CN116421549A - 一种稳定的糠酸莫米松乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请的糠酸莫米松乳膏中仅含有一种乳化剂，其通过特定乳化剂氢化大豆卵磷脂或大豆卵磷脂与稳定剂依地酸二钠的相互配合，能够显著提高糠酸莫米松乳膏的稳定性，减少活性成分的降解、杂质含量的升高，得到一种乳膏性能稳定，质量可控的糠酸莫米松乳膏。经测试发现，本申请的糠酸莫米松乳膏稳定性优于市售产品艾洛松，其能够在高温、高湿、低温、冻融和光照条件下保持性状稳定，产品中最大单杂和总杂无明显升高。同时，本发明的糠酸莫米松乳膏制备工艺简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的糠酸莫米松乳膏及其制备方法。
背景技术
外用糖皮质激素类药物有疗效高、见效快，依从性好，患者容易接受等优点，是皮肤科医生常见的处方药物之一。糠酸莫米松是一种不含氟基团的肾上腺糖皮质类激素药，拥有强大、快速而非特异性的抗炎作用和抗过敏作用，为局部外用糖皮质激素类药物，适用于所有对糖皮质激素治疗有效的皮肤病，尤其是皮炎湿疹类皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、特应性皮炎等。
乳膏类制剂通常密封贮藏于25℃以下，其稳定性较其他固体制剂差，在日常运输、贮藏及临床长期使用过程中乳膏类制剂容易发生形变，如油水分离(破乳)、颜色变化、乳膏硬化、出现异味等，降低乳膏类制剂的安全性和有效性。另有文献报道糠酸莫米松遇水易降解，而在制备该乳膏过程中水是必要的溶剂，因此如何避免或减少该乳膏在储存过程中由于活性成分降解导致的有效成分含量降低、杂质含量上升情况的发生，提供一种质量稳定的糠酸莫米松乳膏是十分必要的。
现有关于糠酸莫米松乳膏公开的技术和文献中，均涉及到在乳膏中采用至少两种乳化剂的形式，以实现满足要求的乳化效果或乳膏稳定性；糠酸莫米松乳膏系原研仙灵公司于1988年公布上市的一款产品，其在说明书具体公开了乳膏的主要成分，同样涉及两种乳化剂的配合使用。乳膏中同时使用多种乳化剂确实可改善乳液的稳定性，但不可避免的会带来一些缺点：不同类型乳化剂在不同条件下稳定性和效果均存在差异，且种类不同容易出现相容性问题，会需要进行复杂的乳膏处方设计和优化；除此之外，乳膏中存在多种乳化剂还可能对皮肤造成刺激或过敏，影响患者使用产品的依从性。目前尚未检索到该乳膏中仅使用一种乳化剂能够实现更好控制产品质量的文献报道。
依地酸二钠，也称为二钠EDTA，是一种强螯合剂稳定剂，在水中可与多种金属离子形成稳定的配合物，并且同时能够缓冲溶液的pH值。依地酸二钠作为一种多功能性的化学品，常被用作食品、日用品、药品等生产中的螯合剂、稳定剂和抗氧化剂，由于其独特的分子结构和多种功能性质，被广泛运用于化妆品中作为调节pH值、稳定乳液的重要成分。基于糠酸莫米松乳膏普遍存在稳定性较差、使用开口后乳膏容易出现硬化导致产品质量变劣的问题，在该乳膏中使用一种适合的稳定剂尤为重要。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本申请提供了一种稳定的糠酸莫米松乳膏及其制备方法，其通过一种特定乳化剂和稳定剂依地酸二钠的配合使用，克服了糠酸莫米松乳膏中活性成分易降解、杂质含量较高从而造成产品质量和稳定性差的问题，提供了一种膏体均匀稳定、杂质含量较少的糠酸莫米松乳膏，该乳膏能够在不同环境(包括温度，湿度，光照)下保持膏体性状和活性成分的稳定。
为实现上述目的，本申请采用以下技术方案：
一种稳定的糠酸莫米松乳膏，其包含活性成分糠酸莫米松、二氧化钛、水相部分和油相部分；所述水相部分包含己二醇、稳定剂和纯化水；所述油相部分包含乳化剂和油性基质；进一步地，所述稳定剂为依地酸二钠。
在本申请的一种实施方式中，所述乳化剂选自磷脂类乳化剂；进一步地，所述磷脂类乳化剂为大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂。
在本申请的一种实施方式中，所述油性基质包括白凡士林和液体石蜡。
在本申请的一种实施方式中，所述糠酸莫米松乳膏包括下述重量配比的组分：糠酸莫米松0.1份、己二醇5.0-20.0份，乳化剂1.0-10.0份，油性基质42.0-90.0份，依地酸二钠0.01-1.0份、二氧化钛0.2-2份和纯化水1.0-8.0份；其中所述油性基质包括下述重量配比的组分：白凡士林40.0-80.0份和液体石蜡2.0-10.0份。
进一步地，所述糠酸莫米松乳膏包括下述重量配比的组分：糠酸莫米松0.1份、己二醇15.0份，乳化剂2.0份，油性基质76.85份，依地酸二钠0.05份、二氧化钛1.0份和纯化水5.0份。
本申请还提供了上述糠酸莫米松乳膏的制备方法，其具体包括以下步骤：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入稳定剂升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将油性基质和乳化剂升温至熔融得油相，于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分，搅拌溶解得原料溶液，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分和原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
