JP2023517611A - Ｉｌ－６／ｉｌ－６ｒ抗体の組成物及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＳＡＲ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのコロナウイルス感染症の治療用の組成物及び方法を提供する。この組成物は、ＩＬ－６受容体複合体を標的とする抗体、ＣＤ３を標的とする抗体、ダクチノマイシン、及びこれらの組み合わせを含む。治療方法は、コロナウイルス感染症又は肺炎症性疾患に関連する症状を低減する又は除去するための抗体の投与及び併用療法を含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／９８７，８３７号、２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，６１２号、及び２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１４，８００号の優先権の利益を主張するものであり、その内容の全体を参照により本明細書に援用される。
配列表に対する参照
本願はＥＦＳ－Ｗｅｂにより電子的に出願されており、電子的に提出された．ｔｘｔフォーマットの配列表を含む。．ｔｘｔファイルは、２０２１年３月８日に作成された「ＴＩＺＩ＿０２２＿００１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題され、３３キロバイトのサイズを有する配列表を含む。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に援用される。
技術分野
本開示は概して、例えば、完全ヒト型モノクローナル抗体などの、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ複合体を認識するモノクローナル抗体の組成物、及び例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲｓ、及びＭＥＲＳなどのコロナウイルスを治療するためのそれの使用方法に関する。また、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲｓ、及びＭＥＲＳなどのコロナウイルス及び他の肺炎症性疾患を治療するためにＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体と併せて使用するためのダクチノマイシン及び抗ＣＤ３抗体の組成物も含む。
コロナウイルスは、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属するエンベロープ、非分節型プラス鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）や中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）などの、主にヒトの気道感染症である複数の全身性炎症を引き起こすことができる。中国、武漢に起因する、２０１９－ｎＣｏＶ、ＳＡＲ－ＣｏＶ－２、又はＣＯＶＩＤ－１９と本明細書で互換的に呼ばれる新型コロナウイルスは、世界人口に潜在的なウイルス性呼吸性パンデミックを呈する。現在の努力は、感染した個人の封じ込め及び隔離に焦点が置かれている。ＣＯＶＩＤ－１９感染症を予防するための保護的ワクチンでこの大流行を制御できることもあるが、これまでにこのウイルスの治療用のワクチンは存在していない。
インターロイキン６（ＩＬ－６）は、細胞増殖及び分化を調節する強力な多面的サイトカインであり、急性炎症反応の重要なメディエーターでもある。ＩＬ－６はその作用を、特異的なＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）及びシグナル伝達サブユニット（ｇｐ１３０）から成る受容体複合体を介して示す。調節不全のＩＬ－６シグナル伝達は、コロナウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９などの多くの疾患の原因に関連づけられている。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染症を治療及び予防するためのＩＬ－６及び／又はＩＬ－６Ｒの生物活性を中和する治療法の必要性が存在する。
１つの態様において、本開示は、コロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、この対象におけるコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、コロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物、及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物の投与及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物の投与は、任意の順序で又は同時に起こってよい、この対象におけるコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳである。いくつかの実施形態において、コロナウイルス感染症の症状は、発熱、咳、息切れである。いくつかの実施形態において、この対象は、コロナウイルス感染症を有する又は有するのではないかと疑われる。いくつかの実施形態において、この対象は、コロナウイルスに曝露された又は曝露されたと考えられ、そしてコロナウイルス感染症の症状がまだ現れていない。
いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブ又はサリルマブである。
いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、この抗体は、完全ヒト型である。
本開示の方法は、抗ＴＮＦα抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＩＦＮγ抗体、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子抗体又は抗ＣＤ３抗体を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物は、吸入、経鼻的に、静脈内に又はこれらの任意の組み合わせにより投与される。いくつかの実施形態において、この吸入投与は、吸入器又は噴霧器による。いくつかの実施形態において、この吸入器又は噴霧器は、ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、又は約４０ｍＭである。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、約２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、この塩化ナトリウムは、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約２００ｍＭである。いくつかの実施形態において、この塩化ナトリウムは、約１２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％である。いくつかの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０２％である。いくつかの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０５％である。いくつかの実施形態において、この薬学的に許容される組成物は、約５．０、約６．０、又は約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、この薬学的に許容される組成物は、約６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、２５ｍＭであり、この塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、このポリソルベート８０は、０．０２％であり、このｐＨは、６．０であり、このＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、２５ｍＭであり、この塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、このポリソルベート８０は、０．０５％であり、このｐＨは、６．０であり、このＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、抗ＣＤ３抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、この抗ＣＤ３抗体は、フォラルマブである。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、この対象に抗ウイルス薬、免疫ブースター薬、ビタミンＣ、ビタミンＤ又はこれらの任意の組み合わせを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この抗ウイルス薬は、レムデシビル又はアクチノマイシンＤである。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、広域（broad spectrum）及び重合体（polymeric）ＣＯＶＩＤ－１９抗原を投与することをさらに含む。
１つの態様において、本開示は、対象に広域及び重合体ＣＯＶＩＤ－１９抗原を投与することを含む、抗ＣＯＶＩＤ－１９抗体を産生する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この対象は、コロナウイルス感染症を有していない。いくつかの実施形態において、この方法は、この対象から免疫グロブリンを分離することをさらに含み、この免疫グロブリンは、ＣＯＶＩＤ－１９と結合し、そして中和する。
１つの態様において、本開示は、本明細書の記載される方法により分離された免疫グロブリンを含む組成物を提供する。さらなる態様において、本開示は、コロナウイルスの症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に本明細書に記載される方法により分離された免疫グロブリンを含む組成物を投与することを含む、この対象におけるコロナウイルスの症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この組成物は、静脈内に投与される。
１つの態様において、本開示は、本明細書に記載される広域ＣＯＶＩＤ－１９抗原を含むワクチンを提供する。別の態様において、本開示は、対象に本明細書に記載されるワクチンを投与することを含む、コロナウイルス感染症の予防方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、又は約４０ｍＭである。１つの実施形態において、このヒスチジンは、約２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、この塩化ナトリウムは、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約２００ｍＭである。１つの実施形態において、この塩化ナトリウムは、約１２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％である。１つの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０２％である。１つの実施形態において、このポリソルベート８０は、約０．０５％である。いくつかの実施形態において、この組成物は、約５．０、約６．０、又は約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、２５ｍＭであり、この塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、このポリソルベート８０は、０．０２％であり、このｐＨは、６．０であり、そしてこのＩＬ６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このヒスチジンは、２５ｍＭであり、この塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、このポリソルベート８０は、０．０５％であり、このｐＨは、６．０であり、そしてこのＩＬ６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
いくつかの実施形態において、この組成物は、噴霧器又は吸入器での使用に適している。
１つの態様において、本開示は、コロナウイルス感染症又は肺炎症性疾患の治療を必要とする対象におけるコロナウイルス感染症又は肺炎症性疾患の治療における薬物としての使用のための本明細書に記載される組成物を提供する。
１つの態様において、本開示は、肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、この対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物、及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物の投与及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物の投与は、任意の順序で又は同時に起こってよい、この対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、この肺炎症性疾患は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は全身性肺硬化症から選択される。
図１は、ＣＯＶＩＤ－１９の進行中の治療選択肢の例である。
図２は、シス及びトランスＩＬ－６シグナル伝達、及び例示的な抗体の結合によって媒介される両タイプのＩＬ－６シグナル伝達を抑制する機構を図解する図である。
図３は、ＩＬ－６シグナル伝達標的抗体である、ＮＩ－１２０１の特徴を認可されたＩＬ－６シグナル伝達を標的とした抗体の特徴と比較したグラフである。
図４は、携帯型吸入器又は噴霧器を示す図である。患者にエアロゾル送達するために製剤された薬液を含有するバイアルを挿入してよい。
図５は、ＣＯＶＩＤ－１９の侵入及びＳタンパク質に対する抗体を含有する、ＣＯＶＩＤ－１９のＳタンパク質で免疫化された対象の血清によりどのように侵入を阻止できるのかを示す図である。
図６は、ある実施形態による、ＩＬ－６Ｒ標的抗体を含むエアロゾル化した製剤の凝集粒子径の相対的存在量を示すクロマトグラフである。クロマトグラフは、ＨＰＬＣを表す分子ふるいクロマトグラフィーによって作成された。
図７は、ある実施形態による、ＩＬ－６Ｒ標的抗体を含むエアロゾル化した製剤の凝集粒子径の相対的存在量を示すクロマトグラフである。クロマトグラフは、ＨＰＬＣを表す分子ふるいクロマトグラフィーによって作成された。
図８は、エアロゾル化した対照製剤の凝集粒子径の相対的存在量を示すクロマトグラフである。クロマトグラフは、分子ふるいクロマトグラフィーＨＰＬＣによって作成されていた。
図９は、噴霧器でエアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体を含有する例の製剤の粒子径分布を示す一連のヒストグラムである。粒子分布は、噴霧器ランの始まり、中間、及び終わりに測定した。
本開示は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の症状を治療、予防又は軽減するための、ヒトＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体（「ＩＬ－６Ｒｃ」、「ＩＬ－６」、又は「ＩＬ－６Ｒ」）と特異的に結合するモノクローナル抗体の組成物を提供する。
ＣＲＳは、薬物治療、感染性疾患又は非感染性疾患によって引き起こされる。ＣＲＳを引き起こす薬物治療としては例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療又はモノクローナル抗体治療が挙げられる。ＣＲＳを引き起こす感染性疾患としては例えば、コロナウイルス疾患、敗血症、エボラ、トリインフルエンザ、天然痘、肺炎、又はインフルエンザが挙げられる。コロナウイルス疾患は、コロナウイルスであり、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳである。ＣＲＳを引き起こす非感染性炎症性疾患としては例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＳＡＲＳ、及び全身性硬化症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、コロナウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９と関連するＡＲＤＳの症状を治療又は軽減するために用いられる。
組成物は、エアロゾル化によりＩＬ－６抗体を投与するための製剤及び組成物を含む。本開示はまた、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂの例えば、ＣＲＳ、ＡＲＤＳ、全身性硬化症などの肺炎症性疾患、及びＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を生むダクチノマイシン及び／又はＣＤ－３ ｍＡｂの併用を含む。
抗体は、溶媒形態で又は結合された膜で（すなわち、細胞表面に発現される場合）ＩＬ－６Ｒに結合する。抗体は、例えば、完全ヒト型抗体である。本開示の組成物及び方法に用いられる抗体は本明細書中まとめて、「ＩＬ－６Ｒｃ」又は「ｈｕＩＬ－６Ｒｃ」又は「ＩＬ－６」又は「ＩＬ－６Ｒ」抗体と呼ばれる。
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐａｒｖｕｌｕｓによる発酵の生成物として得られる１個のフェノキサゾン発色団及び２個の環状ペプチド鎖から成る結晶性抗生物質である。
好ましくは、ダクチノマイシンは、遊離ダクチノマイシンに関連する毒性を低減すると実証されているナノ粒子中に包まれる。ダクチノマイシンは、ＰＬＡ－ｍＰＥＧのナノ粒子中に包まれる。このナノ粒子は、約１００ｎｍ～約２００ｎｍの平均サイズを有する（その内容の全体を参照により本明細書に援用される、国際公開第２０１８／０５３０５２号パンフレットを参照する）。
ＣＯＶＩＤ－１９病因の正確な機構はまだ発見されておらず、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染症の臨床症状はまた、ウイルス複製の直接的影響より組織障害を引き起こしてよい肺リンパ単核細胞浸潤及び増殖による過剰増殖免疫応答によっても特徴づけられることが示唆される。
ＩＬ－６及びＴＮＦ－αなどの炎症促進性サイトカインの過剰産生は、疾患の増悪、肺組織損傷、及び最終的に呼吸不全に寄与する主要な要因である。したがって、抗ＴＮＦα ｍＡｂとか免疫系を強化する（免疫ブースター）薬物とのいずれかと抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂの併用は、免疫調節性である及び／又は機能亢進免疫応答を抑制し（ＣＤ３ ｍＡＢなど）、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス並びにＳＡＲＳ及びＭＥＲＳなどの他の関連する科のウイルスに感染した患者の即時治療として用いられることができる。
際だったことに、これらの肺の症状は、重度の肺の症状の根底にある強い局所的炎症反応及び免疫調節不全による。マクロファージ及び樹状細胞は、急性炎症反応を媒介するのに決定的に関与するだけでなく、細菌感染に対する自然及び獲得免疫をつなぐ中心的な細胞でもある。循環ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞サブセットの一過性の減少は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるものなどの、コロナウイルス感染症の有害な転帰と正に相関すると報告されている。
ダクチノマイシンは、ＤＮＡと結合し、開始、終結又は遊離より鎖伸長に感受性がより高く、ＲＮＡ合成（転写）を阻害する。ｍＲＮＡ産生の障害の結果として、ダクチノマイシンは、抗ウイルス効果を有することが分かった。
したがって、抗ＴＮＦα ｍＡｂとか免疫系を強化する（免疫ブースター）薬物とのいずれかと抗ＩＬ－６Ｒ（抗ＩＬ－６受容体）ｍＡｂ及びダクチノマイシンの併用は、免疫調節性である及び／又は機能亢進免疫応答を抑制し（ＣＤ３ ｍＡＢなど）、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス並びにＳＡＲＳ及びＭＥＲＳなどの他の関連する科のウイルスに感染した患者の即時治療として用いられることができる。ダクチノマイシンは、ナノ粒子製剤であってよい。
ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体抗体
本開示の組成物及び方法において有用な代表的なＩＬ－６／ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体としては、例えば、アクテムラ（登録商標）（トシリズマブ）、又はケブザラ（登録商標）（サリルマブ）及び抗ＩＬ－６ ｍＡｂｓが挙げられる。
他の、ＩＬ－６Ｒ抗体としては、その内容の全体を本明細書に参照により援用される、国際公開第２００９／１４０３４８号パンフレットに記載される３９Ｂ９ ＶＬ１抗体、３９Ｂ９ ＶＬ５抗体、１２Ａ抗体、及び５Ｃ抗体が挙げられる。これらの抗体は、ヒトＩＬ－６Ｒ及び／又はＩＬ－６ＲとＩＬ－６Ｒｃとの両方への特異性を示し、それらは生体外でＩＬ－６Ｒｃの機能活性（すなわち、ｇｐ１３０と結合してシグナル伝達カスケードを誘導する）を阻害することが示された。
いくつかの実施形態において、抗６Ｒｃ抗体は、軽鎖及び重鎖配列を含む。いくつかの実施形態において、抗６Ｒ抗体軽鎖配列は、配列番号５３である。いくつかの実施形態において、抗６Ｒｃ抗体重鎖配列は、配列番号５２である。いくつかの実施形態において、抗６Ｒｃ抗体は、配列番号５３及び配列番号５２を含む。
３９Ｂ９ ＶＬ１及び３９Ｂ９ ＶＬ５抗体は、配列番号１に示される核酸配列によってコードされる共通の重鎖可変領域（配列番号２）を共有する。３９Ｂ９ ＶＬ１抗体は、配列番号３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号４）を含む。３９Ｂ９ ＶＬ５抗体は、配列番号５に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号６）を含む。１２Ａ抗体は、配列番号７に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号８）を含む。１２Ａ抗体は、配列番号９に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号１０）を含む。５Ｃ抗体は、配列番号１１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（配列番号１２）を含む。５Ｃ抗体は、配列番号１３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（配列番号１４）を含む。
Figure 2023517611000002
Figure 2023517611000003
本開示のｈｕＩＬ－６Ｒ抗体はさらに、例えば、以下の表２に示される重鎖相補性決定領域（ＶＨ ＣＤＲ）、表３に示される軽鎖相補性決定領域（ＶＬ ＣＤＲ）、及びこれらの組み合わせを含む。
Figure 2023517611000004
Figure 2023517611000005
本開示のｈｕＩＬ－６Ｒ抗体は、ＩＬ－６Ｒｃの機能活性を調節する、遮断する、抑制する、低減する、弱める、中和する、又は妨害するのに役立つ。ＩＬ－６Ｒｃの機能活性としては、例えば、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の活性化及びＭＡＰＫカスケードの活性化を介した細胞内シグナル伝達、急性期タンパク質産生、抗体産生並びに細胞分化及び／又は増殖が挙げられる。例えば、ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体は、ＩＬ－６Ｒｃのシグナル伝達受容体成分ｇｐ１３０への結合を部分的に又は完全に調節する、遮断する、抑制する、低減する、弱める、中和する、又は妨害することによりＩＬ－６Ｒｃ機能活性を完全に又は部分的に抑制する。
ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体は、ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体の存在下ＩＬ－６Ｒｃ機能活性のレベルが本明細書に記載されるｈｕＩＬ－６Ｒ抗体との結合の非存在下でのＩＬ－６Ｒｃ機能活性のレベルと比較して少なくとも９５％、例えば、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％減少する場合、ＩＬ－６Ｒｃ機能活性を完全に調節する、遮断する、抑制する、低減する、弱める、中和する、又は妨害するとみなされる。ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体は、ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体の存在下ＩＬ－６Ｒｃ活性のレベルが本明細書に記載されるｈｕＩＬ－６Ｒ抗体との結合の非存在下でのＩＬ－６Ｒｃ活性のレベルと比較して９５％未満、例えば、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、８５％又は９０％減少する場合、ＩＬ－６Ｒｃ機能活性を部分的に調節する、遮断する、抑制する、低減する、弱める、中和する、又は妨害するとみなされる。
ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体の変異体
ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体の変異体は、技術分野で認識された多様な手法のいずれかを用いて作製される。例えば、変異体ｈｕＩＬ－６Ｒ抗体は、例えば、抗体配列内の位置での、アミノ酸置換などの、１つ又は複数のアミノ酸改変を有する抗体を含む。
アミノ酸置換の好ましい位置は、以下の表４に太字で、下線を引いた残基として示される。太字で／下線を引いたアミノ酸残基は、任意のアミノ酸残基と置換することができる。好ましい実施形態において、太字で／下線を引いたアミノ酸残基は、以下の表４に示されるアミノ酸残基と置換される。これらの実施形態において、抗体は、（ｉ）ＸがＮ又はＱである、軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）のコンセンサスアミノ酸配列ＱＱＳＸＳＹＰＬＴ（配列番号３１）、（ｉｉ）Ｘ１がＬ又はＡであり、Ｘ２がＤ又はＥであり、そしてＸ３がＱ又はＫである、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）のコンセンサスアミノ酸配列ＧＩＩＰＸ１ＦＸ２ＴＴＫＹＡＱＸ３ＦＱＧ（配列番号３２）、（ｉｉｉ）ＸがＭ又はＬである、重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）のコンセンサスアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＸＧＧＭＤＶ（配列番号３３）、及び（ｉｖ）ＸがＦ又はＹである、フレームワーク領域３（ＦＲＷ３）のコンセンサスアミノ酸配列ＴＡＶＸＹＣＡＲ（配列番号３４）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１野生型（ＮＩ－１２０１－ＷＴ）抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＱＦＱＧ（配列番号１６）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＭＧＧＭＤＶ（配列番号３５）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＦＹＣＡＲ（配列番号３６）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ａ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３７）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＭＧＧＭＤＶ（配列番号３５）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｂ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３７）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｃ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号４０）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｄ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＱＳＹＰＬＴ（配列番号４１）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＥＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号４０）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｅ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＱＳＹＰＬＴ（配列番号４１）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＬＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３７）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｆ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号４２）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
表４に列挙したＮＩ－１２０１－Ｇ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＱＱＳＱＳＹＰＬＴ（配列番号４１）、重鎖ＣＤＲ２領域のアミノ酸配列ＧＩＩＰＡＦＤＴＴＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号４２）、重鎖ＣＤＲ３領域のアミノ酸配列ＤＲＤＩＬＴＤＹＹＰＬＧＧＭＤＶ（配列番号３９）、及びＦＲＷ３領域のアミノ酸配列ＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を含む。
Figure 2023517611000006
抗ＣＤ３抗体
いくつかの実施形態において、本開示は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と併せて抗ＣＤ３抗体を投与することによりコロナウイルス感染症及び関連する症状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体及びダクチノマイシンと併せて投与される。
抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３に特異的である任意の抗体であってよい。抗ＣＤ３抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、例えば、キメラなどの組換え、脱免疫化（ｄｅ－ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）又はヒト化、完全ヒト型、例えば、マウスなどの非ヒト型、単鎖抗体又は単一ドメイン抗体であってよい。いくつかの実施形態において、抗体は、エフェクター機能を有し、成分を固定することができる。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｆｃ受容体を結合する能力が少ない又はない。例えば、抗ＣＤ３抗体は、アイソタイプ又はサブタイプ、断片又は他の変異体であってよく、例えば、抗体は変異誘発した又は欠失したＦｃ受容体結合領域を有するなど、Ｆｃ受容体に対する結合を支持しない。抗体は、毒素又は造影剤と結合することができる。
限定されないが、ＯＫＴ３（ムロモナブ／オルソクローン ＯＫＴ３．ＴＭ．， Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｒａｒｉｔａｎ， Ｎ．Ｊ．； 米国特許第４，３６１，５４９号明細書）；ｈＯＫＴ３（１（Ｈｅｒｏｌｄら、Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍ．３４６（２２）：１６９２－１６９８（２００２）；ＨｕＭ２９１（Ｎｕｖｉｏｎ．ＴＭ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ， Ｆｒｅｍｏｎｔ， Ｃａｌｉｆ．）；ｇＯＫＴ３－５（Ａｌｅｇｒｅら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（１１）：３４６１－８ （１９９２）；１Ｆ４（Ｔａｎａｋａら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４２：２７９１－２７９５ （１９８９））；Ｇ４．１８（Ｎｉｃｏｌｌｓら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５５：４５９－４６８ （１９９３））；１４５－２Ｃ１１（Ｄａｖｉｇｎｏｎら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１（６）：１８４８－５４ （１９８８））；及びＦｒｅｎｋｅｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５１（４）：８８１－７ （１９９１）；米国特許第６，４９１，９１１６号明細書、６，４０６，６９６号明細書、及び６，１４３，２９７号明細書に記載されるものを含む、多くの抗ＣＤ３抗体が知られている。
このような抗体の作製方法も知られている。全長ＣＤ３タンパク質又はＣＤ３の抗原ペプチド断片を、免疫原として用いることができ、又は例えば、米国特許第４，３６１，５４９号明細書及び４，６５４，２１０号明細書に記載されるような、Ｅ－ロゼット陽性の精製された正常ヒト末梢性Ｔ細胞などの、例えば、細胞、膜標品、及び同種のものなどの他の免疫原により作製された抗ＣＤ３抗体を同定するために用いることができる。抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３上の任意のドメイン又は領域のエピトープと結合することができる。
キメラ、ヒト化、脱免疫化（ｄｅ－ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）又は完全なヒト抗体は、ヒト対象の治療処置などの反復投与を含む適用に望ましい。
キメラ抗体は、典型的には２種類の異なる種の、２個の異なる抗体の部分を含有する。概して、このような抗体は、ヒト定常領域及び例えば、マウス可変領域などの別の種由来の可変領域を含有する。例えば、マウス／ヒトキメラ抗体は、親マウス抗体の結合特性、及びヒト定常領域に関連するエフェクター機能を示すことが報告されている。例えば、その全てが本明細書に参照により援用される、Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号明細書、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら、米国特許第４，９７８，７４５号明細書、Ｂｅａｖｅｒｓら、米国特許第４，９７５，３６９号明細書、及びＢｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号明細書を参照する。概して、これらのキメラ抗体は、既存のマウスハイブリドーマから抽出されたＤＮＡ由来のゲノム遺伝子ライブラリーを調製することにより構築される（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ４７：９９９ （１９８７））。このライブラリーは、正しい抗体断片再構築パターンを示す重鎖と軽鎖との両方由来の可変領域遺伝子を求めてスクリーニングされる。あるいは、ハイブリドーマから抽出されたＲＮＡからｃＤＮＡライブラリーを調製し、スクリーニングするか、又はポリメラーゼ連鎖反応により可変領域を取得する。クローン化された可変領域をクローン化されたカセットの適切な重鎖又は軽鎖ヒト定常領域遺伝子を含有する発現ベクターに結合する。キメラ遺伝子を、例えば、マウス骨髄腫株などの、選択される細胞株に発現することができる。このようなキメラ抗体は、ヒトの治療に用いられてきた。
ヒト化抗体は、当該技術分野で知られている。典型的には、「ヒト化」を行うと、本来の分子の抗原結合特性を完全に維持しながら、免疫原性が低い抗体を生じる。本来の抗体の全ての抗原結合特性を維持するためには、抗体の結合部位の構造を「ヒト化」版で正確に再現しなければならない。このことは、（ａ）非ヒト可変領域全体をヒト定常領域に移植してキメラ抗体を作製すること（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ ８１：６８０１ （１９８４）； Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｏｉ， Ａｄｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４４：６５ （１９８８）（これは、リガンド結合特性を保つが、非ヒト可変領域の免疫原性も保つ）、（ｂ）重要なフレームワーク残基の保持の有無に関わらず非ヒトＣＤＲのみをヒトフレームワーク及び定常領域に移植する（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ， ３２１：５２２ （１９８６）； Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３９ （１９８８））、又は（ｃ）非ヒト可変領域全体を移植するが（リガンド結合特性を保つために）、やはり露出した残基の賢明な置換によりヒトのような表面でこれを覆うこと（抗原性を低減するために）（Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌｅｃ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２８：４８９ （１９９１））のいずれかにより、非ヒト抗体の結合部位をヒトフレームワーク上に移植することにより潜在的に達成できる。
ＣＤＲ移植によるヒト化は典型的には、ヒト断片上のＣＤＲのみをヒトフレームワーク及び定常領域上に移植することを含む。これは理論上、免疫原性をかなり除去するはずである（アロタイプ又はイディオタイプの差が存在する場合を除く）。しかしながら、本来の抗体のフレームワーク残基の中にはまた、保存される必要があるものもあると報告されている（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３ （１９８８）； Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６：１０，０２９ （１９８９））。保存される必要があるフレームワーク残基を、コンピュータモデリングにより同定することができる。あるいは、重要なフレームワーク残基を潜在的に、既知の抗体結合部位構造を比較することにより同定してよい（Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌｅｃ． Ｉｍｍｕｎ． ３１（３）：１６９－２１７ （１９９４））。本開示の組成物及び方法はまた、部分的にヒト化された抗体を含み、この抗体中マウスモノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖の６個のＣＤＲ及び限られた数の構造アミノ酸は、ＣＤＲ枯渇ヒトＩｇＧスキャフォールドに対する組換え技術により移植される（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５ （１９８６））。
脱免疫化抗体は、マウス可変領域の免疫原性エピトープを良性アミノ酸配列で置換し、脱免疫化可変領域を生じることにより作製される。脱免疫化可変領域は、ヒトＩｇＧ定常部と遺伝的に結合して脱免疫化抗体を産生する（Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ， Ａｂｅｒｄｅｅｎ， Ｓｃｏｔｌａｎｄ）。
抗ＣＤ３抗体はまた、単鎖抗体であってよい。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）を設計することができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒら、Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８８０：２６３－８０ （１９９９）；及びＲｅｉｔｅｒ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２：２４５－５２ （１９９６）を参照する）。単鎖抗体を二量体化又は重合体化して同一の標的ＣＤ３タンパク質の異なるエピトープへの特異性を有する多価抗体を産生することができる。いくつかの実施形態において、この抗体は、例えば、本明細書に参照により援用される、Ａｂｂｓら、Ｔｈｅｒ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １（６）：３２５－３１ （１９９４）に記載されるように、一価である。
例示的な抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＧＭＨ（配列番号４２）を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４３），を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号４４）を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４５）を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号４６）を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、及びアミノ酸配列ＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号４７）を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、
Figure 2023517611000007
 を含む重鎖可変領域アミノ酸配列及び
Figure 2023517611000008
 を含む軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
好ましくは、抗ＣＤ３抗体は、
Figure 2023517611000009
 を含む重鎖アミノ酸配列及び
Figure 2023517611000010
 を含む軽鎖アミノ酸配列を含む。この抗ＣＤ３抗体は本明細書中、ＮＩ－０４０１、フォラルマブ又は２８Ｆ１１－ＡＥと呼ばれる（例えば、Ｄｅａｎ Ｙ， Ｄｅｐｉｓ Ｆ， Ｋｏｓｃｏ‐Ｖｉｌｂｏｉｓ Ｍ． “Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ａｎｔｉ‐ＣＤ３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．” Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ． （２０１２）を参照する（その内容の全体を本明細書に参照により援用される）。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、完全ヒト型抗体又はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体製剤は、全長抗ＣＤ３抗体を含む。別の実施形態において、抗ＣＤ３抗体製剤は、ＣＤ３と特異的に結合する抗体断片を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体製剤は、全長抗ＣＤ３抗体及びＣＤ３と特異的に結合する抗原結合断片の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、抗体又はＣＤ３と結合するその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ドメイン抗体、単鎖、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、又は単一ドメイン軽鎖抗体である。いくつかの実施形態において、このような抗体又はＣＤ３と結合するその抗原結合フラグメントは、マウス、他のげっ歯類、キメラ、ヒト化又は完全ヒト型モノクローナル抗体である。
任意選択的に、本開示の製剤に用いられる抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのアミノ酸変異を含む。典型的には、変異は、定常領域にある。変異により、変化したエフェクター機能を有する抗体を生じる。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗チアの親和性を変化させる、すなわち、増強又は低減させることにより変化する。例えば、変異により、Ｔ細胞からのサイトカイン放出を低減させることができる抗体を生じる。例えば、変異は、アミノ酸残基２３４、２３５、２６５、若しくは２９７又はこれらの組み合わせの重鎖にある。好ましくは、変異により、位置２３４、２３５、２６５若しくは２９７のいずれかでのアラニン残基、又は位置２３５でのグルタミン酸残基、又はこれらの組み合わせを生じる。
好ましくは、本明細書中に提供される抗ＣＤ３抗体は、生体内での１つ又は複数のサイトカインの重鎖定常領域媒介放出を防ぐ１つ又は複数の変異を含有する。
いくつかの実施形態において、本開示の製剤に用いられる抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合断片は、完全ヒト型抗体である。本明細書で用いられる完全ヒト型ＣＤ３抗体は例えば、抗ＣＤ３抗体に対する曝露時にサイトカイン放出を有意に低減する又は除去するような、Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ｅの変異を含む。本明細書で提供される抗ＣＤ３抗体のＦｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ｅの変異は、抗ＣＤ３抗体がヒト白血球に曝露される場合、サイトカイン放出を低減する又は除去する一方、以下に記載される変異は、有意なサイトカイン放出能力を維持する。例えば、サイトカイン放出の有意な減少は、Ｆｃ領域にＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ｅの変異を有する抗ＣＤ３抗体への曝露時のサイトカイン放出量を１つ又は複数の以下に記載される変異を有する別の抗ＣＤ３抗体への曝露時のサイトカイン放出レベルと比較することにより定義される。Ｆｃ領域の他の変異は、例えば、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、又はこれらの組み合わせを含む。
ダクチノマイシンナノ粒子
ダクチノマイシンはまた、２－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス（ヘキサデカヒドロ－２，５，９－トリメチル－６，１３－ビス（１－メチルエチル）－１，４，７，１１，１４－ペンタオキソ－１Ｈ－ピロロ（２，１－Ｉ）（１，４，７，１０，１３）オキサテトラアザシクロヘキサデセン（ｏｘａｔｅｔｒａ－ａｚａｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｅｃｉｎ）－１０－イルｙｌ）－４，６－ジメチル－３－オキソ－３Ｈ－フェノキサジン－１，９－ジカルボキサミド、ＡｃｔＤ、アクチノマイシンＣ１、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンｉｖ、ｄａｃｔｉｎｏｍｉｃｉｎａ、ｄａｃｔｏｍｙｃｉｎ、ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｅ、ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｕｍ、又はメラクチノマイシンと呼ばれてよい。ダクチノマイシンは、環状デプシペプチドとして知られる種類の有機化合物に属する。環状デプシペプチドは、環状に結合した一連のアミノ酸及びヒドロキシカルボン酸残基（通常α－アミノ酸及びα－ヒドロキシ酸）を有する天然及び／又は非天然（すなわち、合成）化合物を含む。ダクチノマイシン中のアミノ酸及びヒドロキシカルボン酸残基は、反復パターンで交替してよい。
ダクチノマイシンは、ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐａｒｖｕｌｌｕｓに由来するフェノキサジンと結合した２個の環状ペプチドから成るポリペプチド抗生物質である。ダクチノマイシンは、ＤＮＡと結合し、ｍＲＮＡ転写物の鎖伸長を特異的に妨害することによりＲＮＡ合成（転写）を阻害する。ダクチノマイシンはＤＮＡ分子に強力だが可逆的に結合する。ｍＲＮＡ産生の障害の結果として、ダクチノマイシン治療後はリボソーム新生及び細胞分裂が低下する。ダクチノマイシンはｍＲＮＡ産生及びタンパク質合成を阻害するので、ダクチノマイシンは宿主細胞中のコロナウイルス産生を阻害すると仮定される。
ダクチノマイシンは非常に腐食性があり、例えば、組織壊死などの多くの有害な副作用を引き起こし得、注入部位での投与後数日から数週間の血管外遊出に続いて粘膜炎を生じ得る。粘膜炎、すなわち、消化管を覆う粘膜の非常に痛い水疱形成、炎症、及び潰瘍。粘膜炎は、ダクチノマイシンで治療されている対象がその治療を継続し、完了することができなくてよい程度まで衰弱させることで有害である。
Ｄａｃｔｏｎｏｍｙｃｉｎに関連する毒性の大部分は、投与後最初の数時間の非常に高濃度の薬物によると考えられており、ｍＲＮＡ合成を阻害する有効性を今まで通り維持しながら本明細書に記載されるダクチノマイシンナノ粒子組成物のいずれかあたり１０～２０μｇ／ｋｇ／日の範囲のダクチノマイシン用量を徐放的に投与することにより、低減してよい。
本開示のダクチノマイシン組成物は、分子標的（例えばリボソーム）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激する又は阻害することを指す。好ましくは、本開示のダクチノマイシン組成物は、前述の化合物の存在のみを欠くことを除いては同一条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を、少なくとも２倍刺激する又は阻害する場合、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本開示のダクチノマイシン組成物は、前述の化合物の存在のみを欠くことを除いては同一条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激する又は阻害する場合、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性を任意の再現性のある手段によって測定してよい。分子標的の活性を生体外又は生体内で測定してよい。
本開示は、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物を提供する。ポリマーとしては、限定されないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリメチルシアノアクリレート、及びポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、又はこれらのポリウレタンが挙げられ、ポリマーは任意選択的に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリエチレングリコールメチルエーテル（ｍＰＥＧ）及び／又はこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
本開示は、混合物、すなわち、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリメチルシアノアクリレート、及びポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、又はこれらのポリウレタンから選択される１つ又は複数のポリマーの混合物を含む組成物を提供する。
本開示はまた、混合物、すなわち、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリメチルシアノアクリレート、及びポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、又はこれらのポリウレタンから選択される１つ又は複数のポリマーの混合物を含む組成物であって、ポリマーはさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールメチルエーテル（ｍＰＥＧ）及び／又はこれらの組み合わせを含む、組成物を提供する。
当業者は、放出特性及び／又は動力学は、これらのポリマーの様々の組み合わせを選択することにより変化させる（例えば増加させる又は減少させる）ことができることを認識するだろう。望ましい放出速度を達成するための適切なポリマーの組み合わせの決定は、当該技術分野の型にはまった技術レベルの範疇である。
本明細書で用いる場合、ナノ粒子とは、大きさが約１～約５００ナノメートル（ｎｍ）の粒子を指す。例えば１つの実施形態において、約１００ｎｍ～約２００ｎｍである。
１つの実施形態において、本開示の組成物には、ナノ粒子に包まれた及び／又は結合したダクチノマイシンを含む組成物が含まれる。
本開示は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）ポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物を提供する。ＰＬＡは、典型的にはＤ及びＬ鏡像異性体の乳酸の混合物である非晶質（非結晶性の）生分解性ポリマーである。ＰＬＡはまた、乳酸の単一の鏡像異性体のみを用いて合成される場合、結晶性ポリマーとしても入手できる。
１つの実施形態において、本開示は、ＰＬＡを含むナノ粒子に包まれたダクチノマイシンであって、ＰＬＡは、約１０，０００～約２４，０００Ｄａの範囲の分子量を有し、ダクチノマイシンを徐放できる、ダクチノマイシンを提供する。
１つの実施形態において、ＰＬＡの分子量は、約１０，０００Ｄａ～約１８，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、ＰＬＡの分子量は、約１８，０００Ｄａ～約２４，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、ＰＬＡの分子量は、約１０，０００Ｄａ～約１４，０００Ｄａ、１１，０００Ｄａ～約１５，０００Ｄａ、１２，０００Ｄａ～約１６，０００Ｄａ、１３，０００Ｄａ～約１７，０００Ｄａ、１４，０００Ｄａ～約１８，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ～約１９，０００Ｄａ、１６，０００Ｄａ～約２０，０００Ｄａ、１７，０００Ｄａ～約２１，０００Ｄａ、１８，０００Ｄａ～約２２，０００Ｄａ、１９，０００Ｄａ～約２３，０００Ｄａ、又は２０，０００Ｄａ～約２４，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、ＰＬＡの分子量は、約１０，０００Ｄａ、約１１，０００Ｄａ、約１２，０００Ｄａ、約１３，０００Ｄａ、約１４，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１６，０００Ｄａ、約１７，０００Ｄａ、約１８，０００Ｄａ、約１９，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約２１，０００Ｄａ、約２２，０００Ｄａ、約２３，０００Ｄａ、約２４，０００Ｄａである。
本開示は、ＰＬＡを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物であって、ＰＬＡは、エステル終端である、組成物を提供する。
本開示は、ＰＬＡを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物であって、ＰＬＡは、酸終端形である、組成物を提供する。エステル終端形のＰＬＡは、酸終端形のＰＬＡより疎水性が高く、酸終端形のＰＬＡはより親水性が高い。
１つの実施形態において、エステル終端ＰＬＡを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物は、酸終端ＰＬＡを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンよりゆっくり分解し、ナノ粒子からダクチノマイシンをゆっくり放出する。
本開示は、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）ポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物を提供する。
Figure 2023517611000011
水性環境において、ＰＬＧＡは、そのエステル結合の加水分解により生分解する。
ＰＬＡのメチル側鎖は、このポリマーをＰＧＡより疎水性にする。１つの実施形態において、ラクチドが豊富なＰＬＧＡ共重合体はクチドがあまり豊富でないＰＬＧＡ共重合体と比較して、親水性が低く、水をあまり吸収せず、そしてゆっくり分解する。
１つの実施形態において、分子量が大きいＰＬＧＡは、分子量が小さいＰＬＧＡよりゆっくり分解する。
１つの実施形態において、本開示は、ＰＬＧＡを含むナノ粒子に包まれたダクチノマイシンであって、ＰＬＧＡは約７，０００～約５４，０００Ｄａの範囲の分子量を有し、ダクチノマイシンを徐放できる、ダクチノマイシンを提供する。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡの分子量は、約７，０００Ｄａ～約１７，０００Ｄａ、１７，０００Ｄａ～約２７，０００Ｄａ、２７，０００Ｄａ～約３７，０００Ｄａ、３７，０００Ｄａ～約４７，０００Ｄａ、又は４７，０００Ｄａ～約５４，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡの分子量は、約１２，０００Ｄａ～約２２，０００Ｄａ、２２，０００Ｄａ～約３２，０００Ｄａ、３２，０００Ｄａ～約４２，０００Ｄａ、４２，０００Ｄａ～約５２，０００Ｄａ、又は４４，０００Ｄａ～約５４，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡの分子量は、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約１１，０００Ｄａ、約１２，０００Ｄａ、約１３，０００Ｄａ、約１４，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１６，０００Ｄａ、約１７，０００Ｄａ、約１８，０００Ｄａ、約１９，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約２１，０００Ｄａ、約２２，０００Ｄａ、約２３，０００Ｄａ、約２４，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２６，０００Ｄａ、約２７，０００Ｄａ、約２８，０００Ｄａ、約２９，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約３１，０００Ｄａ、約３２，０００Ｄａ、約３３，０００Ｄａ、約３４，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３６，０００Ｄａ、約３７，０００Ｄａ、約３８，０００Ｄａ、約３９，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約４１，０００Ｄａ、約４２，０００Ｄａ、約４３，０００Ｄａ、約４４，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４６，０００Ｄａ、約４７，０００Ｄａ、約４８，０００Ｄａ、約４９，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約５１，０００Ｄａ、約５２，０００Ｄａ、約５３，０００Ｄａ、又は約５４，０００Ｄａである。
１つの実施形態において、本開示は、ＰＬＧＡを含むナノ粒子に包まれたダクチノマイシンであって、ＰＬＧＡは、約９５：５、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、又は約５：９５の乳酸グリコール酸モル比を有する、ダクチノマイシンを提供する。
１つの実施形態において、本開示は、ＰＬＧＡを含むナノ粒子に包まれたダクチノマイシンであって、ＰＬＧＡは、約５０：５０の乳酸グリコール酸モル比を有する、ダクチノマイシンを提供する。
本開示は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）ポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む組成物であって、ジブロック共重合体（ＰＬＡ－ＰＥＧ及びＰＬＡ－ｍＰＥＧ）を調製し、ダクチノマイシンの徐放を可能にするために、ＰＬＡポリマーをポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリエチレングリコールメチルエーテル（ｍＰＥＧ）により合成することができる、組成物を提供する。
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ｍＰＥＧ共重合体を以下の模式図にしたがって調製することができる。
Figure 2023517611000012
親水性ＰＥＧ（及びｍＰＥＧ）部は、ナノ粒子の面に向き、立体的及び水和反発により異種分子との相互作用を低減する障壁として働く。これらの組成物は、無修飾の、ナノ粒子、すなわち、「非ＰＥＧ－化」（ｎｏｎ－ＰＥＧ－ｙｌａｔｅｄ）又は「非ｍＰＥＧ化」（ｎｏｎ－ｍＰＥＧ－ｙｌａｔｅｄ）ナノ粒子と比較して長い体循環の半減期を有してよい。
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ及びＰＬＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、拡散により生じる。１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ及びＰＬＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、ポリマー分解により生じる。１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ及びＰＬＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、拡散及びポリマー分解により生じる。
ＰＥＧ又はｍＰＥＧのＰＬＧＡに対する比率は、体循環からのナノ粒子のクリアランスに影響してよい。
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ又はＰＬＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、又は約９９重量％である。．
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ又はＰＬＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約１重量％～９９重量％、２重量％～９５重量％、３重量％～９０重量％、４重量％～７５重量％、５重量％～５０重量％、１０重量％～４５重量％、１５重量％～４０重量％、１８重量％～３５重量％、又は２０～３０重量％である。
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ＰＥＧ又はＰＬＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約２５重量％である。
１つの実施形態において、ＰＬＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のｍＰＥＧの重量パーセントは、約２５重量％である。
本開示は、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド（ＰＬＧＡ）ポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含むダクチノマイシン組成物であって、ジブロック共重合体（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ及びＰＬＧＡ－ｍＰＥＧ）を調製し、ダクチノマイシンの徐放を可能とするために、ＰＬＧＡポリマーを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリエチレングリコールメチルエーテル（ｍＰＥＧ）により合成することができる、ダクチノマイシン組成物を提供する。１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ｍＰＥＧ共重合体は、以下の概略図に示される一般構造式を有する。
Figure 2023517611000013
親水性ＰＥＧ（及びｍＰＥＧ）部は、ナノ粒子の面に向き、立体的及び水和反発により異種分子との相互作用を低減する障壁として働く。これらの組成物は、無修飾の、ナノ粒子、すなわち、「非ＰＥＧ－化」（ｎｏｎ－ＰＥＧ－ｙｌａｔｅｄ）又は「非ｍＰＥＧ化」（ｎｏｎ－ｍＰＥＧ－ｙｌａｔｅｄ）ナノ粒子と比較して長い体循環の半減期を有してよい。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ及びＰＬＧＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、拡散により生じる。１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ及びＰＬＧＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、ポリマー分解により生じる。１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ及びＰＬＧＡ－ｍＰＥＧナノ粒子からの薬物放出は、拡散及びポリマー分解により生じる。
ＰＥＧ又はｍＰＥＧのＰＬＧＡに対する比率は、体循環からのナノ粒子のクリアランスに影響してよい。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ又はＰＬＧＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、又は約９９重量％である。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ又はＰＬＧＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約１重量％～９９重量％、２重量％～９５重量％、３重量％～９０重量％、４重量％～７５重量％、５重量％～５０重量％、１０重量％～４７重量％、１５重量％～４５重量％、２０重量％～４２重量％、又は２５～４５重量％である。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ又はＰＬＧＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のＰＥＧ又はｍＰＥＧの重量パーセントは、約３５重量％である。
１つの実施形態において、ＰＬＧＡ－ｍＰＥＧジブロック共重合体中のｍＰＥＧの重量パーセントは、約３５重量％である。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、ナノ粒子は、約１００ｎｍ、１０１ｎｍ、１０２ｎｍ、１０３ｎｍ、１０４ｎｍ、１０５ｎｍ、１０６ｎｍ、１０７ｎｍ、１０８ｎｍ、１０９ｎｍ、１１０ｎｍ、１１１ｎｍ、１１２ｎｍ、１１３ｎｍ、１１４ｎｍ、１１５ｎｍ、１１６ｎｍ、１１７ｎｍ、１１８ｎｍ、１１９ｎｍ、１２０ｎｍ、１２１ｎｍ、１２２ｎｍ、１２３ｎｍ、１２４ｎｍ、１２５ｎｍ、１２６ｎｍ、１２７ｎｍ、１２８ｎｍ、１２９ｎｍ、１３０ｎｍ、１３１ｎｍ、１３２ｎｍ、１３３ｎｍ、１３４ｎｍ、１３５ｎｍ、１３６ｎｍ、１３７ｎｍ、１３８ｎｍ、１３９ｎｍ、１４０ｎｍ、１４１ｎｍ、１４２ｎｍ、１４３ｎｍ、１４４ｎｍ、１４５ｎｍ、１４６ｎｍ、１４７ｎｍ、１４８ｎｍ、１４９ｎｍ、１５０ｎｍ、１５１ｎｍ、１５２ｎｍ、１５３ｎｍ、１５４ｎｍ、１５５ｎｍ、１５６ｎｍ、１５７ｎｍ、１５８ｎｍ、１５９ｎｍ、１６０ｎｍ、１６１ｎｍ、１６２ｎｍ、１６３ｎｍ、１６４ｎｍ、１６５ｎｍ、１６６ｎｍ、１６７ｎｍ、１６８ｎｍ、１６９ｎｍ、１７０ｎｍ、１７１ｎｍ、１７２ｎｍ、１７３ｎｍ、１７４ｎｍ、１７５ｎｍ、１７６ｎｍ、１７７ｎｍ、１７８ｎｍ、１７９ｎｍ、１８０ｎｍ、１８１ｎｍ、１８２ｎｍ、１８３ｎｍ、１８４ｎｍ、１８５ｎｍ、１８６ｎｍ、１８７ｎｍ、１８８ｎｍ、１８９ｎｍ、１９０ｎｍ、１９１ｎｍ、１９２ｎｍ、１９３ｎｍ、１９４ｎｍ，、１９５ｎｍ、１９６ｎｍ、１９７ｎｍ、１９８ｎｍ、１９９ｎｍ、又は２００ｎｍの平均粒径を有する、治療組成物のいずれかを提供する。
本開示は、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、ナノ粒子は、約１００ｎｍ～約１１０ｎｍ、約１０５ｎｍ～約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ～約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ～約１２５ｎｍ、約１２０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約１２５ｎｍ～約１３５ｎｍ、約１３０ｎｍ～約１４０ｎｍ、約１３５ｎｍ～約１４５ｎｍ、約１３０ｎｍ～約１４０ｎｍ、約１３５ｎｍ～約１４５ｎｍ、約１４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約１４５ｎｍ～約１５５ｎｍ、約１５０ｎｍ～約１６０ｎｍ、約１５５ｎｍ～約１６５ｎｍ、約１６０ｎｍ～約１７０ｎｍ、約１６５ｎｍ～約１７５ｎｍ、約１７０ｎｍ～約１８０ｎｍ、約１７５ｎｍ～約１８５ｎｍ、約１８０ｎｍ～約１９０ｎｍ、約１８５ｎｍ～約１９５ｎｍ、又は約１９０ｎｍ～約２００ｎｍの平均粒径を有する、治療組成物のいずれかを提供する。
１つの実施形態において、ナノ粒子の粒径を、例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ－ＺＳゼータサイザーを用いるなどの、当該技術分野において既知の方法を用いて測定してよい。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、この組成物はさらに界面活性剤を含む、治療組成物のいずれかを提供する。
１つの実施形態において、界面活性剤は、各ナノ粒子の約０．０１重量％～約１０．０重量％を構成する。１つの実施形態において、界面活性剤は、各ナノ粒子の約０．１重量％～約５．０重量％を構成する。例えば、界面活性剤は、各ナノ粒子の約０．２重量％～約４．０重量％、各ナノ粒子の約０．５重量％～約３．０重量％、各ナノ粒子の約１．０重量％～約２．５重量％を構成する。
１つの実施形態において、界面活性剤は、各ナノ粒子の約０．００１重量％、約０．００５重量％、約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約１４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、又は約５．０重量％を構成する。
１つの実施形態において、界面活性剤は、各ナノ粒子の２．０重量％未満を構成する。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、この組成物はさらに界面活性剤を含み、界面活性剤は、ポリビニルアルコール、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、コール酸ナトリウム、胆汁酸塩（例えば、タウロデオキシコール酸塩）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ６００，ＰＥＧ，ＰＥＧ ４５００，Ｂｒｉｊ（登録商標）（例えば、２０、３５、５８、及び同種のもの）、及び／又はポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７など）である、治療組成物のいずれかを提供する。１つの実施形態において、界面活性剤は、ポリビニルアルコールである。１つの実施形態において、界面活性剤は、ポリビニルアルコールであって、このポリビニルアルコールは８０％加水分解され、約９，０００～約１０，０００Ｄａの分子量を有する、ポリビニルアルコールである。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、この組成物はさらに、約１重量％～約５０重量％のダクチノマイシンを含む、治療組成物のいずれかを提供する。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、この組成物はさらに、約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、又は５０重量％のダクチノマイシンを含む、治療組成物のいずれかを提供する。
本開示はまた、１つ又は複数のポリマーを含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む本明細書に開示される治療組成物のいずれかであって、この組成物はさらに、約５重量％～約１５重量％のダクチノマイシンを含む、治療組成物のいずれかを提供する。
本開示はまた、液晶の形成を可能とする液状界面活性剤として機能するリン脂質を含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む治療組成物であって、この治療組成物はさらに、精製水、緩衝剤（グリシンなど）、油成分（例えば、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール）、及び界面活性剤（例えば、デオキシコール酸ナトリウム又はポリビニルアルコール）を含む、治療組成物を提供する。これらの組成物用のリン脂質の例としては、限定されないが、負に帯電したリン脂質を含むホスファチジルコリン（ホスフォリポン（登録商標）８０）、ホスファチジルコリンを強化したレシチン画分（ホスフォリポン（登録商標）８５Ｇ）、及び０．１％パルミチン酸アスコルビルで安定化したホスファチジルコリン（ホスフォリポン（登録商標）９０Ｇ）が挙げられる。（例えば、米国特許第７，７１３，４４０号明細書、Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｒｉｅｆ， ２０１２， Ｖｏｌ． ４； 及びＡｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄら、ＣＲＣ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ， ＬＬＣ， ２０１６， ５ ｐａｇｅｓを参照し、これらの全てはその全体を参照により本明細書に援用される）．
１つの実施形態において、リン脂質を含むナノ粒子に包まれた治療有効量のダクチノマイシンを含む治療組成物を、当該技術分野において既知の任意の方法を用いることにより調製してよい。例えば、ブランクリン脂質組成物（例えば、２５ｍＬのホスフォリポン（登録商標）９０Ｇを含むリン脂質組成物、精製水、グリシン、Ｄ，Ｌ－α－トコフェロール、デオキシコール酸ナトリウム）をダクチノマイシン（例えば、３７５ｍｇ）と数時間（例えば、５時間）勢いよく攪拌することにより混合し、その後０．４５μｍ ＣＡ（酢酸セルロース）フィルターを用いてろ過することによる。
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と併せてナノ粒子に包まれたダクチノマイシンを含む治療組成物を提供する。
本開示のナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物は、その意図される投与経路に適合するよう調剤される。投与経路の例には、静脈内投与が含まれる。静脈内適用に用いられる液剤又は懸濁剤は、以下の成分、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈液；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの浸透圧の調整用の薬剤を含む。ｐＨを、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基により調整することができる。非経口製剤をガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数用量バイアル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｖｉａｌｓ）に封入することができる。
本開示のナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物を、例えば、ＭｃＣａｌｌ， Ｒ． Ｌら、Ｊ． Ｖｉｓ． Ｅｘｐ． （８２）， ｅ５１０１５に開示されるような、通常の方法により製造してよい。
本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物を、以下の一般的な手順にしたがって調製することができる。
ダクチノマイシンの原液（２５ｍｇ／ｍＬ）は、有機溶媒で調製される。
ポリマーの原液（例えば、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ ２０２Ｓ及びＲ ２０３ＨなどのＰＬＡを用いる場合、２５ｍｇ／ｍＬ、又はＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｄ５０５０ ＤＬＧ ｍＰＥＧ ５０００（３５ｗｔ％，ＰＥＧ）及び１００ＤＬ ｍＰＥＧ ５０００（２５ｗｔ％，ＰＥＧ）を用いる場合、５０ｍｇ／ｍＬ）は、有機溶媒で調製される。
ダクチノマイシン溶液をポリマー溶液に、ポリマーのＡＰＩに対する量が１０：１の比（ｗ／ｗ）に達するまで加える。
最終溶液を均一になるまでボルテックスする。
界面活性剤水溶液（水相）を調製する。
ダクチノマイシンナノ粒子乳濁液の形成は、ポリマー／ダクチノマイシン溶液を少量の水相に、体積で約１：７の有機相水相比を達するようポリマー溶液全部を加えるまで水相を激しくボルテックスしながら加えることにより成し遂げられる。
ボルテックスを継続し、その後混合物を約０℃で超音波処理器に移し、望ましいナノ粒子の粒径に達するまで（例えば、約１００ｎｍ～約２００ｎｍ）数分間超音波処理する。
攪拌した大量の水相の界面活性剤溶液を注ぎ、有機溶媒の完全な蒸発が完了するまで室温で激しく攪拌する。
この手順の封入効率は、例えば、３０％などの、約１～５０％である。例えば、この手順を１００ｍｇの遊離ダクチノマイシンを用いて実行する場合、約１～５０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ）のダクチノマイシンがナノ粒子に包まれる。
１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物のいずれかを、硬化した（ｈａｒｄｅｎｅｄ）又は硬化した（ｃｕｒｅｄ）ナノ粒子を遠心分離し、上清を取り除き、ダクチノマイシンナノ粒子をｄｄＨ２Ｏで洗浄し、その後さらに数分間遠心分離してペレットを提供することにより、精製することができる。
１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物のいずれかを、遊離ダクチノマイシンを取り除く目的で、硬化した（ｈａｒｄｅｎｅｄ）又は硬化した（ｃｕｒｅｄ）ナノ粒子を遠心分離し、上清を取り除き、ダクチノマイシンナノ粒子をｄｄＨ２Ｏで洗浄し、その後さらに数分間遠心分離してペレットを提供することにより、精製することができる。
１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物のいずれかを、組成物中に残っている９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の遊離（包まれていない）ダクチノマイシンを取り除くために精製することができる。したがって、本明細書に記載される組成物又は製剤のいずれか中の、遊離ダクチノマイシンの量は、ナノ粒子に包まれたダクチノマイシンの量の約５重量％未満（すなわち、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．１重量％未満）である。１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物のいずれかから大きなナノ粒子を除去することは、ペレットをｄｄＨ２Ｏに再懸濁し、そして数分間遠心分離し、その後上清を収集し、ついで遠心フィルターを用いて濃縮し、そして１４，０００ｘｒｐｍでさらに数分間遠心分離して遊離ダクチノマイシンを取り除くことにより成し遂げられる。
１つの実施形態において、この方法で調製されたナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物を直接用いることができる。
１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物を、４°Ｃで数週間まで保存してよい。
１つの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物は、保存前にスクロース（１０～３０％）で分散及び冷凍保護してよく、使用前に凍結乾燥してよい。当該技術分野で既知の任意の他の適した凍結保存剤をやはり用いてよい。
本明細書に開示されるナノ粒子に包まれた薬物添加ダクチノマイシン組成物を、ＨＰＬＣを用いて調べた。
ＡｃｔＤナノ粒子製剤の調製についてのさらなるガイダンスを、その全体を参照により援用される、ＭｃＣａｌｌ， Ｒ． Ｌ．ら、Ｊ． Ｖｉｓ． Ｅｘｐ． （８２）， ｅ５１０１５に見出すことができる。
本開示のナノ粒子に包まれたダクチノマイシン組成物を大規模に製造してよい。このプロセスを促進する目的で、ナノ粒子を作製するために超音波処理の代わりに高圧ホモジナイザーを用いてよい。さらに、遊離ダクチノマイシンを除去し、ナノ粒子を濃縮するために、遠心分離の代わりにタンジェンシャルフローろ過／透析ろ過を用いてよい。また、保存時にスクロース、トレハロース、マンニトール及び同種のものなどの凍結防止添加物をナノ粒子に添加し、使用前に凍結乾燥してよい。
ダクチノマイシンは、塩を形成することができてよい。これらの塩形の全ても本開示の範囲内に想定される。
ダクチノマイシンはまた、例えば薬学的に許容されるエステルなどの、エステルとして調製してよい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、例えばメチルエステル又は他のエステルなどの、対応するエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基を、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル又は他のエステルなどの、対応するエステルに変換することができる。
ダクチノマイシンはまた、例えば薬学的に許容されるプロドラッグなどの、プロドラッグとして調製してよい。用語「プロドラッグ（ｐｒｏ－ｄｒｕｇ）」及び「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、本明細書で互換的に用いられ、生体内で活性な親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬品の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など．）を高める。したがって、本開示の化合物をプロドラッグの形態で送達してよい。したがって、本開示は、本発明で主張される化合物のプロドラッグ、それの送達方法及びそれを含有する組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、生体内で本開示の活性な親薬物を放出する任意の共有結合で結びついた担体を含むと意図される。本開示のプロドラッグは、この化合物に存在する官能基を、修飾が親化合物に、通常操作か生体内のいずれかで切断されるように、修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、生体内で切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ又は遊離カルボニル基を形成することができる任意の基に結合された本開示の化合物が含まれる。
プロドラッグの例としては、限定されないが、本開示の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）並びにカルバミン酸（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル、及び同種のものが挙げられ、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐ１－９２， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ （１９８５）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕＩＬ－６Ｒ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓを参照する。
本開示の抗体（本明細書中で「活性化合物」とも呼ばれる）、及びその誘導体、フラグメント、類縁体及びホモログを、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物を調製することに関与する原理及び考察、並びに成分の選択におけるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈ ｅｄ． （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｔ ａｌ．， ｅｄｉｔｏｒｓ） Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： １９９５； Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ， Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ， Ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ， Ｐａ．， １９９４； ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ （Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ４）， １９９１， Ｍ． Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに提供される。
このような組成物は典型的には、抗体及び薬学的に許容される担体を含む。抗体断片が用いられる場合、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小の抑制断片が好ましい。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。このようなペプチドを化学的に合成する及び／又は組換えＤＮＡ技術により作製することができる（例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９０： ７８８９－７８９３ （１９９３）を参照する）。
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬品行政に適合する、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤、並びに同種のものを含むと意図される。適した担体は、この分野における標準的な参考図書である、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載され、これは参照により本明細書に援用される。このような担体又は希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソーム及び固定油などの非水性溶媒も用いることができる。医薬的な活性成分用のこのような媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒質及び薬剤が活性化合物と不適合でない限りは、組成物中でのこれらの使用は想定される。
生体内投与用に用いられる製剤は、無菌である必要がある。これは、無菌ろ過膜によるろ過により容易に達成される。
本開示の組成物は、その意図される投与経路と適合するよう製剤化される。投与経路の例としては、非経口的、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜的、及び直腸投与が挙げられる。非経口的、皮内、又は皮下適用に用いられる溶液又は懸濁液は、以下の成分、注射用の水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈液；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの浸透圧の調整用の薬剤を含むことができる。ｐＨを、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基により調整することができる。非経口製剤をガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数用量バイアル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ ｖｉａｌｓ）に封入することができる。
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散及び無菌注射溶液又は分散の即時調製用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、適した担体には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌である必要があり、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性があるべきである。組成物は製造及び保存条件下、安定である必要があり、細菌や真菌などの微生物の混入作用から保存される必要がある。単体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、及び同種のもの）、並びにこれらの適した混合物などの、溶媒又は分散媒であってよい。適当な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、及び同種のものなどの各種抗菌剤及び抗真菌剤により達成される。多くの場合において、この組成物中に糖、ｍａｎｉｔｏｌなどのポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に、例えば、ステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含ませることによりもたらされる。
無菌注射溶液を、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを組み込み、その後ろ過滅菌することにより調製することができる。概して、分散は、基礎分散媒及び上に列挙されたもの必要とされる他の成分を含有する無菌溶媒に活性化合物を組み込むことにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は、以前にろ過滅菌されたこれらの溶媒から活性成分及び任意の追加の必要と望まれる成分の粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は概して、不活性な希釈剤又は食用担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入する又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、そして錠剤、トローチ剤又はカプセルの形態で用いることができる。経口組成物はまた、口腔洗浄薬としての使用のための流体担体を用いて調整することができ、この流体担体中の化合物は経口的に適用され、口の中でごろごろさせ、喀痰されるか嚥下される。薬学的に適合する結合剤、及び／又は補助物質を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ剤及び同種のものは、以下の成分、又は類似する性質の化合物のいずれか、結晶セルロースなどの結合剤、ガムトラガント又はゼラチン、デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料などの香味料を含むことができる。
吸入による投与では、化合物は、二酸化炭素などの気体などの、適した噴霧剤を含有する加圧容器若しくはディスペンサー、又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
活性化合物は、経鼻吸入、口からの吸入、静脈内、経口的、又はこれらの任意の組み合わせにより投与される。あるいは、活性化合物は、腸溶性カプセルにより経口的に投与される。
吸入による投与は、吸入器又は噴霧器の形態であってよい（図４）。噴霧器及び／又は吸入器は、携帯型である。任意選択的に、噴霧器及び／又は吸入器は、子供及び／又は大人に適合するよう異なる大きさであってよい。
活性化合物を、粒子として処方してよく、薬物粒子を望ましい範囲の粒子径に維持してよい。粒径範囲は、例えば、２～１０ミクロンである。
いくつかの実施形態において、本開示の製剤又は組成物は、安定性を高め、有効期間を延ばし、粒子の場合には粒子径の均一性を高めるために安定剤、保存剤、リン脂質及び／又は他の成分などの添加物を含有する。いくつかの実施形態において、製剤又は組成物は、薬学的に許容される組成物である。例示的な添加物としては、限定されないが、トレハロース（１～２０％）などの界面活性剤、ポリソルベート２０（０．０１％～０．１％）又はポリソルベート８０（０．０１％～０．１％）などの乳化剤、塩化ナトリウム（５０～２００ｍＭ）、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡ（０．１～１ｍＭ）、ヒスチジン緩衝液（１～５０ｍＭ）又はクエン酸ナトリウム（１０～５０ｍＭ）などの緩衝液が挙げられる。製剤用に許容されるｐＨ範囲は、例えば、４．０～７．０であってよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、又は約４０ｍＭである。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、約２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約２００ｍＭである。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムは、約１２５ｍＭである。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．０２％である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．０５％である。いくつかの実施形態において、組成物は、約５．０、約６．０、又は約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約６．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬ．である。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、２５ｍＭであり、塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、ポリソルベート８０は、０．０２％であり、ｐＨは、６．０であり、ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、２５ｍＭであり、塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、ポリソルベート８０は、０．０５％であり、ｐＨは、６．０であり、ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約３０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約３５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約４５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－６Ｒ抗体を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－６受容体（抗ＩＬ－６Ｒ）ｍＡｂ及び本明細書に記載の組み合わせの安定化され、処方された溶液又は組成物を含有するバイアルは、吸入器及び／又は噴霧器に挿入される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－６受容体（抗ＩＬ－６Ｒ）ｍＡｂ及び本明細書に記載の組み合わせの安定化され、処方された溶液を含有するバイアルは、吸入器及び／又は噴霧器の下部に挿入される。いくつかの実施形態において、薬物溶液は、口から微細エアロゾルとして調剤される。
全身投与はまた、経粘膜的又は経皮的手段によるものであってよい。経粘膜的又は経皮的手段では、浸透される障壁に適切な浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は当該技術分野において概ね知られており、例えば、経粘膜的投与では、洗剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜的投与は、点鼻薬又は坐剤の使用により達成することができる。経皮的投与では、活性化合物は、当該技術分野で概ね知られる軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤化される。
化合物はまた、直腸送達用の坐剤（例えば、カカオバター及び他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤とともに）又は停留浣腸の形態で調製することができる。
１つの実施形態において、活性化合物は、植込錠及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む、徐放／放出制御製剤などの、化合物を身体からの急速な排出から保護する担体で調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の調製方法は、当業者にとって明らかであろう。
例えば、活性成分を例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリル酸）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルションで捕捉することができる。
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適した例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの形作られた物品の形態である。徐放マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリル酸）、又はポリ（ビニルアルコール）、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、Ｌ－グルタミン酸とＬ－グルタミン酸エチルとの共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸―グリコール酸共重合体及びリュープロリド酢酸塩から成る注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸―グリコール酸共重合体、及びポリＤ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン酢酸ビニルや乳酸―グリコール酸などのポリマーは分子を１００日間超放出できる一方、特定のハイドロゲルは、タンパク質をより短期間放出する。
材料はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃから商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されるように、当業者にとって公知の方法にしたがって調製することができる。
容易に投与し、投与量を均一にするために単位剤形の形態で経口又は非経口組成物を製剤することは特に有利である。本明細書で用いられる単位剤形の形態とは、治療すべき対象の単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して望ましい治療効果を引き起こすよう計算されたあらかじめ決められた量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形の形態用の仕様は、活性化合物固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果、及び個人の治療用にこのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、直接依存する。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに含めることができる。
併用療法
製剤、組成物、及び関連する使用方法は、治療される特定の症状にとって必要な１つを超える活性化合物、好ましくは互いに有害に影響しない補完的活性を有するものを含むことができる。あるいは、又はそのうえ、組成物は、例えば、細胞傷害性薬物、サイトカイン、化学療法薬、又は増殖抑制剤などの、その機能を強化する薬剤を含むことができる。このような分子は、意図される目的に効果的な量で併せて適切に存在する。
１つの実施形態において、製剤、組成物、及び関連する使用方法の活性化合物は、併用療法で、すなわち、コロナウイルス感染症に有用な治療薬などの他の薬剤と併せて、投与される。本文脈における用語「併せて」とは、薬剤は、同時に又は経時的にかのいずれかで、実質的に同時存在的に投与されることを表す。経時的に投与される場合、第２の化合物の投与の開始時に、２種類の化合物の最初のものは好ましくは治療部位で有効濃度で検出可能なままである。
１つの実施形態において、活性化合物は、ＩＬ－６Ｒ抗体である。１つの実施形態において、活性化合物は、ＩＬ－６Ｒ抗体及び抗ＣＤ３抗体である。１つの実施形態において、活性化合物は、ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＣＤ３、及びダクチノマイシンである。１つの実施形態において、活性化合物は、コロナウイルス感染症の治療に用いられる１つ又は複数の治療薬と併せて投与される。１つの実施形態において、、治療薬は、バムラニビマブである。１つの実施形態において、治療薬は、エテセビマブである。いくつかの実施形態において、治療薬は、カシリビマブである。いくつかの実施形態において、治療薬は、イムデビマブである。いくつかの実施形態において、治療薬は、レムデシビルである。いくつかの実施形態において、治療薬は、デキサメタゾンである。
例えば、併用療法は、例えば、抗ウイルス薬、免疫ブースター薬、ビタミンＣ又はビタミンＤなどの１つ又は複数の追加の治療薬と同時に製剤化された及び／又は同時投与される本開示の１つ又は複数の抗体を含むことができる。このような併用療法は有利なことに、低用量の投与される治療薬を利用してよく、したがって種々の単独療法と関連するありうる毒性又は合併症を避けてよい。
本開示の抗体と併せて用いられる好ましい治療薬は、コロナウイルス感染症の異なるステージで干渉する薬剤である。１つの実施形態において、本明細書に記載される１つ又は複数の抗体を１つ又は複数の追加の薬剤と同時に製剤化する及び／又は同時投与してよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載される実施形態のいずれかにより用いられる抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂｓは、例えば、完全ヒト型又はヒト化された本明細書に記載される抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂｓのいずれかであってよい。さらに、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂは、アクテムラ（登録商標）（トシリズマブ）又はケブザラ（登録商標）（サリルマブ）であってよい。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂは、製剤中唯一の抗体であってよい。あるいは、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂは、以下の１つ又は複数、抗ＴＮＦα抗体（例えば、ヒュミラ又はレミケード）、抗ＣＤ２０ ｍＡｂ（例えば、リツキシマブ又はリツキサン）；抗ＩＦＮγ ｍＡｂ（例えば、Ｇａｍｉｆａｎｔ又はエマパルマブ）；抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子抗体ｍＡｂ（抗ＧＭ－ＣＳＦ ｍＡｂ；ＧＳＫ３１９６１６５など）又は抗ＣＤ３ ｍＡｂｓ（フォラルマブなど）と併せて用いられる。
様々な態様において、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂは、抗ウイルス薬、免疫ブースター薬、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ又はこれらの任意の組み合わせと併せて投与される。
抗ウイルス薬は、レムデシビル又はアクチノマイシンＤ（すなわち、ダクチノマイシン）である。
いくつかの実施形態において、対象は、吸入によって送達される抗ＩＬ－６Ｒを、ナノ粒子製剤中静脈内に送達される、アクチノマイシンＤなどの抗ウイルス薬を投与される。抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ及びアクチノマイシンＤの併用は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を引き起こす。
いくつかの実施形態において、対象は、吸入によって送達される抗ＩＬ－６Ｒ及び抗ＣＤ３抗体を投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、吸入によって送達される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、経口的に送達される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３は、皮下に投与される。抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ及び抗ＣＤ３の併用は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を引き起こす。
いくつかの実施形態において、対象は、吸入によって送達される抗ＩＬ－６Ｒ、及び追加の治療薬の組み合わせを投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ダクチノマイシン及び抗ＣＤ３抗体である。抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ、ダクチノマイシン及び抗ＣＤ３の併用は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を引き起こす。
広域重合体ＣＯＶＩＤ－１９抗原
本開示はさらに、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスのＳタンパク質由来の広域及び重合体ペプチド抗原及び対象に広域及び重合体ＣＯＶＩＤ－１９抗原を投与することによる抗ＣＯＶＩＤ－１９抗体の作製方法を提供する。ペプチドは、Ｓタンパク質から設計された異なる免疫原性ペプチドを有するナノ粒子又は適した担体と結合してよい。ウイルスの侵入中、ＣＯＶＩＤ－１９のスパイク（Ｓ）タンパク質はヒトアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ－２）、ＣＯＶＩＤ－１９の推定受容体に結合する（図４）。ＡＣＥ２は、タンパク質構造において比較的保存されるＩ型膜貫通メタロ－カルボキシペプチダーゼである。ＣＯＶＩＤ－１９のＳタンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳなどのコロナウイルス科に属する他のＲＮＡウイルスのＳタンパク質と優れた相同性を共有する。いくつかの独立した研究グループは、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳは、ＡＣＥ－２を細胞内侵入受容体として利用することを明らかにした。したがって、本開示は、このウイルスにすでに感染した患者のための速効性解毒剤の開発のためにＣＯＶＩＤ－１９のＳタンパク質の使用を提供する。同様に、Ｓタンパク質はまた、人をＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳから潜在的に保護するワクチンを産生するための抗原としても用いることができる
いくつかの態様において、Ｓタンパク質由来の重合体抗原を、Ｓタンパク質に対する広域ポリクローナル抗体を産生するために健常者に投与してよい。静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）としても知られる、ヒト血漿のこのような過免疫血清は、原発性免疫不全を治療するために１９５２年に最初に用いられた。静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）は、プールされた免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、約１０００人以上の供血者の血漿からの免疫グロブリンを含有する。
ＩＶＩｇは、プールされたヒト血漿から製造された無菌で、精製されたＩｇＧ産物であり、典型的には９５％超の未修飾ＩｇＧを含有し、これは無処置のＦｃ依存性エフェクター機能及び痕跡量の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）又は免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）を有する。ＣＯＶＩＤ－１９の数人の無症状の患者は、ウイルスの保有者であるが、ＣＯＶＩＤ－１９感染症の症状を呈さず、その理由は彼らの血清はこのウイルスに対する抗体を含有するからである。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９のＳタンパク質で免疫化されたヒト対象の血清は、血液中に循環するＳタンパク質に対する中和抗体を有してよい。これらの対象の血清を、無菌状態で製造し、精製することができ、ＣＯＶＩＤ－１９に対する解毒剤として用いることができる。他の態様において、この方法はさらに対象から免疫グロブリンを分離することを含み、免疫グロブリンがＣＯＶＩＤ－１９に結合し、中和する、
ＣＲＳ、ＡＲＤＳ及びコロナウイルス感染症の治療方法
本開示は、ＣＲＳ、ＡＲＤＳ又はコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、この対象におけるＣＲＳ、ＡＲＤＳ又はコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
本開示はさらに、ＣＲＳ、ＡＲＤＳ、又はコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物の投与及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物の投与は任意の順序で又は同時に起こってよい、この対象におけるＣＲＳ、ＡＲＤＳ、又はコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
本開示は、肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、この対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減する方法を提供する。
本開示はさらに、肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物、及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物の投与及びダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物の投与は、任意の順序で又は同時に起こってよい、この対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
本明細書に記載されるＩＬ－６Ｒ抗体を治療薬として用いてよい。このような薬剤は概して、対象のコロナウイルス感染症に関連する疾患又は症状を治療、軽減及び／又は予防するために利用されるだろう。治療計画は、例えば、標準的な方法を用いて、コロナウイルス感染症に苦しむ（又はかかる危険がある）ヒト患者などの対象を同定することによって実行される。いくつかの実施形態において、対象は、コロナウイルス感染症に関連する疾患又は症状を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＥＲＳ及び／又はその変異体に関連する疾患又は症状を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＳＡＲＳ及び／又はその変異体に関連する疾患又は症状を有する。いくつかの実施形態において、対象は、肺炎症性疾患に関連する疾患又は症状を有する。肺炎症性疾患の例としては、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）及び全身性肺硬化症が挙げられる。
ＩＬ－６Ｒ抗体製剤、好ましくは標的抗原に対する高い特異性及び高い親和性を有するものは、対象に投与され、標的との結合により概して効果を有するだろう。抗体の投与は、標的（ＩＬ－６Ｒｃなど）のシグナル伝達機能を抑制又は阻害又は妨害する。
抗体の投与は、標的（ＩＬ－６Ｒｃなど）の自然に結合する内在性リガンド（ｇｐ１３０など）との結合を抑制又は阻害又は妨害する。例えば、抗体は標的と結合し、ＩＬ－６シグナル伝達を調節する、遮断する、阻害する、低減する、弱める、中和する、又は干渉する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６抗体は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、経口的に送達される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、皮下に送達される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される治療方法は、ＩＬ－６Ｒ抗体を他の治療薬と同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、ダクチノマイシンナノ粒子と同時投与される。いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ－６Ｒ抗体は、ダクチノマイシンナノ粒子の投与前に、同時に又は後に投与される。同時に投与される場合、ＩＬ－６Ｒ抗体及びダクチノマイシンナノ粒子を共に又は別々に製剤化し、本明細書に記載されるように投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される治療方法は、ＩＬ－６Ｒ抗体をモノクローナル抗体と同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、抗ＣＤ３抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される治療方法は、吸入によって送達される抗ＩＬ－６Ｒ及び抗ＣＤ３抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、静脈内に送達される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、吸入によって送達される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、経口的に送達される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、皮下に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、フォラルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列（（配列番号４２））を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列（配列番号４３）を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列（配列番号４４）を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列（配列番号４５）を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列（配列番号４６）を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、及びアミノ酸配列（配列番号４７）を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、（配列番号４８）を含む可変重鎖アミノ酸配列及び（配列番号４９）を含む可変軽鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、（配列番号５０）を含む重鎖アミノ酸配列及び（配列番号５１）を含む軽鎖アミノ酸配列を含む。抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ及び抗ＣＤ３の併用は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を引き起こす。
いくつかの実施形態において、治療方法は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体及び追加の治療薬の組み合わせを同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ダクチノマイシン及び抗ＣＤ３抗体である。抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ、ダクチノマイシン及び抗ＣＤ３の併用は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳなどのコロナウイルス疾患と関連する症状を低減する相乗効果を引き起こす。
いくつかの実施形態において、対象は、被験者である。いくつかの実施形態において、対象は、コロナウイルス感染症を有する又は有するのではないかと疑われる。いくつかの実施形態において、対象は、コロナウイルスに曝露された又は曝露されたと考えられ、そしてコロナウイルス感染症の症状がまだ現れていない。いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳを引き起こすウイルスである。コロナウイルス感染症の徴候と症状は、例えば、発熱、咳、及び息切れであってよい。
活性化合物は、経鼻吸入、口からの吸入、静脈内、経口的、若しくはこれらの任意の組み合わせ又は本明細書に記載される任意の他の投与経路により投与される。あるいは、活性化合物は、腸溶性カプセルにより経口的に投与される。
吸入による投与は、吸入器又は噴霧器の形態であってよい。噴霧器及び／又は吸入器は、携帯型である。任意選択的に、噴霧器及び／又は吸入器は、子供及び／又は大人に適合するよう異なる大きさであってよい。
治療応用において、本発明によって用いられるダクチノマイシンナノ粒子組成物の投与量は、レシピエント患者の年齢、体重、病態、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、利用される特定の化合物又はその塩に応じて変わる。通常の熟練した医師又は獣医師は、この状態の増悪を予防、対抗又は停止するために必要とされる有効量の活性化合物を容易に決定及び処方することができる。
概して、投与量は、宿主中でのコロナウイルスの複製を遅くするのに充分であるべきであり、好ましくはまたコロナウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳ）の症状を予防する又は低減する。選択される投与量は、有効治療となるのに充分だが、容認できない副作用を引き起こすほど高いべきでない（例えば、粘膜炎又はアナフィラキシーショック）。患者の病状（例えば、ＳＥＲＳ、ＭＥＲＳ、又はＣＯＶＩＤ－１９）及び健康状態は好ましくは、治療後合理的な期間中又は間、注意深く監視されるべきである。
噴霧器又は吸入器によって投与されるＩＬ－６Ｒ抗体の投与量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇに及ぶことができる。いくつかの実施形態において、投与量は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約４０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約７０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約８０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約２５～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与量は、約７５ｍｇである。
いくつかの実施形態において、噴霧器又は吸入器によって投与されるＩＬ－６Ｒ抗体は、含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
ＩＬ－６Ｒ抗体の投与量は、単回投与、分割投与、又は連続投与で１日あたり約１μｇ／ｋｇ～１日あたり約３０μｇ／ｋｇに及ぶことができる（この投与量は、患者の体重ｋｇ、体表面積ｍ2、及び年齢歳について調整されてよい）。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約０．０５～約２．０ｍｇ＊ｍｉｎ／ＬのＡＵＣ∞を生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１０．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、又は２．０ｍｇ＊ｍｉｎ／ＬのＡＵＣ∞を生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約０．０５～約１．０ｍｇ＊ｍｉｎ／ＬのＡＵＣ∞を生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、又は３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、治療有効量のダクチノマイシンナノ粒子が約１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、又は約１５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約６０％～約９０％のダクチノマイシンが２、３、４又は５日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％のダクチノマイシンが２、３、４、又は５日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約６０％～約９０％のダクチノマイシンが３日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％のダクチノマイシンが３日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約７０％～約８０％のダクチノマイシンが２、３、４、又は５日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
１つの実施形態において、本開示の組成物及び方法は、約７０％～約８０％のダクチノマイシンが３日後にナノ粒子から放出されるものを含む。
終点を含めて、ダクチノマイシンナノ粒子を１～３０μｇ／ｋｇ／日投与してよい。特定の実施形態において、終点を含めて、ダダクチノマイシンを含む本開示の組成物を１０～２０μｇ／ｋｇ／日又は１０～１５μｇ／ｋｇ／日投与してよい。
ダクチノマイシンナノ粒子を約１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、１１μｇ／ｋｇ／日、１２μｇ／ｋｇ／日、１３μｇ／ｋｇ／日、１４μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、１６μｇ／ｋｇ／日、１７μｇ／ｋｇ／日、１８μｇ／ｋｇ／日、１９μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、２１μｇ／ｋｇ／日、２２μｇ／ｋｇ／日、２３μｇ／ｋｇ／日、２４μｇ／ｋｇ／日、２５μｇ／ｋｇ／日、２６μｇ／ｋｇ／日、２７μｇ／ｋｇ／日、２８μｇ／ｋｇ／日、２９μｇ／ｋｇ／日、又は３０μｇ／ｋｇ／日で投与してよい。
ダクチノマイシンナノ粒子を約５μｇ／ｋｇ／日～約１５μｇ／ｋｇ／日で投与してよい。特定の実施形態において、ダクチノマイシンナノ粒子を約１２．５μｇ／ｋｇ／日のこの組成物の治療有効量で投与してよい。特定の実施形態において、ダクチノマイシンナノ粒子を約１２．５μｇ／ｋｇ／日で投与してよい。
治療薬の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって認められる客観的に同定可能な改善を提供するものである。例えば、コロナウイルスの複製を遅くすることを、コロナウイルスヌクレオチドを検出するためのＰＣＲ増幅法を用いて検出してよい。有効性はまた、乾性咳、肺炎様症状、又は発熱などの症状の低下により示される。
長時間作用性の組成物を、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて３～４日毎、毎週、又は２週に１回投与してよい。
治療化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状を含む様々な要因にしたがって選択される。投与計画は、本開示の治療化合物の連日投与（２４時間毎など）であってよい。投与計画は、例えば、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日又は少なくとも７日の連続した日数などの連続した日数の、連日投与であってよい。投与は、例えば、１日２回、３回、又は４回などの（２４時間あたり）１日１回超であってよい。投与計画は、投与無しの少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、又は少なくとも６日後の連日投与であってよい。例えば、本開示の治療化合物を２４時間で少なくとも１回投与し、ついで本開示の化合物を少なくとも６日間投与せず、本開示の治療化合物を必要とする対象に投与する。
投与計画は、１、２、又は３週間にわたり１回又は２回であってよい。
１つの実施形態において、代表的投与サイクルは、１、２、又は３週間にわたり１回又は２回のＩＬ－６Ｒ抗体の投与に続いて本願のナノ粒子組成物のいずれかによる治療、続いて１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、又は６週間の休薬期間、続いて１、２、又は３週間にわたり１回又は２回の本願のナノ粒子組成物のいずれかによる治療を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体投薬は、エアロゾル化形態で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６Ｒ抗体投薬は、噴霧器又は吸入器を用いて投与される。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、２週間１日置きである。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、単一用量である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１週間に２回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１週間に３回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１週間に４回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、９日に４回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１０日に５回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１２日に６回である。いくつかの実施形態において、噴霧器を用いる投与は、１４日に６回である。
組成物ダクチノマイシンナノ粒子組成物を、１日１回又は１日２回投与してよい。
治療の有効性は、コロナウイルス感染症を診断する又は治療する任意の既知の方法に関連して判断される。コロナウイルス感染症の１つ又は複数の症状の軽減により、抗体が臨床的有用性を与えると示される。
組成物は、投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに含めることができる。
１つの実施形態において、本開示の抗体は、モノクローナル抗体（例えば、完全ヒト型モノクローナル抗体など）を含み、治療薬として用いてよい。このような薬剤は概して、対象のコロナウイルス感染症に関連する疾患又は症状を治療、軽減及び／又は予防するために利用されるだろう。治療計画は、例えば、標準的な方法を用いて、コロナウイルス感染症に苦しむ（又はかかる危険がある）ヒト患者などの対象を同定することによって実行される。抗体製剤、好ましくは標的抗原に対する高い特異性及び高い親和性を有するものは、対象に投与され、標的との結合により概して効果を有するだろう。抗体の投与は、標的（ＩＬ－６Ｒｃなど）のシグナル伝達機能を抑制又は阻害又は妨害する。抗体の投与は、標的（ＩＬ－６Ｒｃなど）の自然に結合する内在性リガンド（ｇｐ１３０など）との結合を抑制又は阻害又は妨害する。例えば、抗体は標的と結合し、ＩＬ－６シグナル伝達を調節する、遮断する、阻害する、低減する、弱める、中和する、又は干渉する。
いくつかの実施形態において、対象は、被験者である。いくつかの実施形態において、対象は、コロナウイルス感染症を有する又は有するのではないかと疑われる。いくつかの実施形態において、、対象は、コロナウイルスに曝露された又は曝露されたと考えられ、そしてコロナウイルス感染症の症状がまだ現れていない。いくつかの実施形態において、コロナウイルスは、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、又はＭＥＲＳを引き起こすウイルスである。コロナウイルス感染症の徴候と症状は、例えば、発熱、咳、及び息切れであってよい。
本開示の抗体の治療有効量は概して、治療目的を達成するために必要とされる量に関連する。前述の通り、これは、特定の場合に、標的の機能性と干渉する、抗体とその標的抗原との間の結合相互作用であってよい。投与されるべき必要とされる量はさらに、抗体の特異的抗原に対する結合親和性に依存し、投与される自由体積の他の対象で投与された抗体が枯渇する速度にも依存するだろう。本明細書に記載される抗体又は抗体断片の治療有効投与量の一般的な範囲は、非限定的な例の目的で、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。一般的な投与頻度は、例えば、１日２回～１週間に１回に及んでよい。
治療の有効性は、コロナウイルス感染症を診断する又は治療する任意の既知の方法に関連して判断される。コロナウイルス感染症の１つ又は複数の症状の軽減により、抗体が臨床的有用性を与えると示される。
定義
別段の定めがない限り、本開示と関連させて用いられる科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別段の求めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。概して、本明細書に記載される細胞培養及び組織培養、分子生物学、及びタンパク質及びオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの化学及びハイブリダイゼーションと関連して利用される命名法、及びこれらの技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクションなど）には標準的技術が用いられる。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様にしたがって又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるとおり実行される。前述の技術及び手順は概して、当該技術分野において周知で、本明細書中に引用され、考察される各種の一般的でより具体的な参考文献に記載される従来の方法にしたがって実行される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （２ｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （１９８９））を参照する。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学及び製薬化学と関連して利用される命名法、及びこれらの実験室手順及び技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤、及び送達、並びに患者の治療では標準的技術が用いられる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「１つの（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明記されていない限り、複数の言及を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「及び／又は」は本開示において、別段の指示がない限り「及び」か「又は」のいずれかを表すために用いられる。
本明細書を通して、文脈上別段の解釈を必要としない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられる要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群を包含するが、任意の他の要素若しくは整数又は要素若しくは整数の群を排除しないことを意味すると理解されるだろう。
本明細書で用いられる場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」及び「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、等価物として用いられる。約（ａｂｏｕｔ）／約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）の有無に関わらず本明細書で用いられる任意の数字は、関連分野の当業者により理解される任意の通常の変動に及ぶことを表す。特定の実施形態において、用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」又は「約（ａｂｏｕｔ）」とは、別段の定めがない限り又は文脈から明らかでない限り（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、いずれかの方向に（超又は未満）述べられた参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ未満内に入る値の範囲を指す。
本開示にしたがって利用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
本明細書で用いられる場合、用語インターロイキン６受容体、ＩＬ－６Ｒ、インターロイキン６受容体α、ＩＬ－６Ｒα、表面抗原分類要素１２６、及びＣＤ１２６は、同義語であり、互換的に用いてよい。これらの用語の各々は、別段の指示がある場合を除いて、ホモ二量体タンパク質を指す。
本明細書で用いられる場合、用語ＣＤ３とは、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、及び／又はＣＤ３ε鎖を含む、表面抗原分類３タンパク質複合体の任意のタンパク質を指す。いくつかの例において、ＣＤ３とは、ＣＤ３複合体、個別のＣＤ３鎖、又はＣＤ３鎖のいずれか上の又はＣＤ３複合体上の特異的エピトープを指してよい。
本明細書で用いられる場合、用語ＴＮＦとは、腫瘍壊死因子タンパク質を指し、これはまた腫瘍壊死因子α、ＴＮＦα、ＴＮＦα、及び／又はＴＮＦ－αと呼ばれてもよく、これらの各々を互換的に用いてよい。
本明細書で用いられる場合、用語「コロナウイルス感染症」とは、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｄａｅ）に属するエンベロープ、認知症にならない（ｎｏｎ－ｄｅｍｅｎｔｅｄ）、プラス鎖ＲＮＡウイルスによる感染症を指す。例えば、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ又はこれらの変異体及び／又は変異株である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株としては、限定なく、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．１．７、及びＰ．１を含むことができる。新しい変異又は変異の組を有するコロナウイルスの新しい変異株が生じてよく、これらもまた用語「コロナウイルス感染症」に含まれると理解されるべきである。
本明細書で用いられる場合、用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原と特異的に結合する（免疫反応する）抗原結合部位を含有する分子を指す。「特異的に結合する」又は「免疫反応する（ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｓ ｗｉｔｈ）」又は「向けられる（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ）」は、抗体が望まれた抗原の１つ又は複数の抗原決定基と反応し、他のポリペプチドとは反応しないか又はずっと低い親和性で（Ｋｄ＞１０－６）結合することを表す。抗体としては、限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、単鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ′及びＦ（ａｂ′）２断片、ｓｃＦｖｓ、及びＦａｂ発現ライブラリーが挙げられる。
基本的な抗体の構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、各ペアが１つの「軽鎖」（約２５ｋＤａ）及び１つの「重鎖」（約５０～７０ｋＤａ）を有する、２個の同一ペアのポリペプチド鎖から成る。各鎖のアミノ末端部は、主に抗原の認識に寄与する約１００～１１０又はそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部は、主にエフェクター機能に寄与する定常領域を規定する。ヒトから得られる抗体分子は概して、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ及びＩｇＤのいずれかに関連し、これは互いにその分子内に存在する重鎖の性質が異なる。特定のクラスは、加えてＩｇＧ１、ＩｇＧ２及び他のものなどのサブクラスを有する。さらにヒトにおいて、軽鎖は、カッパ鎖又はラムダ鎖であってよい。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」（ＭＡｂ）又は「モノクローナル抗体組成物」とは、独自の軽鎖遺伝子産物及び独自の重鎖遺伝子産物からなる抗体分子の１分子種のみを含有する抗体分子の集団を指す。特に、モノクローナル抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、この集団の全ての分子において同一である。ｍＡｂは、それに関する独自の結合親和性により特徴付けられる抗原の特定のエピトープと免疫反応することが可能である抗原結合部位を含む。
用語「抗原結合部位」又は「結合部」とは、抗原結合に関与する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗原結合部位は、重鎖（「Ｈ」）及び軽鎖（「Ｌ」）のＮ末端可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基によって形成される。「高頻度可変領域」と呼ばれる、重鎖及び軽鎖のＶ領域中の３個の高度に多岐にわたる区間が、「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」として知られるより保存された隣接区間間に挿入される。したがって、用語「ＦＲ」とは、免疫グロブリンの高頻度可変領域間に及び隣接して自然に見出されるアミノ酸配列を指す。抗体分子において、軽鎖の３個の高頻度可変領域及び重鎖の３個の高頻度可変領域は、抗原結合部位を形成するよう互いに三次元空間に配置される。抗原結合部位は、結合した抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖及び軽鎖の各々の３個の高頻度可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」と呼ばれる。アミノ酸の各領域への割当は、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． （１９８７ ａｎｄ １９９１））、又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３ （１９８９）の定義と一致する。
本明細書で用いられる場合、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン若しくはその断片、又はＴ細胞受容体に特異的に結合することが可能である任意のタンパク質決定基を含む。用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することが可能である任意のタンパク質決定基を含む。エピトープの決定基は通常、アミノ酸又は糖側鎖などの分子を群別する化学的活性表面から成り、且つ通常特異的三次元構造特徴、並びに特異的電荷特性を有する。抗体は、解離定数（Ｋｄ）が、≦１μＭ；例えば≦１００ｎＭ、好ましくは≦１０ｎＭ及び最も好ましくは≦１ｎＭである場合に、抗原へ特異的に結合すると言われる。
本明細書で用いられる場合、用語「免疫学的結合」及び「免疫結合特性」とは、免疫グロブリン分子と、それについて免疫グロブリンが特異的である抗原の間に生じる種類の非共有的相互作用を指す。免疫結合相互作用の強度、すなわち親和性は、この相互作用の解離定数（Ｋｄ）に関して説明することができ、より小さいＫｄは、より大きい親和性を表す。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該技術分野において周知の方法を用いて定量化することができる。そのような方法のひとつは、抗原－結合部位／抗原の複合体の形成及び解離の速度を測定することを含み、ここでそれらの速度は、複合体のパートナーの濃度、相互作用の親和性、及び両方向の速度に同等に影響を及ぼす幾何学的パラメータに依存する。したがって、「オンレート定数」（Ｋｏｎ）及び「オフレート定数」（Ｋｏｆｆ）の両方は、濃度並びに会合及び解離の実際の速度を計算することにより、決定することができる（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６－８７ （１９９３）を参照する）。Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ比は、親和性に関連しない全てのパラメータの相殺を可能にし、且つ解離定数Ｋｄと等しい（概して、Ｄａｖｉｅｓら、（１９９０） Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９－４７３を参照する）。本開示の抗体は、放射性リガンド結合アッセイ又は当業者に公知の類似のアッセイなどのアッセイにより測定される平衡結合定数（Ｋｄ）が、≦１μＭ、好ましくは≦１００ｎＭ、より好ましくは≦１０ｎＭ、及び最も好ましくは≦１００ｐＭ～約１ｐＭである場合に、ＩＬ－６Ｒｃ及び／又はＩＬ－６ＲｃとＩＬ－６Ｒとの両方に特異的に結合すると言われる。
本明細書で用いられる場合、用語「分離したポリヌクレオチド」は、ゲノム、ｃＤＮＡ若しくは合成起源又はこれらのいくつかの組み合わせのポリヌクレオチドを表すものとし、この起源のおかげで「分離したポリヌクレオチド」は、（１）「分離したポリヌクレオチド」が本来見出される「分離したポリヌクレオチド」の全て又は一部と関連せず、（２）本来結合しないポリヌクレオチドと操作可能に結合し、又は（３）大きな配列の一部として本来生じない。本開示によるポリヌクレオチドは、配列番号２、８及び１２に表される重鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子及び配列番号４、６、１０及び１４に表される軽鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子を含む。
本明細書で称される用語「分離したタンパク質」とは、ｃＤＮＡ、組換えＲＮＡ、若しくは合成起源又はこれらのいくつかの組み合わせのタンパク質を表し、この起源、又は誘導源のおかげで「分離したタンパク質」は、（１）本来見出されるタンパク質と関連せず、（２）例えば海のたんぱく質を含まないなど、同一供給源の他のタンパク質を含まず、（３）異なる生物種の細胞により発現され、又は（４）本来生じない。
一般的用語として本明細書で用いられる場合、用語「ポリヌクレオチド」とは、天然タンパク質、ポリペプチド配列の断片又は類縁体を指す。したがって、天然タンパク質断片、及び類縁体は、ポリペプチドの種類の化学種である。本開示によるポリペプチドは、配列番号２、８、及び１２に表される重鎖免疫グロブリン分子及び配列番号４、６、１０、及び１４に表される軽鎖免疫グロブリン分子、並びにカッパ軽鎖免疫グロブリン分子などの軽鎖免疫グロブリン分子とともに重鎖免疫グロブリン分子を含む組み合わせ、並びに逆もまた同様によって形成される抗体分子、並びにこれらの断片及び類縁体を含む。
対象に適用されるように本明細書で用いられる場合用語「天然起源」とは、対象を自然に見出すことができるという事実を指す。例えば、自然の供給源から分離することができる生物（ウイルスを含む）に存在し、実験室又は他のもので人為的に意図的に改変されていないポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は、天然起源である。
本明細書で用いられる場合用語「操作可能に結合した」とは、そのように記載された成分の位置がその意図したように機能することを可能にする関係である成分の位置を指す。コード配列と「操作可能に結合した」制御配列は、このコード配列の発現が制御配列と適合する条件下で成し遂げられるように連結される。
本明細書で用いられる場合用語「制御配列」とは、連結したコード配列の発現及びプロセシングを引き起こすのに必要なポリマー配列を指す。このような制御配列の性質は、原核生物の宿主生物に応じて異なり、このような制御配列は概して、原核生物のプロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列を含み、通常、このような制御配列は、プロモーター及び転写終結配列を含む。用語「制御配列」は、最低でも、その存在が発現及びプロセシングに必須である全ての構成要素を含むよう意図され、且つその存在が有利である、例えば、リーダー配列及び融合パートナー配列などの、追加の構成要素を含むこともできる。本明細書で称される用語「ポリヌクレオチド」とは、リボヌクレオチドかデオキシヌクレオチドのいずれか、又はいずれかの種類のヌクレオチドの修飾型である、少なくとも長さが１０塩基の重合体ホウ素のヌクレオチドを表す。この用語は、一本鎖及び二本鎖型のＤＮＡを含む。
本明細書で称される用語「オリゴヌクレオチド」は、天然起源、及び非天然起源のオリゴヌクレオチド結合によって互いに結合された天然起源、及び修飾ヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、概ね２００塩基以下の長さを含むポリヌクレオチドサブセットである。オリゴヌクレオチドは、好ましくは長さが１０～６０塩基、最も好ましくは長さが１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０～４０塩基である。オリゴヌクレオチドは、例えば遺伝子変異体の構築の使用では二本鎖であってよいが、オリゴヌクレオチドは、例えばプローブ用では通常一本鎖である。本開示のオリゴヌクレオチドは、センスかアンチセンスのいずれかのオリゴヌクレオチドである。
本明細書で称される用語「天然起源ヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドを含む。本明細書で称される用語「修飾ヌクレオチド」は、修飾又は置換糖基及び同種のものを有するヌクレオチドを含む。本明細書で称される用語「オリゴヌクレオチド結合」は、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレルロアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｓｅｌｅｒｌｏａｔｅ）、ホスホロジセレノアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｓｅｌｅｎｏａｔｅ）、ホスホロアニロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｎｉｌｏｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホロアニラダート（ｐｈｏｓｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）、ホスホロアミダート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｎｍｉｄａｔｅ）、及び同種のものを含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅら、Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：９０８１ （１９８６）； Ｓｔｅｃら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６：６０７７ （１９８４）， Ｓｔｅｉｎら、Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １６：３２０９ （１９８８）， Ｚｏｎら、Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９ （１９９１）； Ｚｏｎら、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ｐｐ． ８７－１０８ （Ｆ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｅｄ．， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ （１９９１））； Ｓｔｅｃら、米国特許第５，１５１，５１０号明細書； Ｕｈｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０：５４３ （１９９０）を参照する。
本明細書で称される用語「選択的にハイブリッド形成する」とは、検出できるほどに特異的に結合することを表す。本開示によるポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びこれらの断片は、非特異的な核酸に対する目に見える量の検出できるほどの結合を最小化するハイブリダイゼーション及び洗浄条件下で核酸鎖と選択的にハイブリッド形成する。当該技術分野において既知で、本明細書で論じられる選択的ハイブリダイゼーション条件を達成するために、高いストリンジェンシー条件を使用することができる。概して、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及び断片と関心対象の核酸配列との間の核酸配列相同性は、少なくとも８０％であり、より典型的には少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％、及び１００％の増加した相同性が好ましい。２個のアミノ酸配列は、これらの配列間に部分的な又は完全な同一性がある場合、相同である。例えば、８５％の相同性とは、２個の配列の整合が最大となるよう整列する場合、これらのアミノ酸のうち８５％が同一であることを表す。ギャップ（整合されている２個の配列のうちいずれかにおける）は、５以下の整合ギャップ長の最大化が好ましく、２以下がより好ましいという点で許容される。あるいは又は好ましくは、２個のタンパク質配列（又は長さが少なくとも３０アミノ酸のそれら由来のポリペプチド配列）は、この用語が本明細書で用いられる場合、これらが変異データマトリックス及び６以上のギャップペナルティを有するプログラムＡＬＩＧＮを用いて５より大きいアライメントスコアを有する場合（標準偏差単位で）、相同である。Ｄａｙｈｏｆｆ， Ｍ． Ｏ．， ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｐｐ． １０１－１１０ （Ｖｏｌｕｍｅ ５， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ （１９７２）） ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２ ｔｏ ｔｈｉｓ ｖｏｌｕｍｅ， ｐｐ． １－１０を参照する。２個の配列又はこれらの一部はより好ましくは、ＡＬＩＧＮプログラムを用いて至適に整列した場合に５０％以上同一であれば、相同である。用語「一致する」は、ポリヌクレオチド配列が参照ポリヌクレオチド配列の全て又は一部に対して相同である（すなわち、同一であり、厳密に進化的に関連していない）、又はポリペプチド配列が参照ポリペプチド配列と同一であることを表すために本明細書で用いられる。対比的に、用語「相補的な」は、相補的配列が参照ポリヌクレオチド配列の全て又は一部に相同であることを表すために本明細書で用いられる。説明のために、核酸配列「ＴＡＴＡＣ」は、参照配列「ＴＡＴＡＣ」と一致し、参照配列「ＧＴＡＴＡ」と相補的である。
以下の用語：「参照配列」、「比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）」、「配列相同性」、「配列相同性の割合」、及び「実質的相同性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ）」は、２個以上のポリヌクレオチド又はアミノ酸配列間の配列の関連性を記載するために用いられる。「参照配列」は、配列比較の基礎として用いられる規定配列であり、参照配列は、例えば、配列表に示される全長ｃＤＮＡ又は遺伝子配列のセグメントとして、大きな配列のサブセットであってよく、又は完全なｃＤＮＡ又は遺伝子配列を含んでよい。一般的に、参照配列は、長さが少なくとも１８ヌクレオチド又は６アミノ酸であり、長さが少なくとも２４ヌクレオチド又は８アミノ酸であることが非常に多く、そして長さが少なくとも４８ヌクレオチド又は１６アミノ酸であることが多い。２個のポリヌクレオチド又はアミノ酸配列は各々、（１）２分子間で類似する配列（すなわち、完全なポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の一部）を含んでよく、かつ（２）２個のポリヌクレオチド又はアミノ酸配列間で異なる配列をさらに含んでよく、２個の（又はそれ以上の）分子間の配列比較は典型的には、「比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）」上の２個の分子の配列を比較して局所領域の配列類似性を明らかにし、比較することにより実行される。本明細書で用いられる場合、「比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）」とは、少なくとも１８近接ヌクレオチド位置又は６アミノ酸の概念的セグメントを指し、ここでポリヌクレオチド配列又はアミノ酸配列を少なくとも１８近接ヌクレオチド又は６アミノ酸配列の参照配列と比較してよく、比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）中のポリヌクレオチド配列の一部は、２個の配列の至適整列のために参照配列と比較して（追加又は削除を含まない）２０％以下の追加、削除、置換、及び同種のもの（すなわち、ギャップ）を含んでよい。比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）を整列するための配列の至適整列は、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ Ａｄｖ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ． ２：４８２ （１９８１）の局所相同アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４３ （１９７０）の相同整列アルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （Ｕ．Ｓ．Ａ．） ８５：２４４４ （１９８８）の類似度法の探索によって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ７．０ （Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， ５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， Ｗｉｓ．）， Ｇｅｎｅｗｏｒｋｓ、又はＭａｃＶｅｃｔｏｒ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅｓのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータ化実装によって、又は検査によって実施されてよく、且つ各種方法によって生成された最良整列（すなわち、比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）上の相同性の最高割合を生じる）が選択される。
用語「配列相同性」とは、２個のポリヌクレオチド又はアミノ酸配列が比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）上で同一である（すなわち、ヌクレオチドバイヌクレオチド又は残基バイ残基に基づいて）ことを表す。用語「配列相同性の割合」は、比較ウインドウ上の２個の至適に整列された配列を比較し、一致した位置の数を得るために両配列中の同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ又はＩなど）又は残基が生じる位置の数を決定し、一致した位置の数を比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）中の位置の総数（すなわち、ウインドウの大きさ）で除算し、この結果を１００で乗算して配列相同性の割合を得ることにより算出される。本明細書で用いられる用語「実質的相同性」は、ポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の特性を表し、このポリヌクレオチド又はアミノ酸配列は、少なくとも１８ヌクレオチド（６アミノ酸）位置の比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）上で、しばしば少なくとも２４～４８ヌクレオチド（８～１６アミノ酸）位置のウインドウ上で、参照配列と比較して少なくとも８５％の配列相同性、好ましくは少なくとも９０～９５％の配列相同性、より通常は少なくとも９９％の配列相同性を有する配列を含み、配列相同性の割合は、参照配列を、比較ウインドウ（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）上の参照配列の２０％以下の総計になる削除又は追加を含んでよい配列と比較することにより算出される。参照配列は、大きな配列のサブセットであってよい。
本明細書で用いられる場合、２０個の従来のアミノ酸及びその略語は、従来の用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ． Ｓ． Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ． Ｒ． Ｇｒｅｎ， Ｅｄｓ．， Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ７ Ｍａｓｓ． （１９９１））を参照する。２０個の従来のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ－アミノ酸）、α－，α－二置換アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、乳酸、及び他の非定型のアミノ酸などの非天然アミノ酸も、本開示のポリペプチドに適した化合物であってよい。非定型のアミノ酸の例としては、４ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸塩、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、Ｏ－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、σ－Ｎ－メチルアルギニン、並びに他の類似するアミノ酸及びイミノ酸（例えば、４－ヒドロキシプロリン）が挙げられる。本明細書で用いられるポリペプチド表示法において、標準的な用法及び慣習により、左手方向がアミノ末端方向であり、右手方向がカルボキシ末端である。
同様に、別段の指定がない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左手末端は、５′末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は５′方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写物の５′から３′方向の付加は、転写方向と呼ばれ、このＲＮＡと同一の配列を有するＤＮＡ鎖状の配列領域で、ＲＮＡ転写物の５′から５′末端であるものは「上流配列」と呼ばれ、このＲＮＡと同一の配列を有するＤＮＡ鎖状の配列領域で、ＲＮＡ転写物の３′から３′末端であるものは「下流配列」と呼ばれる。
ポリペプチドに適用される場合、用語「実質的相同性」とは、２個のペプチド配列は、例えば、デフォルトギャップ重みを用いるプログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴによって、至適に整列された場合、少なくとも８０％の配列相同性、好ましくは少なくとも９０％の配列相同性、より好ましくは少なくとも９５％の配列相同性、及び最も好ましくは少なくとも９９％の配列相同性を共有する。
好ましくは、同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換で異なる。
保存的アミノ酸置換とは、類似の側鎖を有する残基の可換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり；脂肪族－ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン及びトレオニンであり；アミド－含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン及びグルタミンであり；芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり；塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンであり；並びに、イオウ含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸置換群は：バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。
本明細書で考察したように、抗体又は免疫グロブリン分子のアミノ酸配列の小さい変動は、アミノ酸配列内の変動が、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％、及び最も好ましくは９９％を維持することを条件として、本開示により包含されるように想定される。特に、保存的アミノ酸交換が、想定される。保存的交換は、それらの側鎖が関連しているアミノ酸のファミリー内で起こるものである。遺伝的にコードされたアミノ酸は、概ねファミリーに分類される：（１）酸性アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸であり；（２）塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジンであり；（３）非－極性アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンであり、並びに（４）非帯電極性アミノ酸は、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンである。親水性アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、セリン、及びトレオニンを含む。疎水性アミノ酸は、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む。他のファミリーのアミノ酸は、（ｉ）脂肪族ヒドロキシファミリーである、セリン及びトレオニン；（ｉｉ）アミド含有ファミリーである、アスパラギン及びグルタミン；（ｉｉｉ）脂肪族ファミリーである、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン、並びに（ｉｖ）芳香族ファミリーである、フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンを含む。例えば、ロイシンのイソロイシン又はバリンとの、アスパラギン酸のグルタミン酸との、トレオニンのセリンとの分離された置換、又はあるアミノ酸の構造的に関連するアミノ酸との同様の置換が生じる分子の結合又は特性に主要な影響を及ぼさないというのは、置換がフレームワーク部位内のアミノ酸に関与しない場合特に、妥当である。アミノ酸の変化が機能ペプチドをもたらすかどうかは、ポリペプチド誘導体の比活性を検定することにより容易に判断することができる。アッセイは、本明細書で詳細に記載する。抗体又は免疫グロブリン分子の断片又は類縁体は、当業者により容易に調製することができる。断片又は類縁体の好ましいアミノ末端及びカルボキシ末端は、機能ドメインの境界付近に生じる。構造及び機能ドメインは、ヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列データの公共又は所有配列データベースに対する比較により同定することができる。好ましくは、既知の構造及び／又は機能の他のタンパク質で生じる配列モチーフ又は予測タンパク質コンフォメーションドメインを同定するために、コンピュータ化比較法が使用される。既知の三次元構造に折り畳むタンパク質配列を同定する方法は知られている。Ｂｏｗｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：１６４（１９９１）。したがって、前述の例は、当業者は本開示による構造及び機能ドメインを同定するために用いることができる配列モチーフ及び構造コンフォメーションを認識することができることを立証する。
好ましいアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させる、（２）傘下に対する感受性を低下させる、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変える、（４）結合親和性を変える、及び（４）このような類縁体の他の物理化学的又は機能特性を与える又は変更するものである。類縁体は、天然起源ペプチド配列以外の配列の様々な変異タンパク質を含む。例えば、単一の又は複数のアミノ酸置換（好ましくは、保存的アミノ酸置換）は、天然起源配列になされてよい（好ましくは分子間接触を形成するドメインの外部のポリペプチドの一部において）。保存的アミノ酸置換は、親配列の構造特性を大幅に変えるべきではない（例えば、置換アミノ酸は、親配列に生じるらせんを破壊する、又は親配列を特徴づける他の種類の二次構造を破壊する傾向があるべきではない）。技術分野で認識されたポリペプチド二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ （Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｅｄ．， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４））； Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ （Ｃ． Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｔｏｏｚｅ， ｅｄｓ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ． （１９９１））； 及びＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｔ． Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５ （１９９１）に記載される。
本明細書で用いられる用語「ポリペプチド断片」とは、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端削除を有するが、残りアミノ酸配列は、例えば、全長ｃＤＮＡ配列から推定される天然起源配列の対応する位置と同一である、ポリペプチドを指す。断片は典型的には、少なくとも５、６、８又は１０アミノ酸長、好ましくは少なくとも１４アミノ酸長、より好ましくは少なくとも２０アミノ酸長、通常は少なくとも５０アミノ酸長、及びずっと好ましくは少なくとも７０アミノ酸長である。本明細書で用いられる用語「類縁体」とは、推定されるアミノ酸配列の一部と大幅な同一性を有する少なくとも２５アミノ酸のセグメントからなり、適した結合条件下でＣＤ３、ＩＬ－６Ｒｃ及び／又はＩＬ－６ＲｃとＩＬ－６Ｒとの両方に対する特異的結合を有するポリペプチドを指す。典型的には、ポリペプチド類縁体は、天然起源配列に関して保存的アミノ酸置換（又は追加又は削除）を含む。類縁体は典型的には、少なくとも２０アミノ酸長、好ましくは少なくとも５０アミノ酸長、又はそれ以上であり、且つ全長天然起源ポリペプチドもの長さであってよいことが多い。
ペプチド類縁体は、製薬業界においてテンプレートペプチドのものと類似の特性を有する非ペプチド薬として一般的に用いられる。これらの種類の非ペプチド化合物は、「ペプチドミメティック」又は「ペプチド模倣薬」と呼ばれる。Ｆａｕｃｈｅｒｅ， Ｊ． Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １５：２９ （１９８６）， Ｖｅｂｅｒ ａｎｄ Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ＴＩＮＳ ｐ． ３９２ （１９８５）；及びＥｖａｎｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３０：１２２９ （１９８７）。このような化合物はコンピュータ化分子モデリングの助けによって開発されることが多い。治療的に有用なペプチドと構造的に類似するペプチドミメティックは、等価な治療又は予防効果を引き起こすために用いられてよい。ペプチド模倣薬は概して、ヒト抗体などの規範ポリペプチド（すなわち、生化学的特性又は薬理学的特性を有するポリペプチド）と構造的に類似するが、当該技術分野で周知の方法により：－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シス及びトランス）、－ＣＯＣＨ２－、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＳＯ－から成る群から選択される結合により任意選択的に置換された１つ又は複数のペプチド結合を有する。共通配列の１つ又は複数のアミノ酸の同一の種類のＤ－アミノ酸との系統的な置換（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）は、より安定なペプチドを作製するために用いられてよい。さらに、共通配列又は実質的に同一の共通配列変動を含む拘束性ペプチドを、例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド結合を形成することを可能とする内部システイン残基を加えることにより、当該技術分野で公知の方法によって作製してよい（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６１：３８７ （１９９２））。
用語「薬剤」は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、又は生物学的材料から作製された抽出物を意味するように、本明細書において使用される。
本明細書で用いられる場合、用語「標識」又は「標識された」とは、例えば、放射標識されたアミノ酸の組み込み又は標識化されたアビジン（例えば、蛍光マーカー又は光学的若しくは熱量測定法により検出されることができる酵素活性を含むストレプトアビジン）によって検出されることができるビオチン化部分のポリペプチドへの付着による、検出可能マーカーの組み込みを指す。特定の状況において、標識又はマーカーはまた、治療的であってよい。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識化する様々な方法が当該技術分野で公知であり、用いられてよい。ポリペプチド用の標識の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：放射性同位体又は放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｔ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド、リン光体）、酵素的標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ｐ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光、ビオチン化基、二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体用の結合部位、金属結合領域、エピトープタグ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、標識は、可能な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームによって付着される。本明細書で用いられる用語「治療薬又は薬物」とは、患者に適切に投与される場合、望ましい治療効果を引き起こすことを可能とする化学化合物又は組成物を指す。
本明細書の他の化学的用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （Ｐａｒｋｅｒ， Ｓ．， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ （１９８５））によって例証される、当該技術分野の従来の用法にしたがって用いられる。
用語「抗悪性腫瘍薬」は、ヒトの腫瘍、特に細胞腫、肉腫、リンパ腫、又は白血病などの悪性（癌性）病変の発生又は悪化を抑制する機能特性を有する薬物を指すために本明細書で用いられる。転移の抑制は、抗悪性腫瘍薬の特性であることが多い。
本明細書で用いられる場合、「実質的に純粋」とは、対象化学種が存在する主な化学種であることを表し（すなわち、モル濃度に基づいて、組成物中の任意の他の個別の化学種より豊富である）、且つ好ましくはかなり精製された画分は、対象化学種が全ての存在する高分子化学種の少なくとも約５０％（モル濃度に基づいて）を構成する組成物である。
概して、実質的に純粋な組成物は、その組成物中に存在する全ての高分子化学種の約８０％超の、より好ましくは約８５％超、約９０％超、約９５％超、及び約９９％超を構成する。最も好ましくは、対象化学種は、本質的な均一性まで精製され（従来の検出方法によっては組成物中に汚染化学種を検出できない）、この組成物は本質的に、単一の高分子化学種から成る。
相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含するアミノ酸は、Ｅ． Ａ． Ｋａｂａｔらによって定義されるものである（Ｋａｂａｔ， Ｅ Ａら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， ＵＳ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｏｆｆｉｃｅ （１９９１）を参照する）。
本明細書で用いられる場合、用語「抗炎症薬」は、限定されることなく、ペントキシフィリン及びイブプロフェンなどの、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「抗酸化剤」は、限定されることなく、ビタミンＣ、レチノイン酸（例えば、全てのトランスレチノイン酸）、アミホスチン、及びＮ－アセチルシステインを含む。
本明細書で用いられる場合、用語「用量が有効なように」とは、対象に望ましい生物学的効果を引き起こすための活性化合物の量を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「休薬期間」とは、コロナウイルス関連疾患の治療用の本開示の医薬組成物のいずれかの投与の間の時間を指す。１つの態様において、休薬期間は、間の１週間、２週間、３週間、４週間、又は任意の時間である。
本明細書で用いられる場合、用語「封入」、「包まれる」及び同種のものとは、ダクチノマイシン及び／又は他の薬物又は作用薬がナノ粒子中に包まれる（例えば、完全に又は部分的に）、ナノ粒子と結合する、及び／又はナノ粒子上又は上へと吸着される（ａｄｓｏｒｐｅｄ）ことを表す。
用語「増殖及び分化プロモーター」は、限定されることなく、グルタミンを含む。
「ナノ粒子組成物」、「ナノ粒子ダクチノマイシン組成物」又は「ダクチノマイシン組成物」は、対象への投与に適した形態の、本明細書に記載されるダクチノマイシンナノ粒子組成物を含有する任意の製剤である。１つの実施形態において、組成物は、原体又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ又はバイアルを含む、各種形状のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分の量（例えば、開示される化合物又はその塩、水和物、溶媒和化合物又は異性体）は、有効量であり、関与する特定の治療に応じて変わる。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて投与量に対して常に変動する必要があるものがあると理解するだろう。投与量はまた、投与経路にも依存する。本開示の化合物を任意の経路で投与してよいが、好ましい投与経路は、静脈内注射又は注入を含む。１つの実施形態において、活性化合物は、薬学的に許容される担体とともに、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝液又は噴霧剤とともに、無菌条件下混合される。
本明細書で用いられる場合、成句「薬学的に許容される」とは、健全な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なくヒト及び動物の組織と接触する使用に適して、妥当なベネフィット／リスク比で釣り合った、化合物、物質、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、概して安全で、無毒で、生物学的でも望ましくないわけでない組成物を調製するのに有用な賦形剤を表し、且つ、獣医学的用途並びにヒト医薬用途に容認できる賦形剤を含む。明細書及び特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は、１つとそれ以上との両方のこのような賦形剤を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬品行政に適合する、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤、並びに同種のものを含むと意図される。適した担体は、この分野における標準的な参考図書である、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載され、これは参照により本明細書に援用される。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸又は塩基塩を作製することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機酸塩、及び同種のものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸又は有機酸から、形成される親化合物の従来の無毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の無毒性塩としては、限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ハイドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、サクシン酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸、並びに例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどの一般に生じるアミン酸が挙げられる。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸、及び同種のものが含まれる。本開示はまた、親化合物に存在する酸性プロトンをアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換するか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、メグルミン、及び同種のものなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩も含む。
薬学的に許容される塩に対する全ての参照は、同一の塩の、本明細書に定義される溶媒付加形（溶媒和化合物）又は結晶形（多形）を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「治療有効量」とは、同定された疾患又は状態を治療、軽減、又は予防するための、又は検出可能な治療又は抑制効果を示すための医薬組成物の量を指す。この効果は、当該技術分野で既知の任意のアッセイ方法により検出することができる。本開示の治療有効量の抗体は概して、治療目的を達成するために必要とされる量に関する。前述の通り、これは、特定の場合に、標的の機能性と干渉する、抗体とその標的抗原との間の結合相互作用であってよい。投与されるべき必要とされる量はさらに、抗体の特異的抗原に対する結合親和性に依存し、投与される自由体積の他の対象で投与された抗体が枯渇する速度にも依存するだろう。本開示の抗体又は抗体断片の治療有効投与量の一般的な範囲は、非限定的な例の目的で、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康、そして状態の性質及び程度、及び投与用に選択される治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するだろう。一定の状況についての治療有効量を臨床医の技能及び判断中にある通例な実験法により決定することができる。１つの態様において、治療されるべき疾患又は状態は、コロナウイルス感染症と関連する。１つの態様において、治療されるべき疾患又は状態は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＥＲＳ、又はＭＥＲＳなどの疑われる又は診断されるコロナウイルス関連疾患である。
本開示の任意の組成物について、細胞培養アッセイか通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタである、動物モデルのいずれかで最初に治療有効量を推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために用いられてよい。このような情報をヒトの有用な投与量及び投与経路を決定するために用いることもできる。
治療／予防有効性及び毒性を細胞培養又は実験動物における標準的な製薬手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％に治療有効な量）及びＬＤ５０（集団の５０％に致死の量）によって決定してよい。毒性と治療効果との間の投与量比は、治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。投与量は、利用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。
用語「サイトカイン」とは、限定されないが、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１３を含む、細胞表面に発現した細胞外受容体と結合し、これにより細胞機能を調節する、当該技術分野で既知の全てのヒトサイトカインを指す。
実施例１：エアロゾル化による投与用ＩＬ－６標的抗体の製剤化
噴霧器を用いる投与に有用な、エアロゾル化したＩＬ－６標的抗体を送達するための製剤を開発した。調べた製剤は、ｐＨ６．０でヒスチジン（Ｈｉｓ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、及びＩＬ－６標的抗体を含んだ。２個の特定の製剤は、製剤Ｆ４（２０ｍｇ／ｍＬ抗ＩＬ－６抗体、２５ｍＭＨｉｓ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）及び製剤Ｆ５（２０ｍｇ／ｍＬ、抗ＩＬ－６抗体、２５ｍＭ Ｈｉｓ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）だった。２６ｍｇ／ｍＬ ＩＬ－６Ｒ抗体、２５ｍＭ Ｈｉｓ、１２５ ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０から成る対照緩衝液を用いた。
製剤をドライアイス上で凍結した。サンプル製剤を解凍し、そして各々の１．５ｍＬを噴霧器（Ａｅｒｏｇｅｎ）にロードし、エアロゾル化。エアロゾル化した物質を１ｍＬの対応する緩衝液に回収した。概要を表５に示す。
Figure 2023517611000014
噴霧された物質中のＩＬ－６抗体凝集についてのポリソルベート８０濃度の効果を定量するために、回収したサンプルを分子ふるいクロマトグラフィーを用いて分析した。これを行うために、回収したサンプルのうち２μＬをＵＰＬＣ ＳＥＣカラムにロードし、１０分間のランタイムで溶出バッファー（０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．２ＭアルギニンＨＣｌ、ｐＨ７．０）に溶出した。Ｆ４（図６）、Ｆ５（図７）、及び対照製剤（図８）の各々についてクロマトグラフを作成した。回収したサンプル中の高分子量（ＨＭＷ）凝集物の定量的プロファイルを決定するためにクロマトグラフを用いた。各製剤についてのＨＭＷ凝集プロファイルの概要を表６に示す。
Figure 2023517611000015
対照、Ｆ４、及びＦ５製剤のＨＭＷ凝集物の全割当はそれぞれ、２．７％、４．３％、及び３．８％だった。コントロールサンプルと比較して、凝集レベルは、Ｆ４では１．６％、Ｆ５では１．１％上昇し、製剤中のＰＳ８０濃度が上昇すると、エアロゾル化中に抗ＩＬ－６抗体を良く保護することが示された。
０．０２％ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含有する製剤を比較用に開発し、凝集レベルが０．７％上昇することが示された。
要約すると、これらの結果から、ポリソルベート８０の濃度は、メッシュ噴霧器の面での剪断に起因する凝集（マクロレベルで且つＳＥＣ ＨＰＬＣにより肉眼的に観察される）を保護するのに重要であることが示される。ＰＳ２０及びＰＳ８０を含有する製剤を評価し、ＰＳ８０についてはエアロゾル化中のＩＬ－６抗体安定性を維持するためには０．０５％濃度が十分だった。
実施例２：エアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体の投与
ＩＬ－６Ｒ抗体を肺に送達する目的は、安全で、許容でき、且つ有効な用量のＩＬ－６Ｒ抗体をＳＡＲＳ－ＣＯＶ２気道感染症及びＣＯＶＩＤ－１９続発症にかかった対象の気道の患部に沈着することである。
ヒト臨床試験及び最終的には市販品における使用が意図される実例となる製剤は、少量の界面活性剤（２５ｍＭ ヒスチジン、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ポリソルベート８０、ｐＨ ６．０）で安定化されたＩＬ－６Ｒ抗体の緩衝済水溶液である。この組成物はいくつかの理由により選択された。１つの理由は、中性に近いｐＨの必要を含む成分の安全性及び忍容性及び等浸透圧組成物に近い可能性を最大化することである。別の理由は、製造、保存及び製剤の使用中のＩＬ－６Ｒ抗体の完全性に対する潜在的な損傷を最小化することである。
エアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体製剤を投与するためのデリバリーシステムは、いくつかの基準に基づいて選択された。選択基準は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症にかかった患者の使用しやすさ、気道の幹部における充分な沈着を促進する粒子サイズ分布、ＩＬ－６Ｒ抗体の完全性に対する最小の影響、デリバリーシステムにおけるＩＬ－６Ｒ抗体の最小の廃棄物を含む。
標的患者集団による使用しやすさについては、噴霧器デリバリーシステムが選択された。液体剤形の噴霧器による投与は、外部エネルギー入力によって作成されたエアロゾルを吸入するために患者は簡単な安静呼吸を使用するので、患者はいかなる余分なｂｒｅａｔｈｉｎｇ努力を必要としない。わずかな協調が必要とされ、人工呼吸した患者でされこの種類の送達を用いることができる。
メッシュ噴霧器を振動させることは、薬物を速く効率的に送達するので、ジェット噴霧器の改善として開発されてきた。かなり高い送達効率のため（吸入投与後少量の薬物の残留物）、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏ振動メッシュ噴霧器が選択された。Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏは、ＦＤＡ認可機器である（５１０（Ｋ）基準）。
ＩＬ－６Ｒ抗体の完全性に対するエアロゾル化の影響を検討するためのいくつかの製剤を選別した。潜在的な有害免疫原性特性のため、タンパク質凝集は特に重要なパラメータである。プロトタイプ製剤（各種緩衝液成分及び安定剤を含む２０ｍｇ／ｍＬ ＩＬ－６Ｒ抗体）を噴霧化していない製剤と１．５ｍＬの噴霧化後対応する溶媒バッファーに回収した製剤中の凝集状態を比較することにより調べた。分析用分子ふるいクロマトグラフィーを用いて、０．０５％ポリソルベート８０を含有する製剤でＩＬ－６Ｒ抗体の凝集の増加が最小となることを見出し、高分子量凝集の割合は、２．７％～３．８％まで増加した（実施例２参照）。これにより、最終製剤を選択した（２５ｍＭヒスチジン、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）。
ＩＬ－６Ｒ抗体の送達量を推定するために、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏ噴霧器を２５ｍｇ／ｍＬＩＬ－６Ｒ抗体を含有する選択された最終製剤を用いて三通りのランで調べた。連続して接続された２個の回収フィルターの下流に接続された真空ポンプにより達成された一方向流速１５Ｌ／分を用いたマウスピースへの全送達量を決定した。各ランにおいて、３個の連続する１ｍＬロードの製剤を個別に送達し、フィルターに回収した（フィルターの過負荷を避けるためにラン中に１ｍＬのうち３アリコートの使用をした）。別の三通りのランの前に噴霧器を洗浄し、乾燥させた。
平均的に、ロードした１ｍＬあたりの送達量（すなわち、２５ｍｇ）は、２３．７ｍｇ ＩＬ－６Ｒ抗体（ロードした用量の９４．８％、範囲８８．８～１００．３％、ｎ＝９）。３回のラン中又は３回の連続ランの間に系統的傾向は観察されなかった。したがって、製剤の１ｍＬあたりの推定送達量は、２３．７ｍｇであると結論付けられることができる。
患者の口に送達される投与量を推定する目的で、患者が呼息する間に送達量の約５０％が失われると仮定することが通例である（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ａｎｄ Ｂａｒｒｙ， １９９７）。したがって、吸入された用量は、２５ｍｇ／ｍＬ ＩＬ－６Ｒ抗体製剤１ｍＬあたり１１．８ｍｇ／ｍＬであると推定される。
送達された投与量の液滴サイズ分布を決定するために、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏ振動メッシュ噴霧器から放出されたエアロゾルの液滴サイズ分布のためにレーザー回折法を用いた。各ランについてＩＬ－６Ｒ抗体の２５ｍｇ／ｍＬ製剤をロードした用量１ｍＬで３個の噴霧器を三通り調べ、液滴サイズ分布をロードした１ｍの噴霧化の始まり、中間、及び終わりに測定した。集めたデータの実例を図９に示す。
製剤の密度を水のものとほぼ同一である（すなわち、１ｇ／ｍＬ）と仮定して、液滴サイズ分布の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）を算出した。３回のサンプリング時間（初期（Ａ）、中間（Ｂ）、及び最後（Ｃ））での３個の噴霧器での空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、全平均ＭＭＡＤが４．５μｍで、Ａ：４．４μｍ、４．５μｍ、及び４．７μｍ；Ｂ：３．９μｍ、４．４μｍ、及び４．７μｍ；並びにＣ：４．６μｍ、４．８μｍ、及び４．８μｍだった。全てのランにおける３個の噴霧器についての幾何標準偏差（ＧＳＤ）は、全て１．７μｍだった。３個の噴霧器についての３．５μｍ以下の平均微粒子画分（ＦＰＦ＜３．５）は、３３．７％だった（全てのランからの範囲全体３０．３～４１．７％）。
Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏ振動メッシュ噴霧器を用いた２５ｍｇ／ｍＬ製剤の送達の生体外性質決定を用いたヒトのＩＬ－６Ｒ抗体の肺用量を推定した。ヒトの肺用量（ＬＤ）は、吸入された用量を微粒子画分（ＦＰＦ）で乗算した積と推定された。吸入された用量及びＦＰＦの生体外結果を用いて、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｓｏｌｏ振動メッシュ噴霧器にロードしたＩＬ－６Ｒ抗体製剤の１ｍＬあたりのヒトの肺用量を、４ｍｇ、すなわち、ロードした用量２５ｍｇのうち約１６％と推定した。
実施例３：カニクイザルにおける反復投与吸入毒性試験及び続く１４日間の回復期間
試験の目的及び実験計画
試験の目的は、カニクイザルに対する５回の吸入投与（１日目、４日目、７日目、１０日目、及び１３日目の）後の、試験項目である、エアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体製剤の毒性効果及び毒物動態学（ＴＫ）特性を決定すること、及び１４日の回復期間後の残留性、遅発性の任意の変化又は任意の変化の可逆性を評価することである。
試験は、ＧＬＰ規制にしたがって実行される。
試験項目及び溶媒対照は、サルのグループに以下の表７に記載されるように５回の反復吸入投与（１日目、４日目、７日目、１０日目、及び１３日目に）で投与される。
Figure 2023517611000016
主要な動物は、１４日目に安楽死され、剖検を受ける。回復動物は、１４日間の追加の無投与日を観察し、ついで２７日目に安楽死され、剖検を受ける。
Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）の評価では、全ての動物に３日目に、１ｍＬ／動物の全投与体積で（部位当たり０．２５ｍＬ）複数（４）部位の皮下注射で１０ｍｇ／動物用量の免疫原、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）を投与する。
製剤及び吸入曝露システム
エアロゾルは、３個の臨床噴霧器（Ａｅｒｏｎｅｂ Ｓｏｌｏ）に対するＩＬ－６Ｒ抗体又は溶媒対照製剤の流量を計量することにより作製される。作製されたエアロゾルを４０ｍｍ径のチューブを介してフローパスト吸入曝露システムへと放出する。曝露システムを通じた気流速度をエアロゾル発生中監視し、手動で記録する。曝露システムに対する気流は、面積流量計を用いてエアロゾル発生器が供給する空気の絶対容積によって制御される。動物曝露システムからのエアロゾル排気流の制御は、排気弁によって達成される。このシステム（７個のオープンポート）は、各動物曝露位置に対してグループ２及び３には３Ｌ／分の、そしてグループ１及び４には４Ｌ／分の最小エアロゾルを提供し、入口及び出口気流は、環境から引き出される空気によって発生したエアロゾルが希釈されないことを確実にするよう平衡を保たれる。流量の任意の微量の変動は、バルーンリザーバーによって緩衝される。エアロゾルの各曝露位置に対する同等の送達は、システムに結合した各々の個別の曝露位置で同一の分配ネットワークを利用することにより達成される。
測定と分析
一連の６個の血液サンプル（各々約０．５ｍＬ）を投与前の１日目及び投与後２、６、２４、４８及び７２時間で各サルから採取する。一連の３個の血液サンプルを（各々約０．５ｍＬ）を投与前の４日目並びに投与終了後３及び７時間、及び投与前の１３日目並びに投与終了後で各サルから採取する。４及び８時間で各サルから採取する。１個の血液サンプルを回復期の終了時に採取する。この目的のために、各サルを静脈穿刺により出血させて、サンプルを凝固活性化剤を含有するチューブ中に採取する。
採取後、血清用の血液サンプルを凝固するよう室温で約３０分間静置させ、サンプルを遠心分離し（約４℃で１０分間２５００ｒｐｍ）、そして生じる血清を回収し、適切にラベルしたバイアル又はチューブに２アリコート（セット１及び２）に分割し、凍結保存する（≦－６０℃）。
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液及び細胞採取、処理並びに生物分析
終了時に全ての動物のＢＡＬを実行する。各動物を屠殺し、肺を動物から除去する。ＢＡＬ液採取をＢＡＬ採取後１時間以内に完了する。ＢＡＬサンプルを約４℃で１０分間、約８００ｇで遠心分離して細胞を沈殿させる。遠心分離後、洗浄液を別の適した遠心分離チューブに移し（細胞ペレットが崩壊するのを防ぐため）、１０分間２０００～２５００ｇで遠心分離して（４℃）細胞片を沈殿させる。各上澄み液のアリコートを２個の別々のチューブに分割し、一方のサンプルを試験項目ＩＬ－６Ｒ抗体用に分析し、もう一方のサンプルをＩＬ－６Ｒ抗体に対する抗原用に分析する（ＡＤＡ）。ＩＬ－６Ｒ抗体分析用のサンプルを確認したＥＬＩＳＡを用いて分析し、ＡＤＡサンプルを将来の可能性がる分析用に凍結保存する（≦６０℃）。
毒物動態学パラメータを算出する。以下の構成を分析用に用いる。
サンプリング方法：リッチ（Ｒｉｃｈ）
ＡＵＣ計算方法：線形補間を伴う線形台形法（Ｌｉｎｅａｒ Ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｗｉｔｈ Ｌｉｎｅａｒ Ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ）
ラムダＺ（λｚ）法：λｚ対数回帰用の最良適合（Ｂｅｓｔ ｆｉｔ ｆｏｒ λｚ， Ｌｏｇ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）
重みづけ（λｚ算出）：一様（Ｕｎｉｆｏｒｍ）
毒物動態学パラメータ（各パラメータの略語及び説明を含む）を表８に記載する。
Figure 2023517611000017
本試験の結果により臨床噴霧器により非ヒト霊長類に投与されたエアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体の毒性及び薬物動態特性が決定される。
実施例．４：エアロゾル化により投与された非ヒト霊長類中の薬物用量
実験例３に記載されるように、動物に６０分間エアロゾル化したＩＬ－６Ｒ抗体を実施例に記載されるように低投与量、中投与量、及び高投与量で投与した。肺組織のＩＬ－６Ｒ抗体の存在を分析し、エアロゾル化粒子径を分析した。
投与の１３日後、重大な臨床症状は観察されなかった。２匹の動物は呼吸促迫及びチアノーゼの形式で臨床症状を示したが、各々回復した。
達成された肺投与量は標的投与量レベルに近く、粒子径分析からエアロゾル化製剤は標的粒子径範囲内であることが示される（表９）。
Figure 2023517611000018
これらの結果は、噴霧器を用いるエアロゾル化により、ＩＬ－６Ｒ抗体を非ヒト霊長類の肺に製剤Ｆ５（２０ｍｇ／ｍＬ抗ＩＬ－６抗体、２５ｍＭ Ｈｉｓ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）を用いて信頼性のある予測可能な薬物用量の正確さで投与できることを示す。

Claims (60)

  1. コロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、前記対象におけるコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法。
  2. コロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、
    ａ ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物、及び
    ｂ ダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物
    を投与することを含み、
    ステップａ及びｂは、任意の順序で又は同時に起こってよい、前記対象におけるコロナウイルス感染症の症状を治療、予防、又は軽減する方法。
  3. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブ又はサリルマブである、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 前記抗体は、完全ヒト型である、請求項５に記載の方法。
  7. 抗ＴＮＦα抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＩＦＮγ抗体、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子抗体又は抗ＣＤ３抗体を投与することをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. コロナウイルス感染症の前記症状は、サイトカイン放出症候群、急性呼吸窮迫症候群、発熱、咳、息切れである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象は、コロナウイルス感染症を有する又は有するのではないかと疑われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象は、コロナウイルスに曝露された又は曝露されたと考えられ、そしてコロナウイルス感染症の症状がまだ現れていない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＩＬ－６Ｒ抗体を含む前記組成物は、吸入、経鼻的に、静脈内に又はこれらの任意の組み合わせにより投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記吸入投与は、吸入器又は噴霧器による、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記吸入器又は噴霧器は、前記ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む組成物を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ヒスチジンは、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、又は約４０ｍＭである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ヒスチジンは、約２５ｍＭである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記塩化ナトリウムは、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約２００ｍＭである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記塩化ナトリウムは、約１２５ｍＭである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ポリソルベート８０は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％である、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ポリソルベート８０は、約０．０２％である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ポリソルベート８０は、約０．０５％である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記組成物は、約５．０、約６．０、又は約７．０のｐＨを有する、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記組成物は、約６．０のｐＨを有する、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬである、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ヒスチジンは、２５ｍＭであり、前記塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、前記ポリソルベート８０は、０．０２％であり、前記ｐＨは、６．０であり、前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の方法。
  27. 前記ヒスチジンは、２５ｍＭであり、前記塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、前記ポリソルベート８０は、０．０５％であり、前記ｐＨは、６．０であり、前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の方法。
  28. 抗ＣＤ３抗体を投与することをさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記抗ＣＤ３抗体は、フォラルマブである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記対象に抗ウイルス薬、免疫ブースター薬、ビタミンＣ、ビタミンＤ又はこれらの任意の組み合わせを投与することをさらに含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗ウイルス薬は、レムデシビル又はアクチノマイシンＤである、請求項３０に記載の方法。
  32. 広域及び重合体ＣＯＶＩＤ－１９抗原を投与することをさらに含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 対象に請求項３２の抗原を投与することを含む、抗ＣＯＶＩＤ－１９抗体を産生する方法。
  34. 前記対象は、コロナウイルス感染症を有していない、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記対象から免疫グロブリンを分離することをさらに含み、前記免疫グロブリンは、ＣＯＶＩＤ－１９と結合し、そして中和する、請求項３３に記載の方法。
  36. 請求項３５に記載の方法により分離された免疫グロブリンを含む組成物。
  37. コロナウイルスの症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に請求項３６に記載の組成物を投与することを含む、前記対象におけるコロナウイルスの症状を治療、予防、又は軽減する方法。
  38. 前記組成物は、静脈内に投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. 請求項３２に記載の抗原を含むワクチン。
  40. 対象に請求項３９に記載のワクチンを投与することを含む、コロナウイルス感染症の予防方法。
  41. ＩＬ－６Ｒ抗体、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む組成物。
  42. 前記ヒスチジンは、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、又は約４０ｍＭである、請求項４１に記載の組成物。
  43. 前記ヒスチジンは、約２５ｍＭである、請求項４１に記載の組成物。
  44. 前記塩化ナトリウムは、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約２００ｍＭである、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 前記塩化ナトリウムは、約１２５ｍＭである、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記ポリソルベート８０は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記ポリソルベート８０は、約０．０２％である、請求項４６に記載の組成物。
  48. 前記ポリソルベート８０は、約０．０５％である、請求項４６に記載の組成物。
  49. 前記組成物は、約５．０、約６．０、又は約７．０のｐＨを有する、請求項４１～４８のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記組成物は、約６．０のｐＨを有する、請求項４９に記載の組成物。
  51. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬである、請求項４１～５０のいずれか一項に記載の組成物。
  52. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記ヒスチジンは、２５ｍＭであり、前記塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、前記ポリソルベート８０は、０．０２％であり、前記ｐＨは、６．０であり、前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである、請求項４１に記載の組成物。
  54. 前記ヒスチジンは、２５ｍＭであり、前記塩化ナトリウムは、１２５ｍＭであり、前記ポリソルベート８０は、０．０５％であり、前記ｐＨは、６．０であり、そして前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、２０ｍｇ／ｍＬである、請求項４１に記載の組成物。
  55. 前記ＩＬ－６Ｒ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む、請求項４１～５４のいずれか一項に記載の組成物。
  56. 前記組成物は、噴霧器又は吸入器での使用に適している、請求項４１～５５のいずれか一項に記載の組成物。
  57. コロナウイルス感染症又は肺炎症性疾患の治療を必要とする対象における、コロナウイルス感染症又は肺炎症性疾患の治療における薬物としての使用のための請求項４１～５６のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減することを必要とする対象にＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物を投与することを含む、前記対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防又は軽減する方法。
  59. 肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減することを必要とする対象に、
    ａ ＩＬ－６Ｒ抗体を含む組成物、及び
    ｂ ダクチノマイシンナノ粒子を含む組成物
    を投与することを含み、
    ステップａ及びｂは、任意の順序で又は同時に起こってよい、前記対象における肺炎症性疾患の症状を治療、予防、又は軽減する方法。
  60. 前記肺炎症性疾患は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は全身性肺硬化症から選択される、請求項５８又は５９に記載の方法。
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