CN116396487A - 一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可用于丁基苯酞制备的Cu‑Cl‑bpyc配位聚合物的制备方法及应用，属于人工单加氧酶配位聚合物的合成和光催化C(sp3)‑H键选择性氧化转化技术领域。本发明通过简单的分层扩散方法制备了具有人工酶活性位点的一维链状配位聚合物Cu‑Cl‑bpyc。随后以Cu‑Cl‑bpyc作为光催化剂，在450nm的蓝灯照射下，高效的实现C(sp3)‑H键的选择性活化氧化。本发明的方法简便易行，反应条件温和，制备的Cu‑Cl‑bpyc材料具有较高的光催化活化氧气和C(sp3)‑H键的能力，实现了真正意义上的“人工光合作用”，催化剂可循环回收利用，制备药物丁基苯酞的方法简单直接。
Description
技术领域
本发明属于人工单加氧酶配位聚合物的合成和光催化C(sp3)-H键选择性氧化转化技术领域，涉及可用于可见光照射下在室温条件下合成用于治疗缺血性脑卒中的药物恩必普药物的主要成分丁基苯酞的制备以及Cu-Cl-bpyc材料的制备和应用。
背景技术
自然界中，酶催化作用几乎是所有生物体新陈代谢的基础。在生物酶的庞大家族中，单加氧酶存在于多种代谢途径中，其辅因子可以高效地将大气环境中O2的一个氧原子整合入有机底物中。天然酶对环境敏感、易失活、重复使用困难等问题限制了其广泛应用。传统的方法中，C-H键氧化通常需要苛刻的条件，而随着光化学和电化学的发展，这种转化可以在更加温和的条件下得以实现。然而，C-H键的选择性氧化仍然面临着巨大的挑战，因为有机化合物中通常存在不同特里学稳定性的C-H键，并且活化氧气时通常多种活性氧物种共存。在已报道的C(sp3)-H键氧化方法中，为了寻找解决生物酶稳定性不足和耐受性低问题的方法，合成化学家们通过模拟生物酶体系中的特定活性金属位点或活性有机位点，构筑了一系列人工合成酶，以实现生物酶以较高的效率和区域选择性催化C(sp3)-H键氧化。除了结构模拟和机理探索，人工单加氧酶和工业加氧催化剂需要解决的一个长期问题是分子氧活化。大多数人工单加氧酶需要共还原剂(NADH、NADPH)来辅助分子氧的活化，并且表现出有限的催化活性。铜是生物体内含量第二的过渡金属元素，具有廉价易得、生物毒性低等优势，因此其催化反应研究一直备受关注。其激发态可调的氧化还原特性可以实现自由基捕获或简单的还原消除，近期有研究表明亚铜基光催化剂在可见光照射下足以有效地激活分子氧，催化活性高且底物选择性好。基于此，我们设想结合基于铜(I)的光催化和基于铜(II)的酶催化到一种配位聚合物中，可以连续激活分子氧和C(sp3)-H键以进行选择性氧化转化。
受双铜(Cu2)活性辅因子的人工单加氧酶在催化过程中产生用于氧化C-H键的混合价中间体，我们结合铜(I)激发态特性和单加氧酶催化特性来构建一个双铜中心的协同多电子过程高效地活化O2和氧化底物的人工酶催化体系。天然酶CuA活性位点铜的配位环境包括两个半胱氨酸、两个组氨酸、一个组氨酸、一个羰基骨架(图1)。我们选择的双齿配体包括硫代氨基脲、吡啶两个连接基团，与CuCl通过配位自组装得到一个以Cu2S2Cl2作为节点的一维链状的配位聚合物Cu-Cl-bpyc(图2)。为了探究这个人工酶催化剂的催化活性，我们选择带有杂原子的C(sp3)-H键选择性氧化为羰基化合物作为模型反应，因为羰基化合物是生产各种精细化学品重要的中间体，并且通常使用有毒或贵金属催化剂在苛刻的反应条件下来实现，从而导致底物选择性较差，以及要面临合成经济成本高和后续的环境污染等问题。根据以往文献报道，我们可以利用Cu-Cl配合物在光诱导下发生的配体到金属电荷转移(LMCT)过程，替代传统氧化还原过程产生氯自由基，继而利用氢转移(HAT)过程实现C(sp3)-H键活化，通过多光子激发完成一个串联反应。并且在温和的条件下，可以高效的制备药物恩必普药物的主要成分丁基苯酞。