进一步地，上述糠酸莫米松乳膏的制备方法，其中步骤(4)的总混过程是在真空条件下进行的；真空条件能够有效抑制乳膏中气泡的产生，使乳膏更加均匀美观；同时还能够减少空气与物料的接触，使得制备出来的产品稳定性更好。
本申请的有益效果为：
本申请的糠酸莫米松乳膏中仅含有一种乳化剂，其通过特定乳化剂氢化大豆卵磷脂或大豆卵磷脂与稳定剂依地酸二钠的相互配合，能够显著提高糠酸莫米松乳膏的稳定性，减少活性成分的降解、杂质含量的升高，得到一种乳膏性能稳定，质量可控的糠酸莫米松乳膏。经测试发现，本申请的糠酸莫米松乳膏稳定性优于市售产品艾洛松，其能够在高温、高湿、低温、冻融和光照条件下保持性状稳定，产品中最大单杂和总杂无明显升高。同时，本发明的糠酸莫米松乳膏制备工艺简单，易于工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
制备方法：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入依地酸二钠升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，并于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将白凡士林、液体石蜡和氢化大豆卵磷脂升温至熔融得油相，并于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分得原料溶液，搅拌溶解，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分和原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
实施例2
| 组成 | 用量 |
| 糠酸莫米松 | 0.10kg |
| 己二醇 | 20.00kg |
| 氢化大豆卵磷脂 | 10.00kg |
| 液体石蜡 | 10.00kg |
| 白凡士林 | 57.70kg |
| 依地酸二钠 | 1.00kg |
| 二氧化钛 | 0.20kg |
| 纯化水 | 1.00kg |
| 总计 | 100.00kg |
制备方法：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入依地酸二钠升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，并于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将白凡士林、液体石蜡和氢化大豆卵磷脂升温至熔融得油相，并于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分得原料溶液，搅拌溶解，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分和原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
实施例3
制备方法：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入依地酸二钠升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，并于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将白凡士林、液体石蜡和大豆卵磷脂升温至熔融得油相，并于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分得原料溶液，搅拌溶解，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分和原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
实施例4
| 组成 | 用量 |
| 糠酸莫米松 | 0.10kg |
| 己二醇 | 20.00kg |
| 大豆卵磷脂 | 9.80kg |
| 液体石蜡 | 8.30kg |
| 白凡士林 | 50.00kg |
| 依地酸二钠 | 1.80kg |
| 二氧化钛 | 2.00kg |
| 纯化水 | 8.00kg |
| 总计 | 100.00kg |
