CN114129539B - 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种奥美拉唑肠溶胶囊，分为六层结构，由内到外分别为丸芯，药物层，碱层，隔离层，肠溶层，保护层；所述奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法包括药物微丸的制备，碱层微丸的制备，隔离层微丸的制备，肠溶层微丸的制备，保护层微丸的制备；本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，能够减少微丸的黏连，将奥美拉唑肠溶胶囊的收率由90%提高到95%，增强可操作性；增加奥美拉唑肠溶微丸的耐酸力；提高溶出度和稳定性。

Description

一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药制剂技术领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑是第一代质子泵抑制剂，主要作用是抑制胃酸分泌，可用于治疗胃食道逆流、胃及十二指肠溃疡和胃泌素瘤的药物。大量的临床使用表明，埃索美拉唑在治疗胃食管反流性疾病（GERD）、协同抗生素根除幽门螺杆菌（Hp）、治疗幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡等疾病时有确切的疗效，不良反应少、有更好的安全性和耐受性，对于改善病情、从整体上改善患者的生活质量水平具有积极的作用。
奥美拉唑不耐酸，因此以胶囊或片剂中的肠溶包衣颗粒形式口服给药；奥美拉唑吸收快，给药后约1-2小时观察到血药浓度峰值；奥美拉唑在小肠中吸收，通常在3-6小时内被完全吸收；同时摄入食物对其生物利用度无影响。单次口服奥美拉唑的全身利用度（生物利用度）约为40%。每日一次重复给药后，生物利用度增加至约60%。
关于奥美拉唑的分布：健康受试者的表观分布容积约为0.3 l/kg体重。奥美拉唑血浆蛋白结合率97%。
关于奥美拉唑的代谢和排泄：单次和每日一次重复给药后，奥美拉唑的血浆消除半衰期通常短于1小时。不同剂量的奥美拉唑从血浆中完全消除，每日一次给药期间无蓄积趋势。几乎80%的口服剂量的奥美拉唑以代谢产物的形式在尿液中排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
关于奥美拉唑的生物转化：奥美拉唑完全由细胞色素P450系统（CYP）代谢。其代谢主要部分取决于多态性表达的CYP2C19，其负责形成血浆中的主要代谢产物羟基奥美拉唑。其余部分取决于另一个特异性亚型CYP3A4，负责生成奥美拉唑砜。由于奥美拉唑与CYP2C19具有高亲和力，其与CYP2C19的其他底物存在竞争性抑制和药物相互作用的可能性。但是，由于对CYP3A4的亲和力较低，奥美拉唑不会潜在抑制其他CYP3A4底物的代谢。另外，奥美拉唑对主要的CYP酶无抑制作用。
大约3%的高加索人群和15%-20%的亚洲人群缺乏功能性CYP2C19酶，被称为慢代谢者。在此类个体中，奥美拉唑的代谢很可能主要通过CYP3A4催化。奥美拉唑20 mg剂量每日一次重复给药后，慢代谢者的平均AUC比具有功能性CYP2C19酶（快代谢者）的受试者大约高5-10倍，平均血药达峰浓度也高达3至5倍。上述结果对奥美拉唑的剂量选择无影响。
此外，口服奥美拉唑后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5-3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘，通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%-96%，血浆半衰期为0.5-1小时，慢性肝病患者为3小时。奥美拉唑在体内经肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
目前市面上的奥美拉唑肠溶胶囊仍旧存在以下技术问题：1.现有的奥美拉唑肠溶胶囊耐酸效果差，药物容易被胃酸破坏；2.长期放置后肠溶层受环境影响，肠溶膜过度老化，导致耐酸力差等，造成生物利用度降低。
发明内容
本发明要解决的问题是针对以上不足，提供一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，提高了奥美拉唑肠溶胶囊的稳定性，将奥美拉唑肠溶胶囊的收率由90%提高到95%，有效防止肠溶衣老化，增加奥美拉唑肠溶微丸的耐酸力。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种奥美拉唑肠溶胶囊，分为六层结构，由内到外分别为丸芯，药物层，碱层，隔离层，肠溶层，保护层。
一种奥美拉唑肠溶胶囊，按重量份计，包括：170-190份丸芯，150-170份药物层，10-20份碱层，50-60份隔离层，120-150份肠溶层（干重），5-10份保护层。
所述丸芯为空白丸芯；
所述空白丸芯的种类为蔗糖丸芯；所述空白丸芯的生产厂家为安徽悦康药业有限公司。
所述空白丸芯的尺寸为24-30目。
所述药物层的原材料，按重量份计，包括：45-55份奥美拉唑，90-110份甘露醇，5-15份粘合剂1，2-5份稳定剂。
所述粘合剂1为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述稳定剂为磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸钠，氢氧化钠中的一种或几种。
所述碱层的原材料，按重量份计，包括：5-10份碱性剂，2-8份羟丙甲纤维素。
所述碱性剂为氢氧化钠、无水亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或几种。
所述碱层能够使载药微丸具有较高的稳定性并有效减少丸芯在包衣过程中的破裂。
所述隔离层的原材料，按重量份计，包括：30-40份粘合剂2,15-25份遮光剂。
所述粘合剂2为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。
所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的一种。
所述肠溶层的原材料，按重量份计，包括：90-120份功能性肠溶包衣材料（干重），10-30份增塑剂，5-15份抗粘剂。