本发明的目的是克服现有技术的不足，将单加氧酶活性位点构筑在配位聚合物中，实现将铜催化与酶催化相结合，在非均相催化体系完成活化氧气实现C(sp3)-H键的选择性活化氧化。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种有效的合成方法，通过简单的分层扩散方法制备了具有人工酶活性位点的一维链状配位聚合物Cu-Cl-bpyc。随后以Cu-Cl-bpyc作为光催化剂，在450nm的蓝灯照射下，高效的实现C(sp3)-H键的选择性活化氧化。本发明的方法简便易行，反应条件温和，制备的Cu-Cl-bpyc材料具有较高的光催化活化氧气和C(sp3)-H键的能力，实现了真正意义上的“人工光合作用”，催化剂可循环回收利用，制备药物丁基苯酞的方法简单直接。
本发明的技术方案：
一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法，步骤如下：
将CuCl或CuCl2的乙腈溶液缓慢扩散入配体bpyc的DMF溶液中，中部的缓冲层为DMF/CH3CN混合溶液，反应后，得到黄色块状晶体，过滤、干燥洗涤。
进一步地，所述的CuCl或CuCl2的乙腈溶液中CuCl或CuCl2的浓度为50～70mM，优选为60mM；配体bpyc的DMF溶液中配体bpyc的浓度为25～30mM，优选为30mM；CuCl或CuCl2的乙腈溶液与配体bpyc的DMF溶液的体积混合比为2:1～1:1，优选为1:1；DMF/CH3CN混合溶液中DMF与CH3CN的体积比为1:4～1:8，优选为1:8；缓冲层与CuCl或CuCl2的乙腈溶液的体积之比为3:1～6:1，优选为4.5:1；反应时间为7-14天。
进一步地，所述步骤一的产率约为50％。
利用Cu-Cl-bpyc配位聚合物光催化制备药物丁基苯酞的方法，步骤如下：
步骤一：1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃的制备
将1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷中，将溶液冷却，然后在混合液中缓慢滴加入叔丁基锂，搅拌，然后往混合液中加入干燥四氢呋喃，然后逐滴加入碘代正丁烷，继续搅拌，然后将反应液冷却至室温，继续搅拌经过反应后，取出反应液，加入甲醇，旋蒸除去有机溶剂，加入纯净水，用乙醚萃取；有机相用饱和氯化钠洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥；通过柱层分析法提纯产物1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃。
进一步地，1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷中的浓度为0.135mol/L～0.165mol/L，优选为0.155mol/L；叔丁基锂与1,3-二氢异苯并呋喃添加摩尔之比为1.2:1～1.05:1，优选为1.1:1；干燥四氢呋喃与正己烷的体积之比为1:6～1:4，优选为1:5；碘代正丁烷与1,3-二氢异苯并呋喃添加摩尔之比为3.8:1～3:1，优选为3.3:1。将1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷后冷却温度为-60～-78℃；在混合液中缓慢滴加入叔丁基锂后搅拌时间是6-10小时；逐滴加入碘代正丁烷后搅拌时间是90～120min；冷却至室温后经过反应的时间为6～8个小时。
步骤二：光催化1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃转化成丁基苯酞
将1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃、Cu-Cl-bpyc配位聚合物、NH4Cl、乙腈加入到干燥的光反应管中，在可见光照射下光催化活化氧气以及氧化C(sp3)-H，得到药物分子丁基苯酞(NBP)。
进一步地，氧化反应具体操作为：混合液用O2鼓泡换气15～25min，接下来在光反应管口加上一个充满氧气的气球。室温下混合液在450～460nm的LED灯照射下反应8～12个小时，通过色谱柱算分离产率。
进一步地，1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃、Cu-Cl-bpyc配位聚合物、NH4Cl的添加摩尔量之比为1～1.2:0.04～0.08:0.5～1，优选为1:0.05:0.5。
本发明的有益效果：
(1)本发明通过简单的分层扩散方法制备了具有人工酶活性位点的一维链状配位聚合物Cu-Cl-bpyc，通过连续光电子激发转移，实现了铜催化酶催化完美协同作用。
(2)本发明以配位聚合物Cu-Cl-bpyc做为光催化剂，在可见光照射下，成功实现高效的C(sp3)-H键的选择性活化氧化，在温和的条件下制备出药物丁基苯酞。
附图说明
图1是天然酶CuA结构中双核铜的结构及配位环境。
图2是Cu-Cl-bpyc结构中双核铜的结构及配位环境。
图3是实施例1步骤中所制备的Cu-Cl-bpyc的配位聚合物Cu-Cl-bpyc的透射电子显微镜图片以及对应的EDS元素分布图。
图4是实施例1步骤中所制备的Cu-Cl-bpyc的配位聚合物氧气氛围下的时间分辨TMB氧化程度紫外－可见吸收光谱。
图5是实施例1步骤中所制备的Cu-Cl-bpyc的配位聚合物在捕获剂为DMPO时的电子顺磁共振波谱。
图6(a)为实施例4所制备的1,3-二氢异苯并呋喃的核磁共振氢谱。
图6(b)为实施例4所制备的1,3-二氢异苯并呋喃的核磁共振碳谱。
图7(a)为实施例6所制备的丁基苯酞(NBP)的核磁共振氢谱。
图7(b)为实施例6所制备的丁基苯酞(NBP)的核磁共振碳谱。
图8为实施例1所制备的人工酶Cu-Cl-bpyc结构中双核铜的结构、配位环境以及催化反应途径示意图，光之电子转移(PET)，配体到金属的电子转移过程(LMCT)，氢转移过程(HAT)。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1：
在20mL玻璃试管中将2mL 60mM CuCl的乙腈溶液缓慢扩散入2mL 30mM配体bpyc的DMF溶液中，缓冲层为9mL DMF/CH3CN混合溶液(v/v＝1/8)。两周后，得到黄色块状晶体，过滤、干燥洗涤，产率约为50％。
实施例2：
在20mL玻璃试管中将4mL 50mM CuCl的乙腈溶液缓慢扩散入2mL 30mM配体bpyc的DMF溶液中，缓冲层为12mL DMF/CH3CN混合溶液(v/v＝1/8)。两周后，得到黄色块状晶体，过滤、干燥洗涤，产率约为42％。
实施例3：
在20mL玻璃试管中将2mL 60mM CuCl2的乙腈溶液缓慢扩散入2mL 30mM配体bpyc的DMF溶液中，缓冲层为9mL DMF/CH3CN混合溶液(v/v＝1/4)。两周后，得到黄色块状晶体，过滤、干燥洗涤，产率约为45％。
实施例4：
将1,3-二氢异苯并呋喃(186mg,1.55mmol)溶于10mL的正己烷中，将溶液冷却到-78℃，然后在混合液中缓慢滴加入1.3mL的叔丁基锂(1.7mmol)。在-70℃下搅拌6个小时，然后往混合液中加入2mL干燥四氢呋喃，然后逐滴加入碘代正丁烷(5.1mmol)，继续搅拌90min，然后将反应液冷却至室温搅拌过夜。第二天取出反应液，加入10mL的甲醇，旋蒸除去有机溶剂，加入40mL的纯净水，用40mL乙醚萃取两遍。有机相用饱和氯化钠洗两遍，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。通过柱层分析法提纯产物，产率90％。
实施例5：
将1,3-二氢异苯并呋喃(186mg,1.55mmol)溶于10mL的正己烷中，将溶液冷却到-60℃，然后在混合液中缓慢滴加入1.3mL的叔丁基锂(1.7mmol)。在-60℃下搅拌6个小时，然后往混合液中加入2mL干燥四氢呋喃，然后逐滴加入碘代正丁烷(5.8mmol)，继续搅拌90min，然后将反应液冷却至室温搅拌过夜。第二天取出反应液，加入10mL的甲醇，旋蒸除去有机溶剂，加入40mL的纯净水，用40mL乙醚萃取两遍。有机相用饱和氯化钠洗两遍，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。通过柱层分析法提纯产物，产率85％。
实施例6：
将1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.2mmol)、实施例1合成的光催化剂Cu-Cl-bpyc(0.01mmol)、NH4Cl(0.1mmol)、乙腈(3mL)加入到干燥的光反应管中，随后混合液用O2鼓泡换气15min，接下来在光反应管口加上一个充满氧气的气球。室温下混合液在450nm的LED灯照射下反应12个小时，通过色谱柱算分离产率，产率70％。