制备方法：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入依地酸二钠升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，并于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将白凡士林、液体石蜡和大豆卵磷脂升温至熔融得油相，并于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分得原料溶液，搅拌溶解，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分及原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
实施例5
制备方法：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入依地酸二钠升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，并于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将白凡士林、液体石蜡和氢化大豆卵磷脂升温至熔融得油相，并于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取原料糠酸莫米松加至水相部分得原料溶液，搅拌溶解，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分及原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
对照例
为考察乳化剂氢化大豆卵磷脂或大豆卵磷脂和稳定剂依地酸二钠对糠酸莫米松乳膏稳定性的影响，按照下表制剂处方制备得到对照例1-5的糠酸莫米松乳膏，制备方法类似本申请实施例1的制备方法。其中，对照例1的乳化剂为丙二醇硬脂酸酯；对照例2的乳化剂为硬脂酸-20聚烃氧基脂；对照例3的乳化剂为丙二醇硬脂酸酯和硬脂酸-20聚烃氧基脂的配合使用；对照例4的稳定剂为三乙醇胺；对照例5不加稳定剂，替换为pH调节剂；对照例6不加稳定剂；以及对照例市售产品艾洛松。
| 组成 | 对照例1 | 对照例2 | 对照例3 | 对照例4 | 对照例5 | 对照例6 |
| 糠酸莫米松 | 0.10kg | 0.10kg | 0.10kg | 0.10kg | 0.10kg | 0.10kg |
| 己二醇 | 15.00kg | 15.00kg | 15.00kg | 15.00kg | 15.00kg | 15.00kg |
| 硬脂酸-20聚烃氧基脂 | / | 2.00kg | 0.80kg | / | / | / |
| 丙二醇硬脂酸酯 | 2.00kg | / | 1.20kg | / | / | / |
| 氢化大豆卵磷脂 | / | / | / | 2.00kg | 2.00kg | 2.00kg |
| 液体石蜡 | 8.00kg | 8.00kg | 8.00kg | 8.00kg | 8.00kg | 8.00kg |
| 白凡士林 | 68.85kg | 68.85kg | 68.85kg | 68.85kg | 68.85kg | 68.85kg |
| 依地酸二钠 | 0.05kg | 0.05kg | 0.05kg | / | / | / |
| 三乙醇胺 | / | / | / | 0.05kg | / | / |
| PH调节剂(磷酸) | / | / | / | / | 0.05kg | / |
| 二氧化钛 | 1.00kg | 1.00kg | 1.00kg | 1.00kg | 1.00kg | 1.00kg |
| 纯化水 | 5.00kg | 5.00kg | 5.00kg | 5.00kg | 5.00kg | 5.05kg |
| 总计 | 100.00kg | 100.00kg | 100.00kg | 100.00kg | 100.00kg | 100.00kg |
稳定性考察试验
根据《中国药典》2020年版四部通则9001以及化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则的规定，进行影响因素试验及均匀性稳定性试验。考察的样品为实施例1-5和对照例1-5和市售产品艾洛松。
1.影响因素试验
①高温40℃带包材试验：取各样品3支，除去外包装，置40℃恒温箱中放置30天，于5天、10天和30天，分别取样1支，观察性状并检测糠酸莫米松含量、杂质含量。
②光照带包材试验：取各样品3支，除去外包装，置光照箱中，于照度5000Lux，紫外能量0.9W/m2的条件下放置30天，于5天、10天和30天，分别取样1支，观察性状并检测糠酸莫米松含量、杂质含量。
③高湿带包材试验：取各样品3支，除去外包装，置RH92.5％干燥器中放置30天，于5天、10天和30天，分别取样1支，观察性状并检测糠酸莫米松含量、杂质含量。
④低温带包材试验：取各样品3支，除去外包装，在2～8℃条件下放置2天，然后在40℃条件下考察2天，取样1支，观察性状并检测糠酸莫米松含量、杂质含量；此为一个循环，共3个循环。
⑤冻融带包材试验：取各样品3支，除去外包装，在-10～-20℃条件下放置2天，然后在40℃条件下考察2天，取样1支，观察性状并检测糠酸莫米松含量、杂质含量；此为一个循环，共3个循环。
表1糠酸莫米松乳膏样品影响因素(高温、高湿、光照)试验性状结果汇总表
