580A (zh) | 柠檬酸镁缓释小丸及其制备方法 | |
| CN114129539B (zh) | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 | |
| CN105434398A (zh) | 一种雷贝拉唑肠溶微丸及其制备方法 | |
| CN104622825A (zh) | 一种阿奇霉素分散片 | |
| CN112999182B (zh) | 一种盐酸二甲双胍双重缓控释组合物及其制备方法和应用 | |
| CN114392249A (zh) | 一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂 | |
| CN112294766A (zh) | 一种药用辅料蔗糖球形颗粒的制备方法 | |
| CN1600313A (zh) | 盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法 | |
| CN116725985B (zh) | 一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法 | |
| CN115715768B (zh) | 一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| CN115245495B (zh) | 一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法 | |
| CN116159037B (zh) | 一种防治仔猪结肠炎的靶向微丸组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |