CN116406274A - 用于治疗冠状病毒的cd3抗体 - Google Patents
用于治疗冠状病毒的cd3抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116406274A CN116406274A CN202180059947.8A CN202180059947A CN116406274A CN 116406274 A CN116406274 A CN 116406274A CN 202180059947 A CN202180059947 A CN 202180059947A CN 116406274 A CN116406274 A CN 116406274A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- ser
- subject
- val
- gly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 110
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 50
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 58
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 57
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 56
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 56
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 55
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 54
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 54
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 54
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 37
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 24
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 22
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 claims description 21
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 claims description 21
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 19
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 19
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 19
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 19
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 13
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 12
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 10
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 10
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 9
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 claims description 4
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 4
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 38
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 37
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 31
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 15
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 11
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 11
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 10
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 10
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 9
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 9
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 8
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 8
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 7
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 7
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 7
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 7
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 6
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 108010083312 T-Cell Antigen Receptor-CD3 Complex Proteins 0.000 description 5
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 5
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 4
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 3
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 3
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 2
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N Asn-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 2
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N Asp-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N Asp-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N Asp-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KOWYNSKRPUWSFG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N Phe-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETPETNFPLNLRV-JYJNAYRXSA-N Pro-Asn-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O RETPETNFPLNLRV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WIPAMEKBSHNFQE-IUCAKERBSA-N Pro-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WIPAMEKBSHNFQE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- QTQNGBOKNQNQLS-PMVMPFDFSA-N Trp-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N QTQNGBOKNQNQLS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XOVDRAVPGHTYLP-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XOVDRAVPGHTYLP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940051183 casirivimab Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000037403 Blood and lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067969 Cholestatic liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010061994 Coronavirus Spike Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N Gln-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000010670 Hemic and Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 102100039137 Insulin receptor-related protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 240000008821 Menyanthes trifoliata Species 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KLAONOISLHWJEE-QWRGUYRKSA-N Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLAONOISLHWJEE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N Pro-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N Ser-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ULUXAIYMVXLDQP-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N ULUXAIYMVXLDQP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AIWLHFZYOUUJGB-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AIWLHFZYOUUJGB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 Chemical compound [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940052143 bamlanivimab Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009748 deglutition Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- LQJVOKWHGUAUHK-UHFFFAOYSA-L disodium 5-amino-4-hydroxy-3-phenyldiazenylnaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 LQJVOKWHGUAUHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940029358 orthoclone okt3 Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002733 pharmacodynamic assay Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108700042752 tyrosyl-prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供使用识别CD3的抗体治疗和预防冠状病毒感染的症状的方法。本发明进一步提供用于所述方法的施用途径和制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月30日提交的美国临时专利申请序列号63/058,978的优先权权益,其内容特此通过引用整体并入。
序列表引用
本申请经由EFS-Web电子提交,并包括.txt格式的电子提交的序列表。该.txt文件含有2021年7月29日创建的名为“TIZI_028_001WO_SeqList_ST25.txt”的序列表,并具有33千字节的大小。该.txt文件中所含序列表是说明书的一部分,并通过引用整体并入。
技术领域
本发明大体上涉及通过单独施用或与类固醇(诸如地塞米松)或抗病毒疗法组合施用抗CD3抗体来治疗冠状病毒感染及其变体(例如COVID-19、SARs和MERS)的组合物和方法。
背景技术
冠状病毒是属于冠状病毒科的包膜非节段正义RNA病毒。冠状病毒可引起多系统感染,主要是人的呼吸道感染,诸如严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)。新型冠状病毒(2019-nCoV,COVID-19)给世界人口带来了呼吸道病毒大流行。目前的努力集中于对感染个体的封锁和隔离。这种爆发可以用预防COVID-19感染的保护性疫苗来控制,但迄今为止还没有治疗这种病毒的疫苗。
人CD3抗原由最少四条不变的多肽链组成,所述多肽链与T细胞表面上的T细胞受体非共价结合,并且所述抗原现在一般称为CD3抗原复合物。其密切参与响应于T细胞受体的抗原识别的T细胞激活过程。
由于CD3在引发抗抗原反应中的基本性质,因此针对该受体的单克隆抗体能够阻断或至少调节免疫过程,并由此可用作疾病的药剂。
因此,存在对中和CD3生物活性以治疗和预防冠状病毒感染(诸如COVID-19)和相关症状的疗法的需求。
发明内容
在一方面,本公开提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻冠状病毒感染的症状的方法,其包含向该受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。在一些实施方案中,抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中,抗体是全人源或人源化的。
在一些实施方案中,抗CD3抗体包含含有氨基酸序列GYGMH(SEQ ID NO:42)的重链互补决定区1(CDRH1)、含有氨基酸序列VIWYDGSKKYYVDSVKG(SEQ ID NO:43)的重链互补决定区2(CDRH2)、含有氨基酸序列QMGYWHFDL(SEQ ID NO:44)的重链互补决定区3(CDRH3)、含有氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:45)的轻链互补决定区1(CDRL1)、含有氨基酸序列DASNRAT(SEQ ID NO:46)的轻链互补决定区2(CDRL2)和含有氨基酸序列QQRSNWPPLT(SEQID NO:47)的轻链互补决定区3(CDRL3)。在一些实施方案中,抗CD3抗体包含含有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的可变重链氨基酸序列和含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的可变轻链氨基酸序列。在一些实施方案中,抗CD3抗体包含含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的重链氨基酸序列和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链氨基酸序列。
在一些实施方案中,冠状病毒是SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV或其突变体或变体。在一些实施方案中,冠状病毒感染的症状是以下的一种或多种:过度活跃的免疫反应、发热、胃肠道症状、呼吸道症状、嗅觉缺失(嗅觉丧失)、味觉障碍(味觉丧失)、咳嗽、头痛、咽喉痛、吞咽时疼痛、呼吸困难、难以呼吸、呼吸急促、恶心、呕吐、O2饱和度降低、腹泻、鼻漏、腹痛、肌痛、发热、结膜炎和食欲不振。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含增加的白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)和D-二聚体中的至少一种的水平。在一些实施方案中,降低IL-6、CRP和D-二聚体中的至少一种的水平。
在一些实施方案中,受试者患有或怀疑患有冠状病毒感染。在一些实施方案中,受试者已经或被认为已经暴露于冠状病毒并尚未发展冠状病毒感染的症状。
在一些实施方案中,方法进一步包含向受试者施用包含地塞米松的组合物。
在一些实施方案中,组合物口服、粘膜、通过吸入、经鼻、静脉内或以其任何组合施用。在一些实施方案中,吸入施用是通过吸入器或雾化器。
在一些实施方案中,方法进一步包含施用抗TNFα抗体、抗CD20抗体、抗IFNγ抗体、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体或抗IL-6R抗体。在一些实施方案中,方法进一步包含向受试者施用抗病毒药、免疫增强药、维生素C、维生素D、维生素E或其任何组合。在一些实施方案中,抗病毒药是叠氮胸苷、瑞德西韦或放线菌素D。
在一些实施方案中,抗CD3以50□g至100□g的每日剂量经鼻施用。在一些实施方案中,每日剂量每日施用一次。在一些实施方案中,施用每日剂量至少连续10天。在一些实施方案中,抗CD3以1.0至2.5mg的每日剂量口服施用。
在一些实施方案中,对受试者进一步施用地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松通过吸入施用。在一些实施方案中,通过计量吸入器通过吸入施用。在一方面,本公开提供经鼻或吸入制剂,其包含抗CD3抗体和地塞米松。
在一方面,本公开提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含向受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。
在一些实施方案中,受试者患有炎性疾病或病症。在一些实施方案中,炎性疾病或病症是自身免疫性脑脊髓炎、狼疮或关节炎。在一些实施方案中,受试者患有肺部疾病或病症。在一些实施方案中,肺部疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中,受试者患有神经退行性疾病。在一些实施方案中,受试者患有神经退行性疾病或病症。在一些实施方案中,神经退行性疾病或病症是多发性硬化。在一些实施方案中,多发性硬化是继发进展型多发性硬化。
在一方面,本公开提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含:a)从受试者收集样品;b)测量过度活跃的免疫反应的标志物;和c)基于标志物的水平向受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。在一些实施方案中,疾病或病症是冠状病毒感染、炎性疾病或病症、肺部疾病或病症或神经退行性疾病或病症。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应的标志物是以下的至少一种:白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)和/或CXCL10。在一些实施方案中,与健康受试者相比,标志物水平提高或较高。在一些实施方案中,抗CD3抗体是福雷芦单抗。
除非另行定义,本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所涉及领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中所述的那些类似或等同的方法和材料可用于实践本发明,但下文描述了合适的方法和材料。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均明确地通过引用整体并入。在冲突的情况下,以本说明书(包括定义)为准。此外,本文中所述的材料、方法和实例仅仅是说明性的,而非意在限制。
本发明的其他特征和优点将从以下具体实施方式和权利要求中显而易见并被其涵盖。
附图说明
图1是示出COVID-19发病机理进展的各个阶段的图。通过如所示使用治疗干预以及联合疗法,预计疾病的进展得到延缓。地塞米松治疗用于抑制潜在的炎性机制,而抗CD3治疗是为了激活粘膜免疫系统以抑制细胞因子风暴。
图2是显示临床设计的简要概述的图示。选择用于研究的患者群体将是早期阶段患者,其有症状但尚未进展到需要使用呼吸机的严重阶段。临床研究由随机分配6至10个患者的三个组(arm)组成。使用pMDI施用的地塞米松和通过鼻喷雾装置施用的福雷芦单抗的剂量如所示。临床终点和研究持续时间与附图中所示相同。
图3是显示临床设计的简要概述的图示。选择用于研究的患者群体将是早期阶段患者,其有症状但尚未发展到需要使用呼吸机的严重阶段。临床研究由随机分配6至10个患者的三个组组成。施用的叠氮胸苷和通过鼻喷雾装置施用的福雷芦单抗的剂量如所示。临床终点和研究持续时间与附图中所示相同。
图4是以下的照片:a)手持式定量吸入器(pMDI)和b)用于经鼻施用福雷芦单抗的鼻喷雾装置。该装置也可用于经鼻施用抗IL-6R。
图5是显示用抗CD3抗体(福雷芦单抗)治疗COVID-19的方法的临床研究设计的图。
图6A显示了表明用抗CD3抗体(福雷芦单抗)和地塞米松、单独的抗CD3抗体(福雷芦单抗)或安慰剂(对照)治疗的患有COVID-19的受试者中IL-6的降低的曲线图(plot)和柱状图(chart)。IL=白介素;CRP=C-反应蛋白;Dexa=地塞米松。
图6B显示了表明用抗CD3抗体(福雷芦单抗)和地塞米松、单独的抗CD3抗体(福雷芦单抗)或安慰剂(对照)治疗的患有COVID-19的受试者中C-反应蛋白的降低的曲线图(plot)和柱状图(chart)。
图7显示了用抗CD3抗体(福雷芦单抗)和地塞米松(Dexa)、单独的抗CD3抗体(福雷芦单抗)或安慰剂(对照)治疗的患有COVID-19的受试者的一系列肺CT扫描图像。
具体实施方式
本发明提供用于治疗、预防或减轻冠状病毒感染(诸如SARS-CoV-2(即COVID-19)、SARS-CoV-1和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV))的症状的特异性地结合人CD3的单克隆抗体。这些抗体在本文中统称为“huCD3”抗体。抗体可以是例如全人源抗体。
SARS-CoV-2发病机理的确切机制仍有待发现,提示严重SARS-CoV-2感染的临床表现的特征还在于伴随有肺淋巴单核细胞浸润和增殖的过度旺盛的免疫反应,其可能比病毒复制的直接作用更能导致组织损伤。
SARS-CoV-2涉及一个两步骤过程:病毒介导的过程和免疫介导的过程。病毒介导的第一步骤的特征主要在于急性病毒症状、发热、肌痛、咳嗽,并且其为病毒感染细胞的直接结果。在病毒阶段期间,经由病毒特异性受体在各种器官中发生细胞感染,并且之后是临床恶化。病毒阶段之后是第二阶段,其特征在于涉及多种细胞因子和免疫细胞的不适当的加剧免疫反应,其引起免疫介导的终末器官损伤。第二免疫介导阶段与危及生命的并发症相关,最常见的是急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其是由过度的宿主反应导致的,并被称为细胞因子风暴。
考虑到冠状病毒感染(诸如SARS-CoV-2(COVID19))的过度活跃的炎性作用(即过度活跃的免疫反应),正在探索调节免疫反应的药物作为辅助治疗,用于控制中度至危重的COVID-19。
如本文中所公开的,通过施用抗CD3抗体调节调节性T细胞(Treg)可以是针对过度活跃的免疫反应的治疗。Treg迁移到发炎的组织中,抑制炎性反应并加速组织修复。本发明人认为,不受理论的束缚,通过施用抗CD3抗体诱导调节性T细胞可用作与过度活跃的炎性作用相关的疾病和病症的治疗,所述疾病和病症包括但不限于COVID-19、ARDS、炎性病症和神经退行性疾病。
令人惊讶的是,本发明人已经证明粘膜(口服和经鼻)施用抗CD3单克隆抗体是免疫调节性的,并在大量炎性和自身免疫性疾病中抑制过度活跃的免疫反应,所述疾病包括多发性硬化、糖尿病、关节炎、狼疮、结肠炎和移植物排斥的模型。作用机制包括诱导调节性T细胞、下调Th1和Th17细胞和下调CD8细胞。
此外,本发明人在人体研究中显示了将全人源化抗CD3 Mab(福雷芦单抗)在每个剂量10ug、50ug和250ug的剂量范围内经鼻给予健康志愿者,连续给予5天。以50ug剂量经鼻施用的福雷芦单抗耐受良好,并抑制细胞毒性CD8+以及分泌穿孔素的CD8+细胞,并且治疗还抑制促炎细胞因子IFN-γ。由此,口服或经鼻施用福雷芦单抗具有免疫调节性质,这将有益于治疗伴随COVID感染发生的过度活跃的免疫反应。
因此,在各个方面,本发明提供通过单独或与地塞米松组合施用抗CD3 mAb而在Covid-19中治疗免疫激活的方法。治疗可以施用a)经鼻给予的抗CD3;b)口服给予的抗CD3;c)经鼻和口服施用组合给予的抗CD3和d)与地塞米松组合经鼻或口服给予的抗CD3。具体而言,合适剂量的抗CD3 mAb可以单独或与口服施用抗CD3组合通过手持式喷雾装置经鼻施用。本发明还涉及直接肺部递送抗CD3 mAb和地塞米松,其通过手持式吸入器递送,用于治疗COVID-19患者。
通过吸入直接递送药物是有利的,因为当与其他施用途径相比,可以在低得多的剂量下实现相同的效力水平,并且还使副作用最小化。吸入疗法因药物直接递送入肺部而是肺部疾病的有效治疗。干粉吸入器(DPI)是没有抛射剂的便携式固体粉末递送单元。DPI可以直接将药物靶向到肺部的深部位点。定量吸入器(MDI)是向你的肺部递送测量量的药物的小型装置。当患者吸气时,随着每次喷射(喷气)递送校准剂量的药物。
抗CD3抗体
对CD3ε链(CD3ε)特异的抗体及其抗原结合片段在本文中称为“抗CD3抗体”或“CD3抗体”,并且组合物在本文中称为“抗CD3抗体组合物”。本领域中已知的任何抗CD3抗体适合用于本公开。抗CD3抗体是单克隆抗体。
抗CD3抗体可以是对CD3特异的任何抗体。抗CD3抗体可以是多克隆、单克隆、重组(例如嵌合、去免疫化或人源化的)、全人源、非人源(例如鼠)单链抗体或单结构域抗体。在一些实施方案中,抗体具有效应子功能并且可以固定补体。在一些实施方案中,抗体具有降低的结合Fc受体的能力或无该能力。例如,抗CD3抗体可以是不支持与Fc受体结合的同种型或亚型、片段或其他突变体,例如,其具有诱变或缺失的Fc受体结合区。抗体可以与毒素或成像剂偶联。
多种抗CD3抗体是已知的,包括但不限于OKT3(muromonab/Orthoclone OKT3.TM.,Ortho Biotech,Raritan,N.J.;美国专利号4,361,549);hOKT3(1(Herold等人,N.E.J.M.346(22):1692-1698(2002);HuM291(Nuvion.TM.,Protein Design Labs,Fremont,Calif.);gOKT3-5(Alegre等人,J.Immunol.148(11):3461-8(1992);1F4(Tanaka等人,J.Immunol.142:2791-2795(1989));G4.18(Nicolls等人,Transplantation 55:459-468(1993));145-2C11(Davignon等人,J.Immunol.141(6):1848-54(1988));以及如Frenken等人,Transplantation51(4):881-7(1991);美国专利号6,491,9116、6,406,696和6,143,297中所述。
制造此类抗体的方法也是已知的。全长CD3蛋白或CD3的抗原肽片段可用作免疫原,或可用于鉴定用其他免疫原(例如细胞、膜制剂等,例如如美国专利号4,361,549和4,654,210中所述的E玫瑰花结阳性纯化的正常人外周T细胞)制造的抗CD3抗体。抗CD3抗体可以结合CD3上的任何结构域或区域上的表位。
嵌合抗体、人源化抗体、去免疫化抗体或完全人源抗体对于包括重复施用的应用(例如人受试者的治疗性治疗)是合意的。
嵌合抗体含有通常两种不同物种的两种不同抗体的部分。一般地,此类抗体含有人源恒定区和来自另一物种的可变区,例如鼠可变区。例如,已报道了小鼠/人嵌合抗体,其表现出亲本小鼠抗体的结合特性,以及与人恒定区相关的效应子功能。参见例如Cabilly等人,美国专利号4,816,567;Shoemaker等人,美国专利号4,978,745;Beavers等人,美国专利号4,975,369;和Boss等人,美国专利号4,816,397,所有这些均通过引用并入本文。通常,这些嵌合抗体通过从提取自预先存在的鼠杂交瘤的DNA制备基因组基因文库来构建(Nishimura等人,Cancer Research,47:999(1987))。随后从文库中筛选重链和轻链两者都表现出正确的抗体片段重排模式的可变区基因。备选地,从提取自杂交瘤的RNA制备cDNA文库并进行筛选,或通过聚合酶链反应获得可变区。随后将克隆的可变区基因连接到含有适当的重链或轻链人恒定区基因的克隆盒的表达载体中。随后嵌合基因可在选择的细胞系(例如鼠骨髓瘤系)中表达。此类嵌合抗体已用于人类疗法。
人源化抗体在本领域中是已知的。通常,“人源化”产生免疫原性较低的抗体,完全保留了原始分子的抗原结合性质。为了保留原始抗体的所有抗原结合性质,其结合位点的结构必须在“人源化”变型中如实复制。这可以通过经由以下方法将非人源抗体的结合位点移植到人源框架上来潜在地实现:(a)将整个非人源可变结构域移植到人源恒定区上以产生嵌合抗体(Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA81:6801(1984);Morrison和Oi,Adv.Immunol.44:65(1988))(其保存了配体结合性质,但还保留了非人源可变结构域的免疫原性);(b)仅将非人源CDR移植到人源框架和恒定区上,保留或不保留关键框架残基(Jones等人,Nature,321:522(1986);Verhoeyen等人,Science 239:1539(1988));或(c)移植整个非人源可变结构域(以保存配体结合性质),但还通过审慎地替换暴露的残基而用类人源表面“遮蔽(cloaking)”它们(以降低抗原性)(Padlan,Molec.Immunol.28:489(1991))。
通过CDR移植的人源化通常涉及仅将CDR移植到人源片段上的人源框架和恒定区上。理论上,这应当实质上消除免疫原性(除非存在同种异型或独特型差异)。但是,已经报道了原始抗体的一些框架残基也需要保存(Riechmann等人,Nature 332:323(1988);Queen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:10,029(1989))。需要保存的框架残基可以通过计算机建模来鉴定。备选地,关键框架残基可以通过比较已知的抗体结合位点结构来潜在地识别(Padlan,Molec.Immun.31(3):169-217(1994))。本公开的组合物和方法还包括部分人源化抗体,其中通过重组技术将鼠单克隆抗体的重链和轻链的6个CDR以及有限数量的结构氨基酸移植到CDR耗尽的人IgG支架上(Jones等人,Nature 321:522-525(1986))。
去免疫化抗体通过用良性氨基酸序列替换鼠可变结构域中的免疫原性表位,产生去免疫化的可变结构域而制造。将去免疫化的可变结构域与人源IgG恒定结构域基因连接,以产生去免疫化抗体(Biovation,Aberdeen,Scotland)。
抗CD3抗体还可以是单链抗体。单链抗体(scFV)可以进行工程化(参见例如Colcher等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.880:263-80(1999);和Reiter,Clin.Cancer Res.2:245-52(1996))。单链抗体可以二聚化或多聚化以产生对相同靶标CD3蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。在一些实施方案中,抗体是单价的,例如,如Abbs等人,Ther.Immunol.1(6):325-31(1994)中所述,其通过引用并入本文。
示例性抗CD3抗体包含含有氨基酸序列GYGMH(SEQ ID NO:42)的重链互补决定区1(CDRH1)、含有氨基酸序列VIWYDGSKKYYVDSVKG(SEQ ID NO:43)的重链互补决定区2(CDRH2)、含有氨基酸序列QMGYWHFDL(SEQ ID NO:44)的重链互补决定区3(CDRH3)、含有氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:45)的轻链互补决定区1(CDRL1)、含有氨基酸序列DASNRAT(SEQ ID NO:46)的轻链互补决定区2(CDRL2)和含有氨基酸序列QQRSNWPPLT(SEQID NO:47)的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中,抗CD3抗体包含含有QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFKFSGYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKY YVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWHFDLWGRGTLVTVSS(SEQ ID NO:48)的可变重链氨基酸序列和含有EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSG SGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:49)的可变轻链氨基酸序列。
优选地,抗CD3抗体包含含有以下的重链氨基酸序列:QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFKFSGYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWHFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:50),和含有以下的轻链氨基酸序列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:51)。这种抗CD3抗体在本文中称为NI-0401、福雷芦单抗或28F11-AE。(参见例如Dean Y,Dépis F,Kosco-Vilbois M.“Combination therapies in the context ofanti-CD3 antibodies for the treatment of autoimmune diseases”,Swiss Med Wkly.(2012)(其内容通过引用整体并入)。
在一些实施方案中,抗CD3抗体是全人源抗体或人源化抗体。在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括全长抗CD3抗体。在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括特异性结合CD3的抗体片段。在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括全长抗CD3抗体和特异性结合CD3的抗原结合片段的组合。
在一些实施方案中,结合CD3的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体或单结构域轻链抗体。在一些实施方案中,结合CD3的此类抗体或其抗原结合片段是小鼠抗体、其他啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源单克隆抗体。
任选地,用于本公开的制剂的抗CD3抗体或其抗原结合片段包括至少一个氨基酸突变。通常,突变在恒定区中。突变导致具有改变的效应子功能的抗体。通过改变(即增强或降低)抗体对效应物分子(诸如Fc受体或补体组分)的亲和力来改变抗体的效应子功能。例如,突变导致能够减少从T细胞释放的细胞因子的抗体。例如,突变在重链中的氨基酸残基234、235、265或297或其组合处。优选地,突变导致在234、235、265或297位的丙氨酸残基,或在235位的谷氨酸残基,或其组合。
优选地,本文中提供的抗CD3抗体含有一个或多个突变,其防止体内重链恒定区介导的一种或多种细胞因子的释放。
在一些实施方案中,用于本公开的制剂的抗CD3抗体或其抗原结合片段是全人源抗体。本文中使用的全人源CD3抗体包括例如Fc区中的L234A和L235E突变,使得暴露于抗CD3抗体后的细胞因子释放显著减少或消除。本文中提供的抗CD3抗体的Fc区中的L234A和L235E突变在该抗CD3抗体暴露于人白细胞时减少或消除细胞因子释放,而下述突变维持显著的细胞因子释放能力。例如,通过比较暴露于具有Fc区中的L234A和L235E突变的抗CD3抗体后的细胞因子释放与暴露于具有一种或多种下述突变的另一抗CD3抗体后的细胞因子释放的水平,来界定细胞因子释放的显著减少。Fc区中的其他突变包括例如L234A和L235A、L235E、N297A、D265A或其组合。
术语“细胞因子”是指本领域中已知的结合细胞表面上表达的细胞外受体并由此调节细胞功能的所有人细胞因子,包括但不限于IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13。
抗CD3制剂包含在以下范围内的抗CD3抗体的单位剂量:大约0.01mg至大约25mg;或0.01mg至大约10mg。例如,单位剂量为大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.50、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9、9.5、10mg或更多。优选地,单位剂量为0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg或10mg。
抗CD3抗体制剂包括一种或多种盐(缓冲盐)、一种或多种多元醇和一种或多种赋形剂。本公开的制剂还可含有缓冲剂或防腐剂。抗CD3抗体制剂在以下pH的溶液中缓冲:范围为大约4至8;范围为大约4至7;范围为大约4至6;范围为大约5至6;或范围为大约5.5至6.5。优选地,pH为5.5。
盐的实例包括制备自以下酸的那些:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、硼酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。此类盐还可以制备为碱金属盐或碱土金属盐,诸如钠盐、钾盐或钙盐。缓冲剂的实例包括磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和2-(N-吗啉代)乙基磺酸(MES)。
本公开的制剂可包括缓冲体系。如本申请中所用的,术语“缓冲剂”或“缓冲体系”是指通常与至少一种其他化合物组合,在溶液中提供缓冲体系的化合物,其表现出缓冲能力,即在一定限度内中和酸或碱(base)(碱(alkali))而相对几乎不或不改变原始pH的能力。
缓冲剂包括硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、钙缓冲剂及其组合和混合物。硼酸盐缓冲剂包括例如硼酸及其盐,例如硼酸钠或硼酸钾。硼酸盐缓冲剂还包括在溶液中产生硼酸或其盐的化合物,诸如四硼酸钾或偏硼酸钾。
磷酸盐缓冲体系包括一种或多种酸式磷酸盐、二碱式磷酸盐等。特别有用的磷酸盐缓冲剂是选自碱金属和/或碱土金属的磷酸盐的那些。合适的磷酸盐缓冲剂的实例包括磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)和磷酸二氢钾(KH2PO4)中的一种或多种。磷酸盐缓冲组分经常以从0.01%或至0.5%(w/v)(作为磷酸根离子计算)的量使用。
根据CD3制剂,可任选加入其他已知的缓冲化合物,例如柠檬酸盐、碳酸氢钠、TRIS等。溶液中的其他成分虽然具有其他功能,但也可能影响缓冲能力。例如,经常用作络合剂的EDTA,可对溶液的缓冲能力具有显著的影响。
优选的用于本公开的制剂的盐包括氯化钠、乙酸钠、三水合乙酸钠和柠檬酸钠。
根据本公开的制剂中盐的浓度在大约10mM和500mM之间,在大约25m和250mM之间,在大约25nM和150mM之间。
三水合乙酸钠的浓度范围为大约10mM至100mM。例如,三水合乙酸钠为大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mM。优选地,三水合乙酸钠为25mM。
氯化钠的浓度范围为大约50mM至500mM。例如,氯化钠为大约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100.125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mM。优选地,氯化钠的浓度为大约125mM。
柠檬酸钠的浓度范围为大约10mM至100mM。例如,柠檬酸钠为大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mM。优选地,柠檬酸钠的范围为大约25至50mM。
在一些实施方案中,盐是浓度范围为大约25mm至100mm的三水合乙酸钠和浓度范围为大约150mm至500mm的氯化钠。
优选地,制剂包括大约25mM的三水合乙酸钠和大约150mM的氯化钠。
制剂包括一种或多种多元醇作为填充剂和/或稳定赋形剂。多元醇包括例如海藻糖、甘露醇、麦芽糖、乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘油。多元醇的浓度范围为大约0.1%至50%或5%至25%。例如,多元醇为大约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%。
在一些实施方案中,多元醇是浓度范围为大约1%至50%或5%至25%的海藻糖。例如,海藻糖为大约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%。优选地,海藻糖的浓度为大约10%或大约20%。最优选地,海藻糖的浓度为大约20%。
在一些实施方案中,多元醇是浓度范围为大约1%至大约10%的山梨糖醇。在一些实施方案中,多元醇是浓度范围为大约1%至大约10%的甘油。
在一些实施方案中,多元醇是浓度范围为大约0.1%至大约10%的甘露醇。在一些实施方案中,多元醇是浓度范围为大约1%至大约10%的麦芽糖。
制剂包括一种或多种赋形剂和/或表面活性剂以抑制或以其他方式减少抗体聚集。作为非限制性实例,减少抗体聚集的合适赋形剂包括表面活性剂,作为非限制性实例,诸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一些实施方案中,聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80以范围为大约0.01至1%或大约0.01至0.05%的浓度存在。例如,聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的浓度为大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0%。
优选地,表面活性剂是浓度范围为大约0.01至0.05%的聚山梨醇酯80。更优选地,聚山梨醇酯80为0.02%。
制剂包括一种或多种赋形剂以减少抗体氧化。作为非限制性实例,减少抗体氧化的合适赋形剂包括抗氧化剂。抗氧化剂包括例如蛋氨酸、D-精氨酸、BHT或抗坏血酸。抗氧化剂以范围为大约0.01%至1%;0.1%至1%;或0.1%至0.5%的浓度存在。在一些实施方案中,抗氧化剂是蛋氨酸。在一些实施方案中,蛋氨酸以范围为大约0.01%至1%;0.1%至1%;或0.1%至0.5%的浓度存在。例如,蛋氨酸以大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0%的浓度存在。优选地,蛋氨酸为大约0.1%。
制剂包括一种或多种螯合剂,诸如例如乙二胺四乙酸(EDTA)。螯合剂的浓度范围为0.01%至1%;0.1%至1%;或0.1%至0.5%。例如,螯合剂以大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0%的浓度存在。优选地,螯合剂是浓度为大约0.1%的EDTA。
在一些实施方案中,制剂包括一种或多种赋形剂以增加稳定性。在一些实施方案中,增加稳定性的赋形剂是人血清白蛋白。在一些实施方案中,人血清白蛋白在大约1mg至大约5mg的范围内存在。
在一些实施方案中,制剂包括硬脂酸镁(硬脂酸Mg)、氨基酸或硬脂酸镁和氨基酸两者。合适的氨基酸包括例如亮氨酸、精氨酸、组氨酸或其组合。
在一些实施方案中,一种或多种另外的赋形剂是低水分微晶纤维素(诸如Avicel)、聚乙二醇(PEG)或淀粉。
可用于本公开的制剂的药学上可接受的载体和赋形剂的其他实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂、抗氧化剂和包衣剂,诸如:粘合剂:玉米淀粉、马铃薯淀粉、其他淀粉、明胶、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮(例如聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮等)、甲基纤维素、Methocel、预糊化淀粉(例如由Colorcon,Ltd.出售的STARCH和STARCH 1500/>)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(FMC Corporation,Marcus Hook,PA,USA)、Emdex、Plasdone或其混合物,填充剂:滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、右旋糖、果糖、蜂蜜、乳糖无水物、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、乳糖和微晶纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素和瓜尔胶、糖蜜、蔗糖或其混合物,崩解剂:琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克利林钾、羟乙酸淀粉钠(诸如Explotab)、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、黏土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶(如结冷胶)、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮(ployplasdone)或其混合物,润滑剂:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、compritol、硬脂酸、月桂基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠(诸如Pruv)、植物基脂肪酸润滑剂、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、syloid硅胶(AEROSIL 200,W.R.GraceCo.,Baltimore,MD USA)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(Deaussa Co.,Piano,TX USA)、热解二氧化硅(CAB-O-SIL,Cabot Co.,Boston,MAUSA)或其混合物,防结块剂:硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石或其混合物,抗微生物剂:苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、尼泊金丁酯、西吡氯铵、甲酚、氯丁醇、脱氢乙酸、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞(thimersol)、百里香酚(thymo)或其混合物,抗氧化剂:抗坏血酸、BHA、BHT、EDTA或其混合物,以及包衣剂:羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、明胶、药用釉料、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、结冷胶、麦芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、微晶纤维素和角叉菜胶或其混合物。
制剂还可包括其他赋形剂及其类别(包括但不限于泊洛沙姆(诸如和泊洛沙姆188))、抗坏血酸、谷胱甘肽、蛋白酶抑制剂(例如大豆胰蛋白酶抑制剂、有机酸)、pH降低剂、乳膏和洗剂(如麦芽糖糊精和角叉菜胶);用于咀嚼片的材料(如右旋糖、果糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素和瓜尔胶、结晶山梨糖醇);肠胃外制剂(parenterals)(如甘露醇和聚维酮);增塑剂(如癸二酸二丁酯、用于包衣的增塑剂、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯);粉末润滑剂(如山萮酸甘油酯);软明胶胶囊(如山梨糖醇特殊溶液);用于包衣的丸芯(spheres)(如蔗糖丸芯);球化剂(spheronization agent)(如山萮酸甘油酯和微晶纤维素);混悬剂/胶凝剂(如角叉菜胶、结冷胶、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、羟乙酸淀粉钠、黄原胶);甜味剂(如阿斯巴甜、阿斯巴甜和乳糖、右旋糖、果糖、蜂蜜、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、糖蜜、结晶山梨糖醇、山梨糖醇特殊溶液、蔗糖);湿造粒剂(如碳酸钙、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、淀粉)、焦糖、羧甲基纤维素钠、樱桃奶油香精和樱桃香精、无水柠檬酸、柠檬酸、糖粉、D&C红33号、D&C黄#10铝色淀、依地酸二钠、15%乙醇、FD&C黄6号铝色淀、FD&C蓝#1铝色淀、FD&C蓝1号、FD&C蓝2号铝色淀、FD&C绿3号、FD&C红40号、FD&C黄6号铝色淀、FD&C黄6号、FD&C黄10号、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、靛胭脂、卵磷脂、甘露醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、甘草酸单铵、天然和人工橙子香精、药用釉料、泊洛沙姆188、聚葡萄糖、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、预糊化玉米淀粉、预糊化淀粉、红色氧化铁、糖精钠、羧甲基醚钠(sodium carboxymethyl ether)、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、草莓香精、合成黑色氧化铁、合成红色氧化铁、二氧化钛和白蜡。
CD3抗体配制用于肠内、肠胃外或经鼻施用。例如,将CD3抗体配制用于经鼻、口服、吸入、皮下或静脉内施用。
对于肠内施用(即口服),制剂可以是胶囊剂或片剂。肠胃外施用包括静脉内、皮下、肌内和关节内施用,并可以是在密封小瓶或其他容器中的液体或冻干粉末。优选的口服剂量范围是每日0.1mg至5mg。例如,每日施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg或5.0mg的剂量。剂量的施用为每日一次或每日两次。
对于经鼻施用,制剂可以是在密封小瓶或其他合适容器中的气溶胶。优选的经鼻剂量范围为每日0.05mg至1mg。例如,每日施用0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量。剂量在每个鼻孔之间均分。剂量的施用为每日一次或每日两次。
在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂是皮下制剂。在一些实施方案中,皮下抗CD3抗体制剂封装在密封小瓶或其他容器中。优选的皮下剂量范围为每日0.2mg至5mg。例如,每日施用0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg或5.0mg的剂量。剂量的施用为每日一次或每日两次。优选的用于皮下施用的制剂是在pH 5.5下的25mM乙酸钠缓冲剂,125mM氯化钠以及0.02%聚山梨醇酯80中的优选剂量的抗CD3抗体。
在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂是吸入制剂。对于吸入施用,制剂可以是在密封小瓶或其他合适容器中的气溶胶。通过吸入的施用可以为吸入器或雾化器形式。雾化器和/或吸入器是手持式的。任选地,雾化器和/或吸入器可具有不同的大小以适合儿童和/或成年人。
优选的吸入剂量范围为每日0.1mg至5mg。例如,每日施用0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg或5.0mg的剂量。剂量的施用为每日一次或每日两次。
颗粒制剂的颗粒具有在大约1mm至大约5mm之间的直径,例如直径小于5mm、直径小于4mm、直径小于3mm、直径小于2mm和直径大约1mm。
包含抗CD3抗体或其抗原结合片段的颗粒制剂的颗粒具有在大约0.1mm至大约50mm之间的平均直径。包含抗CD3抗体或其抗原结合片段的颗粒制剂的颗粒具有在大约1mm至大约10mm之间的平均直径,例如平均直径小于10mm、平均直径小于9mm、平均直径小于8mm、平均直径小于7mm、平均直径小于6mm、平均直径小于5mm、平均直径小于4mm、平均直径小于3mm和平均直径大约2mm。在一些实施方案中,颗粒具有在大约2mm和5mm之间的平均直径。在一些实施方案中,颗粒具有在2mm和5mm之间的平均直径,其中每个颗粒的直径小于大约50mm。
在一些实施方案中,CD3抗体是延长释放和控制释放制剂。产生延长释放和控制释放制剂的方法在本领域中是已知的,并包括例如使用大孔珠粒。
在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括全长抗CD3抗体。在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括特异性结合CD3的抗体片段。在一些实施方案中,抗CD3抗体制剂包括全长抗CD3抗体和特异性结合CD3的抗原结合片段的组合。
治疗、预防和减轻症状的方法
本公开提供在需要其的受试者(即患者)中治疗、预防或减轻冠状病毒感染、细胞因子释放综合征(Shimabukuro-Vornhagen等人,J Immunother Cancer 6(1):56(2018),其通过引用并入本文)、炎性疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、神经退行性或肺部疾病的症状的方法,其包含向该受试者施用包含CD3抗体(抗CD3)的组合物。
本公开进一步提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻冠状病毒感染、炎性疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、神经退行性或肺部疾病的症状的方法,其包含向该受试者施用:包含CD3抗体的组合物和包含地塞米松的组合物,其中施用包含CD3抗体的组合物和施用包含地塞米松的组合物可以以任何顺序发生或同时发生。
本文中描述的CD3抗体可以用作治疗剂。此类药剂将通常用于在受试者中治疗、减轻和/或预防与冠状病毒感染、炎性疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子释放综合征、神经退行性或肺部疾病相关的疾病或异常状态。通过使用标准方法鉴定患有本文中所述的疾病和病症(或处于发展其的风险中)的受试者(例如人患者)来进行治疗方案。向受试者施用CD3抗体制剂,优选对其靶标抗原具有高特异性和高亲和力的CD3抗体制剂,且所述CD3抗体制剂由于其与靶标结合而通常具有作用。
施用抗体消除或抑制、干扰信号传导或以其他方式调节靶标(例如CD3)的功能,并可以调节细胞行为。不受理论的束缚,施用抗CD3抗体可例如在自身免疫模型中诱导T调节细胞(Treg)并抑制炎症。在一些实施方案中,本文中所述的方法包括诱导T调节细胞。在另一实例中,经鼻施用抗CD3可诱导IL-10依赖性Treg,其在炎性疾病模型(诸如自身免疫性脑脊髓炎、狼疮和关节炎)中抑制炎症和疾病进展。在一些实施方案中,本文中所述的方法包含诱导IL-10依赖性T调节细胞。在一些实施方案中,本文中所述的方法包含抑制炎症。在另一实例中,如通过抑制CD8+T细胞反应和诱导CD4+IL-10反应所测量的,向患有继发进展型多发性硬化(一种神经退行性疾病)的受试者施用抗CD3是有免疫活性的。
在一些实施方案中,本文中提供的方法治疗、预防或减轻症状。在一些实施方案中,症状是至少一种急性症状。急性症状是在小于一个月内消退的症状,或在给定疾病或病症预期的时间范围内消退的症状。例如,患有冠状病毒感染(例如COVID-19)或其变体的受试者可能经历在2至4周内消退的急性症状,诸如发热、咽喉痛、咳嗽、呼吸急促和胸痛。
在一些实施方案中,症状是至少一种慢性症状。慢性症状是在视为对于疾病或病症正常的时间后,在患有该疾病或病症的受试者中持续的症状。例如,患有冠状病毒感染(例如COVID-19)或其变体的受试者可能经历在感染后可持续超过1个月、超过2个月、超过3个月、超过4个月、超过5个月或超过6个月的慢性症状。长期的炎性反应可导致慢性症状。在一些实施方案中,慢性症状是疲劳、肌肉疼和疼痛、睡眠差、咳嗽、气喘、端坐呼吸、腿肿胀、COVID-19诱导的心力衰竭引起的运动不耐受、肺栓塞、肺纤维化、与COVID-19相关的ARDS、轻度劳累时心悸、盗汗、器官损伤(例如心脏或呼吸器官损伤)和温度控制差中的至少一种。
在一些实施方案中,症状是过度活跃的免疫反应。过度活跃的免疫反应可以包括例如细胞因子释放综合征、“细胞因子风暴”等。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)和/或CXCL10中的至少一种的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少IL-6和CRP的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少IL-6的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少CRP的水平提高。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含测量症状。在一些实施方案中,症状是过度活跃的免疫反应。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)或CXCL10中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定IL-6、CRP和D-二聚体中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定IL-6和CRP中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定至少IL-6的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定至少CRP的水平。
在一些实施方案中,治疗、预防或减轻症状的方法包含基于受试者中过度活跃的免疫反应向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)或CXCL10中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)或D-二聚体中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含至少白介素6(IL-6)的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含至少C-反应蛋白(CRP)的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。
活性成分(例如本发明的抗CD3抗体)的治疗有效量通常涉及达到治疗目的所需的量。如以上所指出的,这可以是抗体与其靶标抗原之间的结合相互作用,其在某些情况下干扰靶标的功能。需要施用的量还将取决于抗体对其特异性抗原的结合亲和力,并还将取决于所施用的抗体从施用其的其他受试者的自由体积中耗尽的速率。作为非限制性实例,本发明的抗体或抗体片段的治疗有效给药的常见范围可以是大约0.1mg/kg体重至大约50mg/kg体重。常见的给药频率的范围可以为例如每日一次至每周一次。
本文中提供的方法包含作为剂量或单位剂量施用抗CD3。剂量应足以导致与本文中所述的疾病或病症相关的症状减少(即有效量)。所选剂量应足以构成有效治疗,但不应高至引起不可接受的副作用(例如粘膜炎或过敏性休克)。优选地,在治疗期间和治疗后的合理时期内应密切监测疾病或病症的状态以及患者的健康状况。
在一些实施方案中,抗CD3作为每日剂量施用。在一些实施方案中,抗CD3经鼻施用。在一些实施方案中,经鼻施用的每日剂量为50μg至100μg。在一些实施方案中,每日剂量为大约20μg、大约25μg、大约30μg、大约35μg、大约40μg、大约45μg、大约50μg、大约55μg、大约60μg、大约65μg、大约70μg、大约75μg、大约80μg、大约85μg、大约90μg、大约95μg或大约100μg。在一些实施方案中,每日剂量为大约50μg。
在一些实施方案中,抗CD3作为每日剂量施用。在一些实施方案中,抗CD3口服施用。在一些实施方案中,口服施用的每日剂量为大约1.0mg至大约2.5mg。在一些实施方案中,口服施用的每日剂量为大约0.5mg、大约0.75mg、大约1.0mg、大约1.25mg、大约1.5mg、大约1.75mg、大约2.0mg、大约2.25mg、大约2.5mg、大约2.75mg、大约3.0mg、大约3.25mg、大约3.5mg、大约3.75mg、大约4.0mg、大约4.25mg、大约4.5mg、大约4.75mg或大约5.0mg。
在一些实施方案中,施用抗CD3至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天或至少30天。在一些实施方案中,施用抗CD3至少连续10天。
抗CD3可以通过滴鼻剂、经鼻吸入、经口吸入、静脉内、口服、其任何组合或本文中所述的任何其他施用途径来施用。备选地,活性化合物经由肠溶包衣胶囊口服施用。通过吸入的施用可以为吸入器或雾化器的形式。雾化器和/或吸入器是手持式的。任选地,雾化器和/或吸入器可具有不同的大小以适合儿童和/或成年人。
与用于诊断或治疗本文中所述的疾病或病症的任何已知方法结合确定治疗的有效性。减轻疾病或病症的一种或多种症状表明抗体提供了临床益处。
抗CD3和其他药剂的共同施用
本公开提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含向该受试者共同施用包含CD3抗体(抗CD3)和另一活性剂的组合物。活性剂可以是用于治疗疾病或病症的任何药物或补充物。疾病或病症可以是本文中提供的任何疾病或病症。在一些实施方案中,疾病或病症是受试者中的冠状病毒感染、炎性疾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、神经退行性或肺部疾病。抗CD3和另一活性剂的共同施用可以为任何顺序。例如,抗CD3可在另一活性剂之前、同时或之后施用。共同施用发生在需要其的受试者接受对疾病的治疗的治疗期期间的任何时间。抗CD3和另一活性剂的共同施用可在同一天、不同天、同一周或不同周。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体与另一治疗剂。在一些实施方案中,抗CD3抗体与地塞米松共同施用。在一些实施方案中,本公开的抗CD3抗体在施用地塞米松之前、同时或之后施用。当同时施用时,抗CD3抗体和地塞米松可以一起配制或分开配制,并如本文中所述施用。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体与单克隆抗体。在一些实施方案中,单克隆抗体是抗IL-6R抗体。在一些实施方案中,抗体是托珠单抗。在一些实施方案中,IL-6R抗体包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH CDR1区、含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VH CDR2区、含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VH CDR3区、含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL CDR1区、含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL CDR2区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL CDR3区。在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包括共同施用鼻内递送的抗CD3和抗IL6R抗体。在一些实施方案中,抗IL6R抗体通过静脉内递送。在一些实施方案中,抗IL6R抗体通过吸入递送。在一些实施方案中,抗IL6R抗体口服递送。在一些实施方案中,抗IL6R抗体皮下递送。在一些实施方案中,施用抗IL-6R mAb和抗CD3产生协同效应,其减少与本文中所述的疾病或病症(诸如冠状病毒疾病(例如COVID-19、SARS或MERS))相关的症状。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体和抗TNFα抗体、抗CD20抗体、抗IFNγ抗体、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体、抗IL6R抗体或其组合。在一些实施方案中,抗CD3与卡斯瑞韦单抗(casirivimab)和imdevimab共同施用。在一些实施方案中,抗CD3与巴尼韦单抗(bamlanivimab)和埃特司韦单抗(etesevimab)共同施用。在一些实施方案中,抗CD3与sotrovimab共同施用。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体和抗病毒剂。在一些实施方案中,抗病毒剂是叠氮胸苷(也称为齐多夫定或AZT)、瑞德西韦或放线菌素D。在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体和免疫增强药、维生素C、维生素D、维生素E或其任何组合。在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体抗凝剂(即血液稀释剂)。在一些实施方案中,抗凝剂是低剂量肝素或依诺肝素。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体和皮质类固醇。在一些实施方案中,皮质类固醇是地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。在一些实施方案中,皮质类固醇是地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量口服施用。在一些实施方案中,在治疗期间,每周一次、每周两次、每周三次或每周四次施用地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量口服施用,其中该单位剂量为大约1mg、大约2mg、大约3mg、大约4mg、大约5mg、大约6mg、大约7mg、大约8mg、大约9mg或大约10mg。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量口服施用,其中该单位剂量为大约6mg。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含共同施用抗CD3抗体和恢复期血浆。在一些实施方案中,恢复期血浆来源于已经从冠状病毒中恢复的受试者。
冠状病毒感染
本公开提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻冠状病毒感染的症状的方法,其包含向该受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。
在一些实施方案中,受试者患有与冠状病毒感染相关的疾病或异常状态。例如,冠状病毒可以是SARS-CoV(即SARS)、SARS-CoV-2(即COVID-19)、MERS-CoV(即MERS)或其突变体和/或变体。在一些实施方案中,受试者患有与MERS和/或其变体相关的疾病或异常状态。在一些实施方案中,受试者患有与SARS和/或其变体相关的疾病或异常状态。在一些实施方案中,受试者患有与SARS-CoV-2和/或其变体相关的疾病或异常状态。“变体”是指冠状病毒的遗传变体,使得相对于该冠状病毒的一种或多种已知毒株,新的遗传突变出现在该变体中。突变(例如取代或缺失)可以针对冠状病毒基因组中的任何核苷酸。变体可以是感兴趣的变体、关切变体或严重后果变体。例如B.1.1.7(α)、B.1.351(β)、B.1.617(δ)和P.1(γ)、B.1.526(ι)、B.1.427(ε)、B.1.429(ε)、B.1.1.7(α)、P.2(ζ)和它们的谱系目前分类为SARS-CoV-2的变体。要理解的是,可出现具有新的突变或突变组的冠状病毒的新变体,并且这些也被本文中所述的术语“冠状病毒”覆盖。
本文中提供的方法包含施用作为剂量或单位剂量的抗CD3。剂量应足以导致与冠状病毒感染相关的症状(例如过度活跃的免疫反应或细胞因子风暴)减少或冠状病毒在宿主内的复制减缓,并且优选还预防或减少冠状病毒相关疾病(例如COVID-19、SARS或MERS)的症状。所选剂量应足以构成有效治疗,但不应高至引起不可接受的副作用(例如粘膜炎或过敏性休克)。优选地,在治疗期间和治疗后的合理时期内应密切监测疾病状况(例如SERS、MERS或COVID-19)的状态以及患者的健康状况。
在一些实施方案中,抗CD3作为每日剂量施用。在一些实施方案中,抗CD3经鼻施用。在一些实施方案中,经鼻施用的每日剂量为50μg至100μg。在一些实施方案中,每日剂量为大约20μg、大约25μg、大约30μg、大约35μg、大约40μg、大约45μg、大约50μg、大约55μg、大约60μg、大约65μg、大约70μg、大约75μg、大约80μg、大约85μg、大约90μg、大约95μg或大约100μg。在一些实施方案中,每日剂量为大约50μg。
在一些实施方案中,抗CD3作为每日剂量施用。在一些实施方案中,抗CD3口服施用。在一些实施方案中,口服施用的每日剂量为大约1.0mg至大约2.5mg。在一些实施方案中,口服施用的每日剂量为大约0.5mg、大约0.75mg、大约1.0mg、大约1.25mg、大约1.5mg、大约1.75mg、大约2.0mg、大约2.25mg、大约2.5mg、大约2.75mg、大约3.0mg、大约3.25mg、大约3.5mg、大约3.75mg、大约4.0mg、大约4.25mg、大约4.5mg、大约4.75mg或大约5.0mg。
在一些实施方案中,施用抗CD3至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天或至少30天。在一些实施方案中,施用抗CD3至少连续10天。
在一些实施方案中,抗CD3抗体与皮质类固醇共同施用。在一些实施方案中,皮质类固醇是地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。在一些实施方案中,皮质类固醇是地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量口服施用。在一些实施方案中,在治疗期间,每周一次、每周两次、每周三次或每周四次施用地塞米松。在一些实施方案中,地塞米松口服施用。在一些实施方案中,地塞米松经鼻施用。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量施用,其中该单位剂量为大约1mg、大约2mg、大约3mg、大约4mg、大约5mg、大约6mg、大约7mg、大约8mg、大约9mg或大约10mg。在一些实施方案中,地塞米松作为单位剂量口服施用,其中该单位剂量为大约6mg。
在一些实施方案中,抗CD3抗体与抗病毒剂共同施用。在一些实施方案中,抗病毒剂是齐多夫定。在一些实施方案中,齐多夫定作为单位剂量口服施用。在一些实施方案中,单位剂量为大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约550mg或大约600mg。
在一些实施方案中,受试者是人受试者。在一些实施方案中,受试者患有或怀疑患有冠状病毒感染。在一些实施方案中,受试者已经或被认为已经暴露于冠状病毒并尚未发展冠状病毒感染的症状。在一些实施方案中,冠状病毒为例如引起COVID-19、SARS或MERS的病毒。在一些实施方案中,测试来自受试者的样品的活性冠状病毒、冠状病毒暴露的证据或冠状病毒免疫的证据。来自受试者的样品可以是例如血液样品、血清或血浆样品、灌洗样品、尿样品或可用于确定过度活跃的免疫反应的任何样品。在一些实施方案中,受试者已在冠状病毒诊断测试中测试为阳性。在一些实施方案中,受试者患有活动性冠状病毒感染。在一些实施方案中,诊断测试测量冠状病毒基因组的存在。在一些实施方案中,诊断测试是定量聚合酶链反应测试。在一些实施方案中,诊断测试测量与冠状病毒表位结合的抗体的存在。在一些实施方案中,冠状病毒表位在冠状病毒刺突蛋白上。
冠状病毒感染的体征和症状可以通过医学专业人员确定或在症状学调查中作为患者报告结局调查自行报告。在一些实施方案中,症状是发热、胃肠道症状、呼吸道症状、嗅觉缺失(嗅觉丧失)、味觉障碍(味觉丧失)、咳嗽、头痛、咽喉痛、吞咽时疼痛、呼吸困难、难以呼吸、呼吸急促、恶心、呕吐、O2饱和度降低、腹泻、鼻漏、腹痛、肌痛、发热、结膜炎和食欲不振中的一种或多种。
冠状病毒感染可引起过度活跃的免疫反应作为症状,有时称为细胞因子风暴、高炎性反应等。过度活跃的免疫反应的特征在于促炎分子(诸如细胞因子和趋化因子)的快速增加和提高的水平(即高水平)。促炎分子的快速增加和高水平可以包括白介素6(IL-6)、C-反应蛋白、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)和/或CXCL10。不受理论的束缚,认为过度活跃的免疫反应导致严重和致命的冠状病毒感染病例。
在一些实施方案中,症状是过度活跃的免疫反应。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)和/或CXCL10中的至少一种的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少IL-6和CRP的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少IL-6的水平提高。在一些实施方案中,过度活跃的免疫反应包含至少CRP的水平提高。
过度活跃的免疫反应可以通过确定收集自受试者的样品中促炎分子(诸如细胞因子和趋化因子)的水平来测量。来自受试者的样品可以是例如血液样品、血清或血浆样品、灌洗样品、尿样品或可用于确定过度活跃的免疫反应的任何样品。可以使用本领域中已知的测量收集自受试者的样品中的细胞因子和趋化因子的任何方法。例如,方法可以是但不限于流式细胞术微球阵列法、定量聚合酶链反应、免疫测定(例如ELISA或免疫比浊法测定)、电化学发光免疫测定等。可以使用商业可获得的实验室开发的测试和诊断试剂盒来确定细胞因子或趋化因子的水平。本领域技术人员可用的一般指导方针可用于确定细胞因子或趋化因子(例如IL-6或CRP)的水平是否低、正常或提高(即高)。应当理解的是,由用于确定一种或多种细胞因子或趋化因子的水平的方法提供的数据由技术人员(例如执业医师)在特定患者的状况的背景下解释。
在一些实施方案中,本文中提供的治疗、预防或减轻症状的方法包含测量症状。在一些实施方案中,症状是过度活跃的免疫反应。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)或CXCL10中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定IL-6、CRP和D-二聚体中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定IL-6和CRP中的至少一种的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定至少IL-6的水平。在一些实施方案中,测量过度活跃的免疫反应包含确定至少CRP的水平。
在一些实施方案中,治疗、预防或减轻症状的方法包含基于受试者中的过度活跃的免疫反应向该受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)或CXCL10中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)或D-二聚体中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含白介素6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)中的至少一种的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含至少白介素6(IL-6)的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。在一些实施方案中,如果过度活跃的免疫反应包含至少C-反应蛋白(CRP)的高水平,则向受试者施用抗CD3抗体。
其他疾病和病症
本文中提供在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含向该受试者施用包含CD3抗体(抗CD3)的组合物。在一些实施方案中,受试者患有炎性疾病或病症。在一些实施方案中,炎性疾病是自身免疫性脑脊髓炎。在一些实施方案中,炎性疾病是狼疮。在一些实施方案中,炎性疾病是关节炎。在一些实施方案中,受试者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中,受试者患有与神经退行性疾病或病症相关的疾病或异常状态。在一些实施方案中,神经退行性病症是多发性硬化。在一些实施方案中,神经退行性病症是继发进展型多发性硬化。在一些实施方案中,受试者患有与肺部疾病或病症相关的疾病或异常状态。肺部炎性疾病的实例包括ARDS(急性呼吸窘迫综合征)和系统性肺硬化症。
药物组合物
本文中所述的抗CD3抗体可并入适合用于例如通过摄入、吸入或吸收口服或粘膜施用(例如经由经鼻、鼻内、肺、含服、舌下、直肠或阴道施用)的药物组合物中。此类组合物可包括惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗性施用的目的,活性化合物(例如抗CD3抗体)可与赋形剂混合并以固体或液体(包括凝胶)形式使用。口服抗CD3抗体组合物也可使用赋形剂来制备。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。提供了包含抗CD3抗体的口服剂型,其中该剂型在口服施用后向受试者提供治疗有效的抗CD3抗体血液水平。还提供了包含抗CD3抗体的粘膜剂型,其中该剂型在粘膜施用后向受试者提供治疗有效的抗CD3抗体血液水平。为了粘膜治疗性施用的目的,活性化合物(例如抗CD3抗体)可与适合用于通过吸入或吸收施用(例如经由经鼻喷雾剂或滴剂,或直肠或阴道栓剂)的赋形剂或载体混合。
固体口服剂型包括但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊剂、囊片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、小袋装粉末(powder in a sachet)、肠溶包衣片剂、肠溶包衣珠粒和肠溶包衣软胶囊剂。还包括多层片剂,其中不同的层可含有不同的药物。固体剂型还包括被包封的散剂、丸剂和颗粒剂。散剂、丸剂和颗粒剂可例如用合适的聚合物或常规包衣材料包衣以实现例如在胃肠道中更大的稳定性,或实现所需释放速率。此外,包含粉末、丸剂或颗粒剂的胶囊可进一步包衣。片剂或囊片剂可被刻痕以促进分割,以便于根据需要调整剂量。本发明的剂型可以是单位剂型,其中该剂型意在每次施用递送一个治疗剂量,例如一个片剂等于一个剂量。此类剂型可通过本领域技术人员公知的制药方法(参见Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1990))来制备。
典型的口服剂型可根据常规药物混配技术,通过将活性成分与至少一种赋形剂混合成紧密混合物(intimate admixture)来制备。赋形剂可以采用多种形式,这取决于施用所需的制剂的形式。例如,适合用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。适合用于口服液体剂型的赋形剂的实例包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。
片剂和胶囊剂代表着方便的药物组合物和口服剂型,在这种情况下采用固体赋形剂。如果需要的话,片剂可以通过标准的水性或非水性技术来包衣。此类剂型可以通过任何制药方法来制备。通常,药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合,并然后在需要的情况下将产品成形为所需的外观来制备。
作为一个实例,片剂可以通过压制或通过模塑来制备。压制片剂可例如通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分(例如抗CD3抗体)来制备。模制片剂可例如通过在合适的机器中模塑例如用惰性液体稀释剂润湿的粉状抗CD3抗体化合物的混合物来制造。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、黄蓍胶或明胶、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于作为AVICELTMPH-101、AVICELTMPH-103、AVICELTM.RC-581、AVICELTMPH-105出售的材料(可获自FMC Corporation,AmericanViscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pa.)及其混合物。特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物,其作为AVICELTMRC-581出售。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICELTMPH-103和Starch 1500TMLM。
适合用于本文中公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物和剂型中的粘合剂或填充剂通常以该药物组合物或剂型的大约50至大约99重量%存在。
崩解剂可用于本发明的药物组合物和口服或粘膜剂型中,以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可能在储存时崩解,而含有太少崩解剂的片剂可能不能以所需速率或在所需条件下崩解。由此,应使用既不太多也不太少以致于不利地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本文中所述的药物组合物和固体口服剂型。所用崩解剂的量基于制剂的类型而变化,并且对于本领域普通技术人员而言是容易辨别的。通常,药物组合物和剂型包含大约0.5至大约15重量%的崩解剂,优选大约1至大约5重量%的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和口服或粘膜剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、Primogel、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克利林钾、羟乙酸淀粉钠、玉米、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、黏土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁或Sterotes、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSILTM200,由Baltimore,Md.的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Plano,Tex.的Degussa Co.出售)、CAB-O-SILTM(由Boston,Mass.的Cabot Co.出售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果使用,润滑剂通常以小于它们并入的药物组合物或剂型的大约1重量%的量使用。还可使用助流剂,诸如胶体二氧化硅。
药物组合物和口服或粘膜剂型可进一步包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物。由此,本文中所述的口服剂型可以加工成立即释放剂型或持续释放剂型。立即释放剂型可在相当短的时间内(例如在几分钟内至几小时内)释放抗CD3抗体。持续释放剂型可在数小时的时间内(例如在需要的情况下多达24小时或更长)释放抗CD3抗体。在任一情况下,在递送期间,递送可以控制为实质上以某一预先确定的速率进行。在一些实施方案中,固体口服剂型可以用聚合物包衣材料或其他已知包衣材料包衣以实现例如在货架上或在胃肠道中的更大稳定性,或实现对药物释放的控制。此类包衣技术和其中使用的材料在本领域中是已知的。本文中称为“稳定剂”的此类化合物包括但不限于抗氧化剂,诸如抗坏血酸和盐缓冲剂。例如,乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯尤其可用于实现肠溶包衣。蜡、虫胶、玉米蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、乙酸纤维素、有机硅弹性体的混合物可用于实现持续释放包衣。其他类型的包衣、技术和设备参见例如Remington,同上,第93章。
用于口服或粘膜施用的液体代表着另一种方便的剂型,在这种情况下可以使用溶剂。在一些实施方案中,溶剂是缓冲液体,诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS)。液体口服剂型可以通过将活性成分在合适的溶剂中混合以形成活性成分在液体中的溶液、混悬液、糖浆或酏剂来制备。溶液、混悬液、糖浆和酏剂可任选包含其他添加剂,包括但不限于甘油、山梨糖醇、丙二醇、糖或其他甜味剂、调味剂和稳定剂。调味剂可包括但不限于薄荷、水杨酸甲酯或橙子香精。甜味剂可包括糖、阿斯巴甜、糖精、环己基氨基磺酸钠和木糖醇。
为了降低口服施用的抗CD3抗体在治疗的受试者的胃中的失活程度,抗酸剂可与免疫球蛋白同时施用,所述抗酸剂中和肠的否则为酸性的特征。由此,在一些实施方案中,抗CD3抗体与抗酸剂(例如氢氧化铝或氢氧化镁,诸如MAALOXTM抗酸剂或MYLANTATM.抗酸剂),或H2阻断剂(诸如西咪替丁或雷尼替丁)一起口服施用。本领域技术人员将理解与抗CD3抗体联合施用的抗酸剂的剂量取决于所用的特定抗酸剂。当抗酸剂是液体形式的MYLANTATM抗酸剂时,可以施用15ml和30ml之间,例如大约15ml。当使用西咪替丁H2阻断剂时,可以使用每日大约400和800mg之间。
本文中所述的试剂盒可包括作为准备好用于施用的已制备的液体口服或粘膜剂型的抗CD3抗体组合物,或备选地,可包括作为可以用溶剂重构以提供液体口服剂型或粘膜剂型的固体药物组合物的抗CD3抗体组合物。当试剂盒包括作为可以用溶剂重构以提供液体剂型(例如用于口服或经鼻施用)的固体药物组合物的抗CD3抗体组合物时,该试剂盒可任选包括重构溶剂。在这种情况下,将构成溶剂或重构溶剂与活性成分混合以提供活性成分的液体口服剂型。通常,活性成分可溶于溶剂并形成溶液。溶剂可以是例如水、非水性液体或非水性组分和水性组分的组合。合适的非水性组分包括但不限于油;醇,诸如乙醇;甘油;和二醇,诸如聚乙二醇和丙二醇。在一些实施方案中,溶剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
对于通过吸入的施用,粘膜抗CD3抗体化合物可以从含有合适抛射剂(例如气体,诸如二氧化碳)的加压容器或分配器,或雾化器中以气溶胶喷雾的形式递送。此类方法包括美国专利号6,468,798中所述的那些。
全身施用也可以通过经粘膜方式。对于经粘膜施用,在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂一般在本领域中是已知的,并包括例如用于经粘膜施用的去垢剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用滴鼻剂或喷雾剂,或直肠或阴道栓剂来完成。
抗CD3抗体化合物也可以以栓剂(例如用常规栓剂基质,诸如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备用于直肠递送。
在一个实施方案中,用将保护抗CD3抗体免于从体内快速消除的载体制备口服或粘膜抗CD3抗体组合物,所述载体诸如控制释放制剂,包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物,诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂可使用标准技术制备。材料也可商业获自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc。脂质体混悬液(包括靶向至受感染细胞的脂质体以及针对病毒抗原的单克隆抗体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法(例如如美国专利号4,522,811中所述的)制备。
此类抗CD3抗体组合物的剂量、毒性和治疗效力可通过(例如粘膜施用抗CD3抗体后从动物取得的细胞的)细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定,例如用于确定LD50(对群体的50%致死的剂量)和ED50(在群体的50%中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数,并且其可以表示为LD50/ED50比。表现出高治疗指数的组合物是优选的。尽管可使用表现出毒副作用的抗CD3抗体组合物,但应小心设计将此类化合物靶向至受影响组织的位点的递送系统以使潜在损伤最小化,并由此减少副作用。
获自(例如粘膜施用抗CD3抗体后从动物取得的细胞的)细胞培养和动物研究的数据可用于配制用于人的剂量范围。抗CD3抗体组合物的剂量优选落在包括几乎没有或没有毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化,这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。对于用于本文中所述的方法的任何口服或粘膜抗CD3抗体组合物,治疗有效剂量可从(例如粘膜施用抗CD3抗体后从动物取得的细胞的)细胞培养的测定来初步估计。剂量可以在动物模型中配制以达到所需的IL-10或TGFβ,或调节细胞的循环血浆浓度,该浓度在包括如细胞培养中确定的IC50(即达到症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)的范围内。此类信息可用于更准确地确定人体中的有用剂量。血浆中IL-10或TGFβ的水平可以通过本领域中已知的方法(例如通过ELISA)来测量。调节细胞的水平可以通过本领域中已知的方法(例如通过基于流式细胞术的方法)来测量。
如本文中所定义,抗CD3抗体的治疗有效量(即有效剂量)取决于选择的抗体、递送模式和待治疗的状况。例如,可以施用在大约1:g/kg至1000g/kg范围内的单一剂量的量;在一些实施方案中,可以施用大约5、10、50、100或500:g/kg。在一些实施方案(例如儿科受试者)中,可以施用大约1至100:g/kg(例如大约25或50:g/kg)的抗CD3抗体。抗CD3抗体组合物可从每日一次或多次至每周一次或多次(包括每隔一天一次)施用。口服或粘膜抗CD3抗体组合物可施用例如大约10至14天或更长。本领域技术人员将理解,某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时机,所述因素包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。此外,用治疗有效量的化合物治疗受试者可包括单一治疗,或可包括一系列治疗。
口服或粘膜抗CD3抗体组合物还可包括用于治疗冠状病毒感染的一种或多种治疗剂。此类治疗剂可包括例如NSAID(包括COX-2抑制剂);其他抗体,例如抗细胞因子抗体(例如针对IFN-α、IFN□和/或TNFα的抗体);含金化合物;免疫抑制药物(诸如皮质类固醇,例如地塞米松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙)。
例如,联合疗法可包括一种或多种本发明的抗体,其与一种或多种另外的治疗剂共同配制和/或共同施用,所述另外的治疗剂诸如皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙)、抗病毒药、免疫增强药、维生素C、维生素D、维生素E。有利地,此类联合疗法可使用较低剂量的所施用的治疗剂,由此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。
抗病毒药是叠氮胸苷、瑞德西韦或放线菌素D。
在一些实施方案中,对受试者施用口服、经鼻或口服和经鼻两者递送的抗CD3抗体。
在一些实施方案中,对受试者施用口服递送的抗CD3抗体和皮质类固醇,诸如地塞米松。
在一些实施方案中,对受试者经鼻施用抗CD3抗体,并口服(诸如例如通过吸入)递送皮质类固醇,诸如地塞米松。
在一些实施方案中,对受试者经鼻和口服施用抗CD3抗体,并口服(诸如例如通过吸入)递送皮质类固醇,诸如地塞米松。
药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
治疗或预防方法通常包括向受试者施用足以刺激粘膜免疫系统的口服或粘膜抗CD-3抗体组合物。在一些实施方案中,方法包括施用足以使外周血中的T细胞(例如调节性T细胞)的IL-10和/或TGF-β产生增加例如大约100%、200%、300%或更多的口服或粘膜抗CD3抗体组合物。在一些实施方案中,方法包括施用足以使外周血中的T细胞增殖降低例如大约20%(例如在一些实施方案中,降低至少大约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)的口服抗CD3抗体组合物。
在一些实施方案中,方法可包括在施用口服或粘膜抗CD3组合物之前、同时或之后向受试者施用地塞米松。
定义
除非另行定义,否则与本公开结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外,除非上下文另行要求,单数术语应包括复数,并且复数术语应包括单数。通常,本文中所述的与细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交结合使用的命名及其技术是本领域中公知和常用的那些。标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂转染)。根据制造商的说明书或如本领域通常完成的或如本文中所述进行酶促反应和纯化技术。通常根据本领域中公知以及如本说明书通篇引用和论述的各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法,进行前述技术和程序。参见例如Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))。本文中所述的与分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学结合使用的命名及其实验室程序和技术是本领域中公知和通常使用的那些。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送以及患者的治疗。
如根据本公开所使用的,除非另行指示,以下术语应理解为具有以下含义:
如本文中所用的,术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分,即含有特异性结合抗原(与其免疫反应)的抗原结合位点的分子。此类抗体包括但不限于多克隆、单克隆、嵌合、单链、Fab、Fab’和F(ab')2片段,以及Fab表达文库。“特异性结合”或“与……免疫反应”意指抗体与所需抗原的一个或多个抗原决定簇反应,并且不与其他多肽反应(即结合)或以低得多的亲和力(Kd>10-6)与其他多肽结合。
已知基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体由相同的两对多肽链构成,每对具有一条“轻”链(大约25kDa)和一条“重”链(大约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括大约100个至110个或更多个氨基酸的可变区,其主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分定义了主要负责效应子功能的恒定区。人源轻链分类为κ和λ轻链。重链分类为μ、Δ、γ、α或ε,并将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgA和IgE。在轻链和重链内,可变区和恒定区通过大约12个或更多个氨基酸的“J”区连接,其中重链还包括大约多于10个氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.等人,第2版,Raven Press,N.Y.(1989))。每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点。
如本文中所用的,术语“单克隆抗体”(MAb)或“单克隆抗体组合物”是指抗体分子群体,其仅含有一个分子种类的由唯一的轻链基因产物和唯一的重链基因产物组成的抗体分子。特别地,单克隆抗体的互补决定区(CDR)在该群体的所有分子中是相同的。MAb含有能够与抗原的特定表位(特征在于对其唯一的结合亲和力)免疫反应的抗原结合位点。
通常,获自人的抗体分子涉及类别IgG、IgM、IgA、IgE和IgD中的任一种,其因分子中存在的重链的性质而彼此不同。某些类别还具有亚类,诸如IgG1、IgG2等。此外,在人中,轻链可以是κ链或λ链。
如本文中所用的,术语“表位”包括能够特异性地与免疫球蛋白、scFv或T细胞受体结合的任何蛋白决定簇。术语“表位”包括能够特异性地与免疫球蛋白或T细胞受体结合的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面定组(grouping)(诸如氨基酸或糖侧链)组成,并通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。当解离常数≤1μM(优选≤100nM和最优选≤10nM)时,可以说抗体特异性结合抗原。
如本文中使用的,术语“免疫结合”和“免疫结合性质”和“特异性结合”是指在免疫球蛋白分子和免疫球蛋白对其为特异性的抗原之间发生的类型的非共价相互作用。免疫结合相互作用的强度或亲和力可以用相互作用的解离常数(Kd)来表示,其中较小的Kd代表较大的亲和力。使用本领域中公知的方法来定量所选择的多肽的免疫结合性质。一种此类方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率,其中这些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力以及在两个方向上同等影响速率的几何参数。由此,“结合速率常数”(Kon)和“解离速率常数”(Koff)两者均可以通过计算浓度以及缔合和解离的实际速率来确定(参见Nature 361:186-87(1993))。Koff/Kon的比使得能够消除与亲和力无关的所有参数,并且等于解离常数Kd(一般参见Davies等人(1990)Annual Rev Biochem59:439-473)。如通过诸如放射性配体结合测定等测定或本领域技术人员已知的类似测定测量的,当平衡结合常数(Kd)为大约1μM(优选大约100nM,更优选大约10nM和最优选大约100pM至大约1pM)时,可以说本公开的抗体特异性地与CD3表位结合。
保守氨基酸取代是指具有相似侧链的残基的可互换性。例如,具有脂肪族侧链的一组氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸;具有脂肪族-羟基侧链的一组氨基酸是丝氨酸和苏氨酸;具有含酰胺侧链的一组氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺;具有芳香族侧链的一组氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸;具有碱性侧链的一组氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸;以及具有含硫侧链的一组氨基酸是半胱氨酸和蛋氨酸。优选的保守氨基酸取代组是:缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所论述的,将抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的微小变化考虑为被本公开涵盖,条件是氨基酸序列中的变化维持至少75%,更优选至少80%、90%、95%,和最优选99%。特别地,考虑了保守氨基酸置换。保守置换是发生在其侧链相关的氨基酸家族内的那些。遗传编码的氨基酸一般分为以下家族:(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸;(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸;(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸和(4)不带电荷的极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水性氨基酸包括精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水性氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。其他氨基酸家族包括(i)丝氨酸和苏氨酸,其是脂肪族-羟基家族;(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺,其是含酰胺的家族;(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸,其是脂肪族家族;和(iv)苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸,其是芳香族家族。
术语“药剂”在本文中用于表示化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。
术语患者包括人受试者和兽医受试者。
本公开还包括Fv、Fab、Fab’和F(ab')2抗CD3抗体片段、单链抗CD3抗体、双特异性抗CD3抗体、异源偶联(heteroconjugate)抗CD3抗体、三特异性抗体、免疫偶联物及其片段。
双特异性抗体是对至少两种不同抗原具有结合特异性的抗体。在本发明的情况下,结合特异性之一是针对CD3。第二结合靶标是任何其他抗原,并且有利地是细胞表面蛋白或受体或受体亚基。
本文中引用的所有出版物和专利文献均通过引用并入本文,如同每个此类出版物或文献均具体和单独地指出通过引用并入本文那样。出版物和专利文献的引用并非意在承认任何出版物和专利文献是相关的现有技术,其也不构成关于出版物和专利文献的内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述对本公开进行了描述,本领域技术人员将认识到,本公开可以以各种实施方案来实践,并且前述描述和下面的实施例是为了说明的目的而不是限制以下权利要求。
实施例
实施例1:在小鼠模型中通过皮下递送施用的福雷芦单抗的生物利用度研究该研究的目的是在小鼠模型中比较静脉内和皮下施用福雷芦单抗的药代动力学(PK)曲线。
该研究的结果将提供经由皮下注射施用福雷芦单抗(这代表着可能的人治疗途径)的可行性。静脉内施用途径将用作比较物,因为其在先前的施用福雷芦单抗的临床前重复剂量毒性研究和早期临床研究中得到验证。
研究设计
用于该研究的小鼠模型是人CD3ε转基因小鼠模型,其在功能性小鼠免疫系统内含有CD3共受体的人源化CD3ε链。该模型用于确定靶向人CD3ε链的人特异性免疫疗法的体内效力。使用总计132只小鼠(66只雄性和66只雌性)。各组静脉内(IV)或通过皮下注射(SC)给药。研究组1、2和3包含18只雄性和18只雌性,每个时间点分为3组。静脉内(IV)组4有3只雄性和3只雌性,而皮下安慰剂组5有9只雄性和9只雌性。对于每个时间点,如下所述使用3只雄性和3只雌性(表1.1)。
表1.1.研究组
剂量制剂
福雷芦单抗(NI-0401)在25mM乙酸钠缓冲剂,125mM氯化钠以及0.02%聚山梨醇酯80,pH 5.5中配制。所用溶媒对照(安慰剂)是25mM乙酸钠缓冲剂,125mM氯化钠以及0.02%聚山梨醇酯80,pH 5.5。
剂量水平和体积
选择0.3mg/kg的单一剂量,其先前显示在LCD3转基因小鼠中引起外周血中高达70%的T细胞减少和T细胞膜处80%的人CD3ε分子的调节。剂量体积为2.5mL/kg,以推注方式手动注射。
测试制品施用
在腹壁外侧皮下施用或另外经由后眶窦静脉内施用单一剂量的福雷芦单抗制剂或安慰剂。
血液采样
在施用后的指定时间点在终末麻醉(terminal anaesthesia)下通过心内穿刺从小鼠收集血液样品。样品收集在Plasma Separator Tube(BD)中,并通过离心分离血浆。将40-50μL血浆的等分试样冷冻并储存在-50℃下。
结果和结论
皮下施用福雷芦单抗实现了向血液中的有效递送,并且是有药理学活性的(图2,表1.2)。皮下递送的福雷芦单抗的血液水平在递送后6小时和24小时之间达到峰值(表1.3)。以0.3mg/kg皮下递送的福雷芦单抗的生物利用度为大约55%(表1.2)。在皮下递送中将福雷芦单抗的剂量增加至0.6mg/kg将生物利用度增加至92%(表1.2)。由于与静脉内施用相比,通过皮下施用达到的Cmax降低50%,因此与输注相关的反应可能减少。这些结果一起表明,通过皮下施用递送福雷芦单抗是向受试者进行福雷芦单抗和相关抗体的给药的有效方法。
表1.2.药代动力学参数
表1.3.来自不同施用途径的血浆浓度
PK时间(h) | 0.3mg/kg IV 1× | 0.3mg/kg SC 1× | 0.6mg/kg SC 2× |
0 | 7306 | 0 | 0 |
0.5 | 7040 | 70 | 913 |
2 | 6283 | 950 | 3467 |
6 | 4660 | 2167 | 4183 |
24 | 3050 | 1733 | 5117 |
48 | 2033 | 1567 | 5000 |
120 | 1400 | 802 | 2683 |
实施例2:通过静脉内施用的福雷芦单抗(NI-0401)的药代动力学、药效学和安全性研究这些研究的主要目的是评估福雷芦单抗在人受试者中的安全性和耐受性。研究包括评估通过静脉内施用五天递送的福雷芦单抗的药代动力学曲线、免疫原性和药效学作用。
测试产品、剂量和施用模式
福雷芦单抗人单克隆抗体在3mL小瓶中供应,各自含有浓度为2.0mg/mL的2mL福雷芦单抗制剂。每个小瓶含有4.0mg的福雷芦单抗。通过静脉内输注在2小时内施用福雷芦单抗剂量。根据表2.1为八个不同的组群提供福雷芦单抗的给药方案。
表2.1.给药方案
通过在施用后的指定时间测量福雷芦单抗血浆水平来确定药代动力学曲线。使用配体结合测定测量福雷芦单抗血浆水平。使用特异性抗福雷芦单抗抗体作为捕获试剂,以及荧光标记的抗人IgG1。测定的灵敏度为20ng/mL(检测下限)。
药代动力学结果
使用配体结合测定测量福雷芦单抗血浆水平。特异性抗福雷芦单抗抗体用作捕获试剂,以及荧光标记的抗人IgG1。测定的灵敏度为20ng/mL(检测下限)。
对于表2.1中的研究设计,研究第5天的Cmax和AUC0-t参数在0.73至3.73mg的剂量范围内分别产生了584.4ng/mL(范围28.43至1860.1ng/mL)和28570ng.h/mL(范围1453至106494ng.h/mL)的平均值。
在图3中显示了来自独立研究的三个个体的药代动力学曲线的代表性采样。这些受试者用五个1.0mg的剂量(大约+/-500μg/m2)、两个2.0mg的剂量(大约+/-1000μg/m2)或单个10.0mg的剂量(大约+/-5000μg/m2)来治疗。对于这3个受试者,浓度曲线足以估计表观Cmax(输注后1小时)和AUC0-6,两者均显示出随剂量的明显增加(图4)。1.0mg、2.0mg和10.0mg剂量的表观Cmax值分别为110ng/mL、350ng/mL和2800ng/mL。1.0mg、2.0mg和10.0mg剂量的AUC值分别为440ng.h/mL、1700ng.h/mL和11800ng.h/mL。
在图5中呈现了概括在单次2h输注10.0mg(图4中的受试者001-0001)后获得的福雷芦单抗PK数据的图。在2小时内静脉内输注10.0mg研究药物后,如预期的,福雷芦单抗的血浆浓度在输注期期间快速增加。在输注后,浓度值以基本上单指数的方式下降。血浆浓度的早期快速下降是由于药物与其在循环T细胞上的靶标的结合以及药物分布。在单个10.0mg福雷芦单抗剂量后,估计的血浆终末半衰期为大约13小时,尽管随着更灵敏的测定,终末半衰期可能比这长得多(理论上从体循环中消除将花费大约78h,其为终末半衰期的6倍)。由于靶细胞快速摄取药物,所以测量的福雷芦单抗的半衰期比IgG1分子预期的(通常大约3周)短。
基于研究第1至5天的AUC0-t的暴露指示在血浆中存在福雷芦单抗的积累。暴露于5个1.0mg福雷芦单抗剂量(其对应于大约21μg/kg/剂量(+/-500μg/m2/剂量))的一个受试者(图4中的030-0003)的血浆药物浓度在治疗期期间增加(图6)。当叠加时,该受试者的PK和PD曲线是相关的,两者都在治疗期结束时显示峰值,如下图所示(图6)。这可能是由于给药频率和/或靶标的耗尽对mAb处置的影响降低。
总之,这些观察表明以1.0mg(即21μg/kg或500μg/m2)以上的剂量静脉内施用福雷芦单抗可导致在5天的给药期内的药物积累。但是,预期药物快速消除并且在最后给药的大约3-4天内消除。
药效学结果
对于所有药效学分析,福雷芦单抗剂量在其预期的药理学上没有区别。在观察的时间过程中,所有福雷芦单抗的剂量水平都对TCR-CD3复合物和细胞群体有影响。
在指定时间点开始治疗后,在CD8+或CD4+T细胞中测量TCR-CD3复合物的调节(图7)。在研究第5天,在治疗期结束时,观察到所有治疗组的TCR-CD3复合物的最大调节。在研究第5天的所有治疗组中的平均调节为81.1%,且在治疗组群8中观察到在该点的最高平均TCR-CD3复合物调节(94%)(图8)。治疗期结束后,TCR-CD3调节逐渐降低(图8)。所有治疗组群中的所有患者(其CD3调节数据可以获得)都实现了高于50%的CD3调节(图8)。所有治疗组的CD3调节在8.7天的平均持续时间保持高于50%,且在12.9天的平均持续时间保持高于30%。
在图9中概括了3个患者的每个组群(剂量从500至1500μg/m2)的TCR-CD3调节的初步动力学曲线。该曲线描述了剂量依赖性作用,其中在第5天达到峰值,随后逐渐下降直到第21天(第3周)。目前测试的且范围在2和3mg/天之间的3个最高剂量方案组具有相同的曲线,其中在第10天的平均TCR-CD3调节为大约50%,代表在那些剂量方案中达到的平台(图9)。
在福雷芦单抗给药的时间过程期间和之后产生循环白细胞计数和亚群体计数。在研究第1天,在给药后6小时,所有的福雷芦单抗治疗组群中CD45+白细胞计数存在短暂提高(总体平均68.7%的提高),随后在大多数组群中回到接近或低于基线的水平。到第3周,CD45+白细胞计数在除了1和4外的所有组群中都低于它们的基线值。在所有治疗组中,在第一次输注的24h内,CD45+淋巴细胞、CD3+T细胞、CD3+CD4+T细胞(辅助性T细胞)和CD3+CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)从循环中快速和几乎完全消失(>90%),随后到第3周回到接近基线值。这些结果强烈表明,福雷芦单抗可以在人体中诱导淋巴细胞耗尽。在减少或恢复中没有明显的剂量反应,尽管除了CD8+细胞计数外,组群1中的恢复比所有其他组群中更快。在研究第1天,给药后6小时,在所有治疗组中还存在CD3-CD19+(B细胞)和CD3-CD16+CD56+细胞(自然杀伤细胞)计数的快速降低,在研究第3天这些细胞计数不同(非剂量依赖性)地恢复,且在大多数病例中在第3周值高于基线。
在施用福雷芦单抗的受试者中评估细胞因子水平(图10)。观察到在用福雷芦单抗治疗后,受试者之间在其细胞因子释放方面的实质变化,其似乎不是剂量相关的。在促炎细胞因子显著提高的患者中,这伴随着提示输注相关反应(IRR)的症状,尽管大多数症状是轻度的且持续时间较短。大多数患者在随后的治疗日中几乎没有或没有促炎细胞因子释放的证据。
安全性结果
在通过静脉内施用给予福雷芦单抗的人受试者中评估不良事件(AE)(图11)。24个患者中的十九个(79%)经历了总计94起AE,其中3起(3%)是严重不良事件(SAE)SAE。五十八起AE(62%)是轻度严重程度的,32起(34%)是中度严重程度的以及4起(4.3%)是严重的。研究者认为91起非严重AE中的六十八起(75%)具有合理的药物相关的可能性。在5天治疗期期间发生的AE主要定义为是输注相关反应(IRR)(61%),如它们在输注福雷芦单抗期间或其后24小时内报告的那样(图12和图13)。最常见的IRR是寒战(6个患者中9起事件)、发热(7个患者中8起事件)、头痛(6个患者中8起事件)、低血压(3个患者中5起事件)和ALT提高(3名患者中3起事件)。
一起IRR报告为SAE:组群5中的一个患者在研究第2天ALT短暂提高,导致研究药物治疗中断。目视检查指示在治疗相关AE的报告中的明显剂量反应,其中较高剂量组群报告了更多的药物相关AE;所有的血液和淋巴系统病症均由两个最高剂量组群报告。
报告了三起SAE;两起被认为与研究药物无关:一个患者在5天治疗完成后8天复发克罗恩病,导致住院治疗延长,而第二个患者在研究治疗结束后一个半月在街上跌倒后,左肱骨多段骨折,伴随骨碎片移位。一起SAE被认为与研究药物相关:在研究第2天ALT的短暂提高导致研究药物治疗的中断。在研究期间,在5天治疗期后报告了少数AE(18)。没有死亡和导致研究停止的AE。
接受福雷芦单抗的受试者的血液学和生物化学分析指示,一般地,平均血红蛋白、血细胞比容和红细胞计数值在所有治疗组群中经时保持稳定,并且在治疗组群中平均血小板计数经时没有实质变化。到研究第5天,所有治疗组群中平均总白细胞数从基线下降至-2.9810E9/L,没有剂量反应的证据。白细胞计数到第12周恢复。平均嗜中性粒细胞和单核细胞计数显示相同的模式,在研究第5天平均下降,并分别到第12周和第3周恢复。
在接受福雷芦单抗的受试者中评估肝功能,并检测到一些短暂和非严重性的肝测试异常(图14)。五个患者(15%),在两个病例中为在第5天开始而在其他病例中分别为第2、3和4周开始,ALP孤立并短暂地升高至高于正常范围的上限。一个患者具有预先存在的异常ALP水平。一个患者在第5天AST/ALT短暂且孤立地升高到正常范围上限的3.5倍,其在第2周正常化。六个患者(18%)具有肝测试异常,其描述了轻度严重程度和持续时间短暂的胆汁淤积性肝损伤。除了在一个患者中外,没有关联的血清胆红素升高。在这六个患者中,三个已经具有相同量级的预先存在的肝测试异常。肝酶的升高主要发生在第5天,并在一周内回到基础水平。一个患者具有轻度的黄疸(胆红素在第2天升高并在第4天消退),而另一个具有肝肿大(在第4周在该患者中再次发生肝酶的第二次升高,该患者还具有预先存在的肝测试异常)。在这些病例中未注意到肝功能不全的其他体征,并且也未鉴定出病因。
结论
从安全性数据可以得出结论,在这些研究中未达到剂量限制性毒性剂量。但是,通过类固醇术前用药,将福雷芦单抗的安全性特征(safety profile)从500mg/m2(~1.00mg)的每日剂量扩展至1750mg/m2(~3.5mg)。该研究已经显示福雷芦单抗是有药理学活性的。福雷芦单抗对TCR-CD3复合物和T细胞亚群有影响,这反映了该药物及其靶标的预期药理学。在福雷芦单抗治疗后,在所有患者中淋巴细胞计数均降低到低于正常范围。福雷芦单抗剂量对淋巴细胞耗尽的持续时间没有明显的影响。到第4周,平均淋巴细胞计数回到接近治疗前的值。淋巴细胞耗尽是施用抗CD3抗体的预期作用。
实施例3:在人受试者中用抗CD3抗体治疗COVID-19
研究设计
对具有与COVID-19感染一致的流感样症状的人受试者进行评估并筛选用于研究。纳入标准包含阳性RT-PCR COVID-19测试,登记了39个受试者。
将受试者随机分成三个组群:无福雷芦单抗治疗(n=16),经鼻福雷芦单抗和地塞米松(n=11),以及单独的经鼻福雷芦单抗(n=12)。通过滴鼻剂将50μg福雷芦单抗施用至每个鼻孔(总计100ug)。接受地塞米松的受试者在第1-3天接受6mg的口服地塞米松。对照组中的受试者未接受福雷芦单抗。
实验室测试
鼻咽拭子用于通过RT-PCR筛选COVID-19。临床实验室测试包括全血计数、IL-6、D-二聚体、CRP、COVID-19血清学、HIV、梅毒、妊娠、肝炎和糖化血红蛋白。通过流式细胞术和阻抗测量白细胞计数。C-反应蛋白(CRP)和糖化血红蛋白通过比浊法测量,D-二聚体通过免疫比浊法测量,以及IL-6通过化学发光测量。
在第-2、5和10天定量IL-6、CRP和D-二聚体的血清水平。如图6A和图6B中所示,福雷芦单抗导致在第10天IL-6水平降低69%(p=0.031)和在第10天CRP降低85%(p=0.032)。如表3.1中所示,三组比较显示了在第5天(p=0.01)和第10天(p=0.031)以及第10天的CRP(p=0.032)中的对照vs福雷芦单抗之间的差异。这些结果表明用福雷芦单抗治疗可以减少与冠状病毒感染相关的免疫亢进和不良炎性反应。
表3.1IL-6、CRP和D-二聚体的水平
肺和CT分析
使用16通道(Toshiba-Alexion)CT扫描仪进行肺CT扫描。不使用对比。扫描覆盖范围是从肺尖到双侧肾上腺水平。管电压为100-120Kv之间。薄壁组织载玻片厚度为1mm。
肺损伤由斑片状阴影和磨玻璃外观组成,其按0至4的等级分级如下:0=没有可检测的异常或肺受累<5%;1期=涉及大约10%的肺区域的轻度肺受累,2期=涉及大约25%的肺区域的中度肺受累,伴随斑片状阴影和磨玻璃病变,3期=涉及25%至50%的肺区域的严重融合磨玻璃病变和实变;4期涉及超过一半的肺区域的非常严重的磨玻璃病变和实变。
连续10天给予福雷芦单抗治疗。在治疗前第-2天和第13天研究完成时获得肺的计算机断层扫描(CT)并分析。将基线肺CT扫描与第13天获得的扫描进行比较。如果受试者增加一期或多期,则将他们分类为恶化,如果他们降低一期,则分类为改善,以及如果他们降低2期或更多期,则分类为具有显著改善。如果受试者不改变分期,则他们是稳定的。由三个放射科医师以盲法方式进行肺CT分析。
来自肺CT扫描的结果显示在图7中。对照患者的轴向图像显示治疗前两天广泛的磨玻璃不透明性(双侧上叶和右中叶的前段和后段)(I),显示在13天随访的显著进展(II)。III-IV:在用福雷芦单抗和地塞米松(福雷芦单抗/地塞米松)治疗的患者中的轴向图像显示在前段和后段中的广泛的磨玻璃不透明性和在两个下叶中的实变(III),显示在随访13天扫描时的部分消解(IV)。V-VI:在接受福雷芦单抗的患者中的轴向图像显示肺后段的磨玻璃不透明性(V),显示在随访13天扫描时的间隔消解(interval resolution)(VI)。
将每个患者分类为恶化、稳定、改善或显著改善。如表3.2中所示,1/10的福雷芦单抗+地塞米松治疗的受试者恶化。10/14对照受试者、2/10福雷芦单抗+地塞米松受试者和2/12福雷芦单抗受试者保持稳定。关于改善,因为对照组中的6个患者以及福雷芦单抗+地塞米松组中的2个在第-2天没有肺受累,因此他们不能改善。在3/8对照组、1/8福雷芦单抗+地塞米松组和5/12福雷芦单抗组中发生了改善。在1/8对照组、福雷芦单抗+地塞米松组的6/8和福雷芦单抗组的5/12中观察到显著改善。由此,主要在接受福雷芦单抗+地塞米松或单独的福雷芦单抗的受试者中观察到显著改善。对照vs福雷芦单抗+地塞米松,p=0.01和对照vs福雷芦单抗/地塞米松+福雷芦单抗,p=0.04(卡方分析)。
表3.2肺损伤评估
患者报告结局(PRO)和医学报告结局
PRO由15个问题组成,具有以下反应系统:(1)嗅觉缺失(嗅觉丧失):0=正常,3=降低,5=完全丧失。(2)味觉障碍(味觉丧失):0=正常,3=降低,5=完全丧失。(3)咳嗽:0=不存在,3=存在一段时间,5=存在超过半天。(4)头痛:0=不存在,3=存在一段时间,5=存在超过半天;(5)咽喉痛:0=不存在,3=中度,吞咽时疼痛,5=强烈,吞咽时剧烈疼痛。(6)呼吸困难:0=不存在,3=中度,有些缺乏空气,5=强烈,难以呼吸。(7)恶心/呕吐:0=不存在,3=恶心而无呕吐,5=呕吐。8)O2饱和度:0=>95,3=94-95%,5=91-93%。(9)根据Bristol量表(参考)评估腹泻:0=0-4型,3=5或6型,5=7型。(10)鼻漏:0=不存在,3=鼻有粘液,5=流鼻涕(液体);(11)腹痛:0=不存在,3=中度,5=剧烈。(12)肌痛:0=不存在,3=中度,5=剧烈(全身)。(13)发热:0=不存在,3=37-38C,5=>38.0C。(14)结膜炎:0=不存在,5=存在。(15)食欲:0=正常,3=降低,5=完全丧失。使用用于疼痛评估的BakerWong量表(0-10)来评估一般健康状况(今天你感觉如何)。最大可能分数为85。
将第-2天报告的COVID-19症状与第13天的总症状进行比较。根据如下域(Domain)对受试者报告的症状进行分级:域1(虚弱、疲劳、食欲不振、身体疼痛、背痛);域2(发热、寒战、出汗);域3(恶心、腹泻、上腹部疼痛);域4(味觉缺失);区域5(嗅觉缺失);域6(流鼻涕、吞咽痛、打喷嚏);域7(头痛、焦虑、眼痛、眩晕);域8(咳嗽、呼吸困难、胸痛)。每个受试者对每个域中的一种症状进行评分。
在第-2天,受试者已经历平均5个域中的症状持续平均6天。大多数受试者在研究过程期间改善,在治疗组之间没有大的差异。在研究结束时,39个受试者中的23个(58.9%)无症状;对照组的16个中的8个(50%),福雷芦单抗+地塞米松组的11个中的6个(54.5%)和福雷芦单抗组的12个中的9个(75%)。在研究结束时保持有症状的16个受试者中,嗅觉缺失(域5)和咳嗽(域8)是最常见的症状。在两个福雷芦单抗治疗组中均存在从嗅觉缺失和味觉缺失中快速恢复的无对照报告。这些结果表明鼻内施用福雷芦单抗可以改善COVID-19症状。
其他实施方案
虽然已经结合其具体实施方式描述了本公开,但是前述描述意在说明而非限制本公开的范围,本公开的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
序列表
<110> Tiziana Life Sciences PLC
<120> 用于治疗冠状病毒的CD3抗体
<130> TIZI-028/001WO 322161-2459
<150> 63/058,978
<151> 2020-07-30
<160> 53
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3B9 VL1-VH核酸序列
<400> 1
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgccaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttgatac aacaaagtac 180
gcacagcagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat tttactgtgc gagagatcgg 300
gatattttga ctgattatta tcccatgggc ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 2
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3B9 VL1-VH氨基酸序列
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Met Gly Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL1-VL核酸序列
<400> 3
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgttttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tctaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgt 324
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL1-VL氨基酸序列
<400> 4
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL5-VL核酸序列
<400> 5
gacatcctga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggatattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tctaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL5-VL氨基酸序列
<400> 6
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 7
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VH核酸序列
<400> 7
caggtgcagc tggtggagtc ttggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatgaca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattagatg atggaaataa taattactac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa aaaggtgtat 240
ctgcaaatga atagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagcgtcc 300
cctaactggg gtcttcttga cttctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagt 357
<210> 8
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VH氨基酸序列
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Trp Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Asp Asp Gly Asn Asn Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Lys Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ala Ser Pro Asn Trp Gly Leu Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VL核酸序列
<400> 9
gaaattgtgt tgacacagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acgt 324
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VL氨基酸序列
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 11
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VH核酸序列
<400> 11
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt catcttcagt agctatgaca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaaataa taaatactac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagcgtcc 300
cctaactggg gtctttttga cttctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagt 357
<210> 12
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VH氨基酸序列
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ala Ser Pro Asn Trp Gly Leu Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VL核酸序列
<400> 13
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatgtatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acgt 324
<210> 14
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VL氨基酸序列
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VH CDR1
<400> 15
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VH CDR2
<400> 16
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Gln Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VH CDR3
<400> 17
Cys Ala Arg Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Met Gly Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VH CDR1
<400> 18
Asn Tyr Asp Met Tyr
1 5
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VH CDR2
<400> 19
Val Ile Leu Asp Asp Gly Asn Asn Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VH CDR3
<400> 20
Cys Val Arg Ala Ser Pro Asn Trp Gly Leu Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VH CDR1
<400> 21
Ser Tyr Asp Met Tyr
1 5
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VH CDR2
<400> 22
Val Ile Leu Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VH CDR3
<400> 23
Cys Val Arg Ala Ser Pro Asn Trp Gly Leu Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL1 VL CDR1
<400> 24
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-6抗体VL CDR2
<400> 25
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL1 VL CDR3
<400> 26
Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 39B9 VL5 VL CDR1
<400> 27
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VL CDR1
<400> 28
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 12A VL CDR3
<400> 29
Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 5C VL CDR1
<400> 30
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Asp Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL CDR3基序
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 位置4处的Xaa是天冬酰胺或谷氨酰胺
<400> 31
Gln Gln Ser Xaa Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH CDR2基序
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 位置5处的Xaa可以是亮氨酸或丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 位置7处的Xaa可以是天冬氨酸或谷氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 位置14处的Xaa可以是谷氨酰胺或赖氨酸
<400> 32
Gly Ile Ile Pro Xaa Phe Xaa Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Xaa Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH CDR3基序
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 位置11处的Xaa是蛋氨酸或亮氨酸
<400> 33
Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Xaa Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FRW3基序
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 位置4处的Xaa是苯丙氨酸或酪氨酸
<400> 34
Thr Ala Val Xaa Tyr Cys Ala Arg
1 5
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-WT VH CDR3
<400> 35
Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Met Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-WT FRW3
<400> 36
Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ala Arg
1 5
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-WT VH CDR2
<400> 37
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-A VL FRW3
<400> 38
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
1 5
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-B VH CDR3
<400> 39
Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Leu Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-C VH CDR2
<400> 40
Gly Ile Ile Pro Ala Phe Glu Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NI-1201-D VL CDR3
<400> 41
Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRH1
<400> 42
Gly Tyr Gly Met His
1 5
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRH2
<400> 43
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRH3
<400> 44
Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu
1 5
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRL1
<400> 45
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRL2
<400> 46
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 CDRL3
<400> 47
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 48
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 VH
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 VL
<400> 49
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 50
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 HC
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 51
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD3 LC
<400> 51
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TZLS-501重链
<400> 52
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Asp Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Pro Met Gly Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 53
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TZLS-501轻链
<400> 53
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (40)
1.在需要其的受试者中治疗、预防或减轻冠状病毒感染的症状的方法,其包含向所述受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。
2.权利要求1所述的方法,其中所述抗体是单克隆抗体。
3.权利要求1或2所述的方法,其中所述抗体是全人源或人源化的。
4.权利要求1至3任一项所述的方法,其中所述抗CD3抗体包含含有氨基酸序列GYGMH(SEQ ID NO:42)的重链互补决定区1(CDRH1)、含有氨基酸序列VIWYDGSKKYYVDSVKG(SEQ IDNO:43)的重链互补决定区2(CDRH2)、含有氨基酸序列QMGYWHFDL(SEQ ID NO:44)的重链互补决定区3(CDRH3)、含有氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:45)的轻链互补决定区1(CDRL1)、含有氨基酸序列DASNRAT(SEQ ID NO:46)的轻链互补决定区2(CDRL2)和含有氨基酸序列QQRSNWPPLT(SEQ ID NO:47)的轻链互补决定区3(CDRL3)。
5.权利要求1至4任一项所述的方法,其中所述抗CD3抗体包含含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的可变重链氨基酸序列和含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的可变轻链氨基酸序列。
6.权利要求1至5任一项所述的方法,其中所述抗CD3抗体包含含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的重链氨基酸序列和含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链氨基酸序列。
7.权利要求1至6任一项所述的方法,其中所述冠状病毒是SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV或其突变体或变体。
8.权利要求1至7任一项所述的方法,其中所述冠状病毒感染的症状是以下的一种或多种:过度活跃的免疫反应、发热、胃肠道症状、呼吸道症状、嗅觉缺失(嗅觉丧失)、味觉障碍(味觉丧失)、咳嗽、头痛、咽喉痛、吞咽时疼痛、呼吸困难、难以呼吸、呼吸急促、恶心、呕吐、O2饱和度降低、腹泻、鼻漏、腹痛、肌痛、发热、结膜炎和食欲不振。
9.权利要求8所述的方法,其中所述过度活跃的免疫反应包含增加的白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)和D-二聚体中的至少一种的水平。
10.权利要求9所述的方法,其中降低IL-6、CRP和D-二聚体中的至少一种的水平。
11.权利要求1至10任一项所述的方法,其中所述受试者患有或怀疑患有冠状病毒感染。
12.权利要求1至11任一项所述的方法,其中所述受试者已经或被认为已经暴露于冠状病毒并尚未发展冠状病毒感染的症状。
13.权利要求1至12任一项所述的方法,其进一步包含向所述受试者施用包含地塞米松的组合物。
14.权利要求1至13任一项所述的方法,其中所述组合物口服、粘膜、通过吸入、经鼻、静脉内或以其任何组合施用。
15.权利要求14所述的方法,其中所述吸入施用是通过吸入器或雾化器。
16.权利要求1至15任一项所述的方法,其进一步包含施用抗TNFα抗体、抗CD20抗体、抗IFNγ抗体、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体或抗IL-6R抗体。
17.权利要求1至16任一项所述的方法,其进一步包含向所述受试者施用抗病毒药、免疫增强药、维生素C、维生素D、维生素E或其任何组合。
18.权利要求17所述的方法,其中所述抗病毒药是叠氮胸苷、瑞德西韦或放线菌素D。
19.权利要求1至18任一项所述的方法,其中所述抗CD3以50μg至100μg的每日剂量经鼻施用。
20.权利要求19所述的方法,其中所述每日剂量每日施用一次。
21.权利要求19或20所述的方法,其中施用所述每日剂量至少连续10天。
22.权利要求1至18任一项所述的方法,其中所述抗CD3以1.0至2.5mg的每日剂量口服施用。
23.权利要求18至22任一项所述的方法,其中对所述受试者进一步施用地塞米松。
24.权利要求23所述的方法,其中所述地塞米松通过吸入施用。
25.权利要求24所述的方法,其中通过计量吸入器通过吸入施用。
26.经鼻或吸入制剂,其包含抗CD3抗体和地塞米松。
27.在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含向所述受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。
28.权利要求27所述的方法,其中所述受试者患有炎性疾病或病症。
29.权利要求28所述的方法,其中所述炎性疾病或病症是自身免疫性脑脊髓炎、狼疮或关节炎。
30.权利要求27所述的方法,其中所述受试者患有肺部疾病或病症。
31.权利要求30所述的方法,其中所述受试者所述肺部疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
32.权利要求27所述的方法,其中所述受试者患有神经退行性疾病。
33.权利要求31所述的方法,其中所述受试者患有神经退行性疾病或病症。
34.权利要求32所述的方法,其中所述神经退行性疾病或病症是多发性硬化。
35.权利要求33所述的方法,其中所述多发性硬化是继发进展型多发性硬化。
36.在需要其的受试者中治疗、预防或减轻疾病或病症的症状的方法,其包含:
a.从所述受试者收集样品;
b.测量过度活跃的免疫反应的标志物;
c.基于所述标志物的水平向所述受试者施用包含抗CD3抗体的组合物。
37.权利要求36所述的方法,其中所述疾病或病症是冠状病毒感染、炎性疾病或病症、肺部疾病或病症或神经退行性疾病或病症。
38.权利要求36或37所述的方法,其中所述过度活跃的免疫反应的标志物是以下的至少一种:白介素6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、干扰素(IFN)、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素1β(IL-1β)和/或CXCL10。
39.权利要求36至38任一项所述的方法,其中与健康受试者相比,所述标志物水平提高或较高。
40.权利要求36至39任一项所述的方法,其中所述抗CD3抗体是福雷芦单抗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063058978P | 2020-07-30 | 2020-07-30 | |
US63/058,978 | 2020-07-30 | ||
PCT/EP2021/071491 WO2022023566A2 (en) | 2020-07-30 | 2021-07-30 | Cd-3 antibodies for the treatment of coronavirus |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116406274A true CN116406274A (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=77543470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180059947.8A Pending CN116406274A (zh) | 2020-07-30 | 2021-07-30 | 用于治疗冠状病毒的cd3抗体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230227555A1 (zh) |
EP (1) | EP4188440A2 (zh) |
JP (1) | JP2023535792A (zh) |
CN (1) | CN116406274A (zh) |
AU (1) | AU2021316723A1 (zh) |
CA (1) | CA3185105A1 (zh) |
IL (1) | IL299744A (zh) |
WO (1) | WO2022023566A2 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4323404A1 (en) * | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Tiziana Life Sciences PLC | Subcutaneous administration of antibodies for the treatment of disease |
WO2023218100A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Tiziana Life Sciences Plc | Nasal formulations of foralumab |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4654210A (en) | 1979-04-26 | 1987-03-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions using complement fixing monoclonal antibody to human T cells |
US4361549A (en) | 1979-04-26 | 1982-11-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells, and methods of preparing same |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4978745A (en) | 1987-11-23 | 1990-12-18 | Centocor, Inc. | Immunoreactive heterochain antibodies |
US4975369A (en) | 1988-04-21 | 1990-12-04 | Eli Lilly And Company | Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
DE69032484D1 (de) | 1989-10-27 | 1998-08-20 | Arch Dev Corp | Zusammensetzungen und deren verwendung zur förderung der immunopotentiation |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
DK1687066T3 (da) * | 2003-11-14 | 2012-11-26 | Brigham & Womens Hospital | Fremgangsmåder til immunmodulering |
JP2023517611A (ja) * | 2020-03-10 | 2023-04-26 | ティジアーナ ライフ サイエンシズ パブリック リミティド カンパニー | Il-6/il-6r抗体の組成物及びその使用方法 |
-
2021
- 2021-07-30 JP JP2023505756A patent/JP2023535792A/ja active Pending
- 2021-07-30 CN CN202180059947.8A patent/CN116406274A/zh active Pending
- 2021-07-30 IL IL299744A patent/IL299744A/en unknown
- 2021-07-30 WO PCT/EP2021/071491 patent/WO2022023566A2/en unknown
- 2021-07-30 CA CA3185105A patent/CA3185105A1/en active Pending
- 2021-07-30 AU AU2021316723A patent/AU2021316723A1/en active Pending
- 2021-07-30 US US18/002,591 patent/US20230227555A1/en active Pending
- 2021-07-30 EP EP21762622.5A patent/EP4188440A2/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230227555A1 (en) | 2023-07-20 |
WO2022023566A3 (en) | 2022-03-10 |
CA3185105A1 (en) | 2022-02-03 |
IL299744A (en) | 2023-03-01 |
JP2023535792A (ja) | 2023-08-21 |
AU2021316723A1 (en) | 2023-01-19 |
WO2022023566A2 (en) | 2022-02-03 |
EP4188440A2 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI633891B (zh) | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 | |
KR102122708B1 (ko) | Il-4r 길항제 투여로 아토피성 피부염을 치료하는 방법 | |
CN110624107A (zh) | 通过施用il-4r拮抗剂治疗或预防哮喘的方法 | |
JP2011006464A (ja) | 喘息の治療における抗−TNFα抗体 | |
TW201513883A (zh) | 治療牛皮癬的方法 | |
CN116406274A (zh) | 用于治疗冠状病毒的cd3抗体 | |
KR20130130713A (ko) | 건선의 치료 방법 | |
TW201127400A (en) | Methods for treating psoriasis | |
JP2022512709A (ja) | 炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置する組成物及び方法 | |
US20230039028A1 (en) | Methods of suppressing microglial activation | |
TW201536320A (zh) | 治療骨性關節炎之組合物及方法 | |
CN115697403A (zh) | Il-6/il-6r抗体的组合物及其使用方法 | |
EP3224279B1 (en) | Treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease by antagonism of the il-20r. | |
CN112839961B (zh) | 一种cd40抗体药物组合物及其用途 | |
TW202144005A (zh) | 一種抗ox40抗體醫藥組成物及其用途 | |
TW201309329A (zh) | 結合人類il-12之人類抗體及其用途 | |
KR102284244B1 (ko) | Il-4r 길항제 투여로 아토피성 피부염을 치료하는 방법 | |
US20240092882A1 (en) | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies | |
CN115916820A (zh) | 用il6拮抗剂治疗包括covid-19肺炎在内的肺炎的方法 | |
CN115768878A (zh) | 用于增强嵌合抗原受体(car) t细胞疗法的组合物和方法 | |
CN116685351A (zh) | Empacta的结果:一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 | |
NZ619873B2 (en) | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40095271 Country of ref document: HK |