表2糠酸莫米松乳膏样品影响因素(高温、高湿、光照)试验有关物质(％)结果汇总表
表3糠酸莫米松乳膏样品影响因素(低温、冻融)试验性状结果汇总表
表4糠酸莫米松乳膏样品影响因素(低温、冻融)试验有关物质(％)结果汇总表
由上述稳定性考察试验结果可知，实施例1-5的糠酸莫米松乳膏在高温、高湿、光照、低温和冻融后性状均无明显变化，最大单杂和总杂无明显升高；对照例1、2、4和对照例6在长时间高温、高湿、低温或冻融后出现破乳情况；对照例6甚至出现破乳分层现象；对照例1-6在高温、高湿、光照、低温和冻融条件下，最大单杂和总杂含量明显升高，其中对照例4和对照例6杂质含量升高尤为显著；市售产品艾洛松在高温、高湿、光照、低温和冻融下，最大单杂和总杂也出现了不同程度的含量升高；本申请实施例1-5的糠酸莫米松乳膏在整体上表现优于市售产品艾洛松。
综上可以看出，实施例1-5的糠酸莫米松乳膏稳定性在不同环境条件下不仅明显优于对照例1-6的糠酸莫米松乳膏，且优于市售产品艾洛松；由此可以说明通过氢化大豆卵磷脂/大豆卵磷脂乳化剂与稳定剂依地酸二钠的相互配合，可得到一种性质稳定，质量可控的糠酸莫米松乳膏制剂，其具有优于市售产品的稳定性能。
2.均匀性考察
长期试验：取实施例1-5、对照例1-6的糠酸莫米松乳膏样品和市售产品艾洛松置加速(40℃±2℃；
RH75％±5％)条件下，竖置放置6个月；分别于0月及6月时取样，对糠酸莫米松乳膏管颈部、中部和尾部的活性成分糠酸莫米松含量进行检测，其活性成分含量限度要求为95.0％-105.0％。
表5糠酸莫米松乳膏样品含量均匀性稳定性长期试验结果
活性成分均匀性检测结果见表5显示，由此可以看出对照例1-6的糠酸莫米松乳膏活性成分含量均匀性较差，不符合活性成分规定的含量限度要求；市售产品艾洛松中的活性成分含量虽满足规定的限度要求，但根据RSD(％)结果可知其均匀性明显差于本申请实施例1-5的糠酸莫米松乳膏。实施例1-5的糠酸莫米松乳膏活性成分含量均匀性明显优于对照例1-6的糠酸莫米松乳膏及市售产品艾洛松，进一步说明了本申请糠酸莫米松乳膏表现出的优异稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种稳定的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述乳膏中包含活性成分糠酸莫米松、二氧化钛、水相部分和油相部分；所述水相部分包含己二醇、稳定剂和纯化水；所述油相部分包含乳化剂和油性基质；其中所述稳定剂为依地酸二钠。
2.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述乳化剂选自磷脂类乳化剂。
3.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述磷脂类乳化剂为大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂。
4.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述油性基质包括白凡士林和液体石蜡。
5.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述糠酸莫米松乳膏包括下述重量配比的组分：糠酸莫米松0.1份、己二醇5.0-20.0份，乳化剂1.0-10.0份，油性基质52.0-90.0份，依地酸二钠0.01-1.0份、二氧化钛0.2-2.0份和纯化水1.0-8.0份。
6.根据权利要求5所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述油性基质包括下述重量配比的组分：白凡士林50.0-80.0份和液体石蜡2.0-10.0份。
7.根据权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述糠酸莫米松乳膏包括下述重量配比的组分：糠酸莫米松0.1份、己二醇15.0份，乳化剂2.0份，油性基质76.85份，依地酸二钠0.05份、二氧化钛1.0份和纯化水5.0份。
8.一种如权利要求1-7任一项所述糠酸莫米松乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)水相部分制备：取纯化水，加入稳定剂升温至60℃～66℃搅拌溶解，再加入己二醇搅拌混匀得水相，于60℃～66℃保温备用；
(2)油相部分制备：将油性基质和乳化剂升温至熔融，搅拌均匀得油相，于70℃～75℃保温备用；
(3)原料溶液制备：取糠酸莫米松加至水相部分，搅拌溶解得原料溶液，于60℃～66℃保温备用；
(4)总混：将所述油相部分和原料溶液混合，再加入二氧化钛，混匀得总混物；
(5)冷却：将总混物冷却至常温，即得糠酸莫米松乳膏。
9.根据权利要求8所述的糠酸莫米松乳膏的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的总混过程是在真空条件下进行的。
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