所述功能性肠溶包衣材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、聚丙烯酸树脂乳胶液中的一种。
所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的质量浓度为30%。
所述聚丙烯酸树脂乳胶液的质量浓度为30%。
所述增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、丙二醇中的一种或几种。
所述抗粘剂为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠的一种或几种。
所述保护层为羟丙甲纤维素。
一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括药物微丸的制备，碱层微丸的制备，隔离层微丸的制备，肠溶层微丸的制备，保护层微丸的制备。
所述药物微丸的制备，将甘露醇、奥美拉唑过80目筛后称取处方量，混合均匀后得药物层混粉；称取处方量的粘合剂1溶于纯化水，加入稳定剂，搅拌至溶液澄清透明，加入药物层混粉，搅拌均匀，得到药液包衣液；将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度为45-50℃，进风量为55-65m3/h，雾化压力为1.3-1.7bar，蠕动泵转速为5-10rpm，采用底喷方式将药液包衣至空白丸芯，包衣完成后设置进风温度为48-52℃进行干燥，干燥时间为9-11min，干燥后得药物层基丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的药物层基丸进行下一步操作。
所述药物微丸的制备中纯化水的用量为粘合剂1重量的12-60倍。
所述碱层微丸的制备，按照处方量分别称取碱层各辅料，将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中至澄清透明，加入碱性剂，搅拌至溶解，得到碱液；将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45-50℃，进风量为55-65m3/h，雾化压力为1.3-1.7bar，蠕动泵转速为5-10rpm，将碱液包衣至药物层微丸，增加药物的稳定性，包衣完成后设置进风温度为48-52℃进行干燥，干燥时间为9-11min，干燥后得碱层微丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的碱层微丸进行下一步操作。
所述碱层微丸的制备中纯化水的用量为羟丙甲纤维素重量的10-140倍。
所述隔离层微丸的制备，按照处方量称取粘合剂2和纯化水，将粘合剂2溶解至纯化水中至澄清透明，加入遮光剂，均质，控制均质速度大于8000rpm，均质时间为9-11min，均质结束后得到隔离层包衣液；然后将制备的碱层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为48-52℃，进风量为65-75m3/h，喷枪雾化压力为1.3-1.7bar，蠕动泵转速为5-10rpm，将隔离层包衣液包至碱层微丸，包衣完成后设置进风温度为48-52℃进行干燥，干燥时间为20min，得隔离层微丸，隔离层微丸表面形成致密，均匀的包衣膜，过14目筛和24目筛，取14目到24目之间的隔离层微丸进行下一步操作。
所述隔离层微丸的制备中纯化水的用量为粘合剂2重量的18-25倍。
所述肠溶层微丸的制备，按照处方量称取肠溶层包衣液的各种辅料，将功能性肠溶包衣材料加入到纯化水中，搅拌均匀后，然后加入增塑剂和抗粘剂，搅拌均匀，得到肠溶层包衣液；将制备的隔离层丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45-50℃，进风量为65-75m3/h，喷枪雾化压力为1.3-1.7bar，蠕动泵转速为5-10rpm，将碱性包衣液包至药物层丸芯，包衣完成后设置进风温度为48-52℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得肠溶层微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的肠溶层微丸进行下一步操作。
所述肠溶层微丸的制备中纯化水的用量为功能性肠溶包衣材料重量的2-5倍。
所述保护层微丸的制备，按照处方量称取保护层的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌，溶解至澄清透明，得到保护层包衣液；将肠溶层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45-50℃，进风量为60-70m3/h，喷枪雾化压力为1.3-1.7bar，蠕动泵转速为5-10rpm，将保护层包衣液包至肠溶层微丸上，包衣完成后设置进风温度为45-55℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得奥美拉唑肠溶微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目至20目之间的奥美拉唑肠溶微丸，按照19-21mg规格灌装胶囊得奥美拉唑肠溶胶囊。
所述保护层微丸的制备中纯化水的用量为羟丙甲纤维素重量的20-70倍。
一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，在制备时全程采用流化床底喷包衣工艺，相较于传统的离心造粒和挤出滚圆工艺，减少了液滴的行程，即液滴从喷枪出口到底物表面的距离，减少了热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使包衣液到达底物表面时，基本保持其原有的特性，浓度和粘度没有明显增加，以保证在底物表面理想的铺展成膜特性，形成均匀、连续的衣膜。相较于传统的离心造粒和挤出滚圆工艺，流化床包衣边上药边干燥，减少了微丸的黏连，提高了收率，可操作性增强。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，在制备时全程采流化床底喷包衣工艺，相较于传统的离心造粒和挤出滚圆工艺，减少了液滴的行程，即液滴从喷枪出口到底物表面的距离，减少了热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使包衣液到达底物表面时，基本保持其原有的特性，浓度和粘度没有明显增加，以保证在底物表面理想的铺展成膜特性，形成均匀、连续的衣膜，相较于传统的离心造粒和挤出滚圆工艺，通过在流化床包衣过程中边上药边干燥，减少了微丸的黏连，将奥美拉唑肠溶胶囊的收率由90%提高到95%，可操作性增强。
（2）本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，与传统的包衣结构相比，增加了碱层和羟丙甲纤维素层保护层，碱层可减少含药丸芯在包衣过程的破裂，增加药物层的稳定性；羟丙甲纤维素保护层有效防止肠溶衣老化，增加奥美拉唑肠溶微丸的耐酸力；
（3）本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，溶出度高，参照2020版中国药典的溶出度第二法（桨法）测试，在pH6.8溶出介质中经过5min后，溶出度为20.5%-23.1%；经过10min后，溶出度为60.2%-63.1%；经过15min后，溶出度为78.6%-80.2%；经过20min后，溶出度为85.6%-87.2%；经过30min后，溶出度为89.3%-91.2%；经过45min后，溶出度为91.1%-92.3%；经过60min后，溶出度为90.1%-91.2%；
（4）本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，稳定性高，在温度为40℃±2℃，相对湿度为75%±5%的环境下进行加速实验，在加速前，杂质A含量为0.01%-0.02%，杂质F+G含量为0.01%-0.02%，单杂含量为0.02%，总杂含量为0.13%-0.15%；加速3月后，杂质A含量为0.02%-0.03%，杂质F+G含量为0.03%，单杂含量为0.03%-0.04%，总杂含量为0.15%-0.18%；加速6月后，杂质A含量为0.03%-0.04%，杂质F+G含量为0.03%-0.04%，单杂含量为0.04%-0.05%，总杂含量为0.18%-0.20%。
附图说明
图1为奥美拉唑肠溶胶囊的剂型示意图；
图2为实施例1-3在pH6.8溶出介质中的溶出曲线。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种奥美拉唑肠溶胶囊的原材料，如下所示：
Figure 32101DEST_PATH_IMAGE001
所述空白丸芯为蔗糖丸芯，生产厂家为安徽悦康药业有限公司。
所述空白丸芯的尺寸为24-30目。
所述L30D-55为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，质量浓度为30%。
一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具体如下：
1.药物层微丸的制备
1.1包衣液的配制：甘露醇、奥美拉唑过80目筛后称取处方量，混合均匀后得药物层混粉；称取处方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水，加入磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明，加入药物层混粉，搅拌均匀，得到药液包衣液。
1.2流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，采用底喷方式将药液包衣至空白丸芯，减少物料损失，上药均匀，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，干燥后得药物层基丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的药物层基丸进行下一步操作。
2.碱层微丸的制备
2.1碱层溶液配制：按照处方量分别称取碱层各辅料，将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中至澄清透明，加入氢氧化钠、无水亚硫酸钠，搅拌至溶解，得到碱液；
2.2流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱液包衣至药物层微丸，增加药物的稳定性，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，干燥后得碱层微丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的碱层微丸进行下一步操作。
3.隔离层微丸的制备
3.1隔离层包衣液的配制：按照处方量称取羟丙甲纤维素和纯化水，将羟丙甲纤维素溶解至纯化水中至澄清透明，加入二氧化钛，均质，控制均质速度10000rpm，均质时间为10min，均质结束后得到隔离层包衣液；
3.2流化床包衣：将制备的碱层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为50℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将隔离层包衣液包至碱层微丸，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为20min，得隔离层微丸，隔离层微丸表面形成致密，均匀的包衣膜，过14目筛和24目筛，取14目到24目之间的隔离层微丸进行下一步操作。
4.肠溶层微丸的制备
4.1肠溶层包衣液的配制：按照处方量称取肠溶层包衣液的各种辅料，将L30D-55加入到纯化水中，搅拌均匀后，然后加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅拌均匀，得到肠溶层包衣液。
4.2流化床包衣：将制备的隔离层丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱性包衣液包至药物层丸芯，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得肠溶层微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的肠溶层微丸进行下一步操作。
5.保护层微丸的制备
5.1保护层包衣液的制备：按照处方量称取保护层的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌，溶解至澄清透明，得到保护层包衣液。
5.2流化床包衣：将肠溶层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为65m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为6rpm，将保护层包衣液包至肠溶层微丸上，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得奥美拉唑肠溶微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目至20目之间的奥美拉唑肠溶微丸，按照20mg规格灌装胶囊得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例2
一种奥美拉唑肠溶胶囊的原材料，如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述空白丸芯为蔗糖丸芯，生产厂家为安徽悦康药业有限公司。
所述空白丸芯的尺寸为24-30目。
所述聚丙烯酸树脂乳胶液的质量浓度为30%。
一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具体为：
1.药物层微丸的制备
1.1包衣液的配制：按照处方量称取甘露醇、奥美拉唑过80目筛，混合均匀后得药物层混粉；称取处方量的羧甲纤维素钠溶于纯化水，加入磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明，加入药物层混粉，搅拌均匀，得到药液包衣液。
1.2流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，采用底喷方式将药液包衣至空白丸芯，减少物料损失，上药均匀，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，得药物层基丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的药物层基丸进行下一步操作。
2.碱层微丸的制备
2.1碱层溶液配制：按照处方量分别称取碱层各辅料，将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中至澄清透明，加入磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠，搅拌至溶解，得到碱液；
2.2流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱液包衣至药物层微丸，增加药物的稳定性，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，干燥后得碱层微丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的碱层微丸进行下一步操作。
3.隔离层微丸的制备
3.1隔离层包衣液的配制：按照处方量称取羟丙甲纤维素和纯化水，将羟丙甲纤维素溶解至纯化水中至澄清透明，加入二氧化钛，均质，控制均质速度10000rpm，均质时间为10min，均质结束后得到隔离层包衣液。
3.2流化床包衣：将制备的碱层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为50℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将隔离层包衣液包至碱层微丸，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间20min，干燥后得隔离层微丸，隔离层微丸表面形成致密、均匀的包衣膜，过14目筛和24目筛，取14目到24目之间的隔离层微丸进行下一步操作。
4.肠溶层微丸的制备
4.1肠溶层包衣液的配制：称取肠溶层包衣液的各种辅料，将聚丙烯酸树脂乳胶液加入到纯化水中，搅拌均匀后，然后加入丙二醇、滑石粉，搅拌均匀，得到肠溶层包衣液。
4.2流化床包衣：将制备的隔离层丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱性包衣液包至药物层丸芯，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得肠溶层微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的肠溶层微丸进行下一步操作。
5.保护层微丸的制备
5.1保护层包衣液的制备：称取保护层的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌，溶解至澄清透明，得到保护层包衣液。
5.2流化床包衣：将肠溶层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为65m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为6rpm，将保护层包衣液包至肠溶层微丸上，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得奥美拉唑肠溶微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的奥美拉唑肠溶微丸，按照20mg规格灌装胶囊得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例3
一种奥美拉唑肠溶胶囊的原材料，如下所示：
Figure 480400DEST_PATH_IMAGE003
所述空白丸芯为蔗糖丸芯，生产厂家为安徽悦康药业有限公司。
所述空白丸芯的尺寸为24-30目。
所述L30D-55为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，质量浓度为30%。
一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具体如下：
1.药物层微丸的制备
1.1包衣液的配制：按照处方量称取甘露醇、奥美拉唑过80目筛，混合均匀后得药物层混粉；称取处方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水，加入磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明，加入药物层混粉，搅拌均匀，得到药液包衣液。
1.2流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，采用底喷方式将药液包衣至空白丸芯，减少物料损失，上药均匀，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，得药物层基丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的药物层基丸进行下一步操作。
2.碱层微丸的制备
2.1碱层溶液配制：按照处方量分别称取碱层各辅料，将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中至澄清透明，加入磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠，搅拌至溶解，得到碱液；
2.2流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱液包衣至药物层微丸，增加药物的稳定性，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，过12目筛和30目筛，得碱层微丸，取12目到30目之间的碱层微丸进行下一步操作。
3.隔离层微丸的制备
3.1隔离层包衣液的配制：按照处方量称取羟丙甲纤维素和纯化水，将羟丙甲纤维素溶解至纯化水中至澄清透明，加入二氧化钛，均质，控制均质速度大于10000rpm，均质时间为10min，均质后得到隔离层包衣液。
3.2流化床包衣：将制备的碱层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为50℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将隔离层包衣液包至碱层微丸，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为20min，得隔离层微丸，隔离层微丸表面形成致密、均匀的包衣膜，过14目筛和24目筛，取14目到24目之间的隔离层微丸进行下一步操作。
4.肠溶层微丸的制备
4.1肠溶层包衣液的配制：称取肠溶层包衣液的各种辅料，将L30D-55加入到纯化水中，搅拌均匀后，然后加入聚乙二醇400、滑石粉，搅拌均匀，得到肠溶层包衣液。
4.2流化床包衣：将制备的隔离层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱性包衣液包至药物层丸芯，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得肠溶层微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的肠溶层微丸进行下一步操作。
5.保护层微丸的制备
5.1保护层包衣液的制备：称取保护层的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌，溶解至澄清透明，得到保护层包衣液。
5.2流化床包衣：将肠溶层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为65m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为6rpm，将保护层包衣液包至肠溶层微丸上，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得奥美拉唑肠溶微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的奥美拉唑肠溶微挖。按照20mg规格灌装胶囊得奥美拉唑肠溶胶囊。
实施例4
对实施例1-3和原研产品（LOSEC）进行溶出度及稳定性检测。
其中，原研产品（LOSEC）的生产厂家是阿斯利康，批号为YDDU。
原研产品（LOSEC）的组成及制备方法如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
溶出度检测：
所需仪器：电子天平、溶出度仪、高效液相色谱仪
方法：2020版中国药典的溶出度第二法（桨法）
溶出度检测方法具体如下：
1.溶出介质的配制：
（1）氯化钠盐酸溶液的配制：称取氯化钠2g用脱气纯化水溶解，然后加入盐酸7mL，用脱气纯化水稀释至1000mL，摇匀。
（2）0.235mol/L磷酸氢二钠溶液的配制：称取无水磷酸氢二钠33.36g，用脱气纯化水溶解并稀释至1000mL，摇匀。
（3）混合溶出介质的配制：氯化钠盐酸溶液-0.235mol/L磷酸氢二钠溶液（体积比为5:4）。
2.供试品溶液的配制（供试品即实施例1-3制备的奥美拉唑肠溶胶囊）：
照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法方法1)，取奥美拉唑肠溶胶囊6粒，以氯化钠盐酸溶液500 mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，在溶出杯中加入预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400mL，转速为每分钟50转，继续依法操作，分别在5、10、15、20、30、45、60分钟时取样，取溶出液滤过，精密量取续滤液5mL，精密加0.25mol/L的氢氧化钠溶液1mL，摇匀，经0.45μm滤过。
3.对照品溶液的配制（对照品即LOSEC）：
照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法方法1)，取奥美拉唑肠溶胶囊6粒，以氯化钠盐酸溶液500 mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，在溶出杯中加入预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400mL，转速为每分钟50转，继续依法操作，分别在5、10、15、20、30、45、60分钟时取样，取溶出液滤过，精密量取续滤液5mL，精密加0.25mol/L的氢氧化钠溶液1mL，摇匀，经0.45μm滤过。
4.测定：分别取供试品溶液和对照品溶液，照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定，检测波长为302nm，按外标法以峰面积计算。
自制产品在pH6.8溶出介质中溶出度如下所示，溶出曲线如图2所示。
Figure 791295DEST_PATH_IMAGE005
结果表明，本发明实施例1,2,3制得的产品的溶出度要高于LOSEC。
稳定性试验：
设置加速条件（温度为40℃±2℃，相对湿度为75%±5%），分别在0月、加速3月、加速6月检测实施例与LOSEC的有关物质，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中，杂质A为：
Figure 717663DEST_PATH_IMAGE007
/>
杂质F为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
杂质G为：
Figure 328773DEST_PATH_IMAGE009
总杂是杂质A、杂质F+G、单杂、其他未知杂质的总和。
单杂为未知杂质。
稳定性试验的结果表明，与LOSEC相比，本发明实施例1,2,3制得的产品经过加速6个月的放置，其杂质增量较小，产品稳定性较高。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述肠溶胶囊的原材料，如下所示：
Figure QLYQS_1
所述空白丸芯为蔗糖丸芯，生产厂家为安徽悦康药业有限公司；
所述空白丸芯的尺寸为24-30目；
所述L30D-55为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，质量浓度为30%；
所述奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，具体如下：
a.药物层微丸的制备
a1、包衣液的配制
甘露醇、奥美拉唑过80目筛后称取处方量，混合均匀后得药物层混粉；称取处方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水，加入磷酸氢二钠，搅拌至溶液澄清透明，加入药物层混粉，搅拌均匀，得到药液包衣液；
a2、流化床上药
将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，采用底喷方式将药液包衣至空白丸芯，减少物料损失，上药均匀，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，干燥后得药物层基丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的药物层基丸进行下一步操作；
b.碱层微丸的制备
b1、碱层溶液配制
按照处方量分别称取碱层各辅料，将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中至澄清透明，加入氢氧化钠、无水亚硫酸钠，搅拌至溶解，得到碱液；
b2、流化床包衣
将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为60m3/h，雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱液包衣至药物层微丸，增加药物的稳定性，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为10min，干燥后得碱层微丸，过12目筛和30目筛，取12目到30目之间的碱层微丸进行下一步操作；
c.隔离层微丸的制备
c1、隔离层包衣液的配制
按照处方量称取羟丙甲纤维素和纯化水，将羟丙甲纤维素溶解至纯化水中至澄清透明，加入二氧化钛，均质，控制均质速度10000rpm，均质时间为10min，均质结束后得到隔离层包衣液；
c2、流化床包衣
将制备的碱层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为50℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将隔离层包衣液包至碱层微丸，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥时间为20min，得隔离层微丸，隔离层微丸表面形成致密，均匀的包衣膜，过14目筛和24目筛，取14目到24目之间的隔离层微丸进行下一步操作；
d.肠溶层微丸的制备
d1、肠溶层包衣液的配制
按照处方量称取肠溶层包衣液的各种辅料，将L30D-55加入到纯化水中，搅拌均匀后，然后加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅拌均匀，得到肠溶层包衣液；
d2、流化床包衣
将制备的隔离层丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为70m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为7rpm，将碱性包衣液包至药物层丸芯，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得肠溶层微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目到20目之间的肠溶层微丸进行下一步操作；
e.保护层微丸的制备
e1、保护层包衣液的制备
按照处方量称取保护层的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌，溶解至澄清透明，得到保护层包衣液；
e2、流化床包衣
将肠溶层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度为45℃，进风量为65m3/h，喷枪雾化压力为1.5bar，蠕动泵转速为6rpm，将保护层包衣液包至肠溶层微丸上，包衣完成后设置进风温度为50℃进行干燥，干燥至LOD≤2.0%，得奥美拉唑肠溶微丸，过14目筛和20目筛 ，取14目至20目之间的奥美拉唑肠溶微丸，按照20mg规格灌装胶囊得奥美拉唑肠溶胶囊。
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