实施例7：
将1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃(0.3mmol)、实施例2合成的光催化剂Cu-Cl-bpyc(0.012mmol)、NH4Cl(0.2mmol)、乙腈(3mL)加入到干燥的光反应管中，随后混合液用O2鼓泡换气15min，接下来在光反应管口加上一个充满氧气的气球。室温下混合液在455nm的LED灯照射下反应8个小时，通过色谱柱算分离产率，产率65％。
Claims (10)
1.一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将CuCl或CuCl2的乙腈溶液缓慢扩散入配体bpyc的DMF溶液中，中部的缓冲层为DMF/CH3CN混合溶液，反应后，得到黄色块状晶体，过滤、干燥洗涤。
2.根据权利要求1所述的一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法，其特征在于，所述的CuCl或CuCl2的乙腈溶液中CuCl或CuCl2的浓度为50～70mM；配体bpyc的DMF溶液中配体bpyc的浓度为25～30mM；CuCl或CuCl2的乙腈溶液与配体bpyc的DMF溶液的体积混合比为2:1～1:1。
3.根据权利要求1所述的一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法，其特征在于，DMF/CH3CN混合溶液中DMF与CH3CN的体积比为1:4～1:8；缓冲层与CuCl或CuCl2的乙腈溶液的体积之比为3:1～6:1。
4.根据权利要求1所述的一种可用于丁基苯酞制备的Cu-Cl-bpyc配位聚合物的制备方法，其特征在于，反应时间为7-14天。
5.权利要求1-4任一所述的一种Cu-Cl-bpyc配位聚合物的应用，其特征在于，用于光催化制备药物丁基苯酞中，制备步骤如下：
步骤一：1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃的制备
将1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷中，将溶液冷却，然后在混合液中缓慢滴加入叔丁基锂，搅拌，然后往混合液中加入干燥四氢呋喃，然后逐滴加入碘代正丁烷，继续搅拌，然后将反应液冷却至室温，继续搅拌经过反应后，取出反应液，加入甲醇，旋蒸除去有机溶剂，加入纯净水，用乙醚萃取；有机相用饱和氯化钠洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥；通过柱层分析法提纯产物1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃；
步骤二：光催化1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃转化成丁基苯酞
将1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃、Cu-Cl-bpyc配位聚合物、NH4Cl、乙腈加入到干燥的光反应管中，在可见光照射下光催化活化氧气以及氧化C(sp3)-H，得到药物分子丁基苯酞。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的步骤一中，1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷中的浓度为0.135mol/L～0.165mol/L；叔丁基锂与1,3-二氢异苯并呋喃添加摩尔之比为1.2:1～1.05:1。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的步骤一中，干燥四氢呋喃与正己烷的体积之比为1:6～1:4；碘代正丁烷与1,3-二氢异苯并呋喃添加摩尔之比为3.8:1～3:1。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的步骤一中，将1,3-二氢异苯并呋喃溶于正己烷后冷却温度为-60～-78℃；在混合液中缓慢滴加入叔丁基锂后搅拌时间是6-10小时；逐滴加入碘代正丁烷后搅拌时间是90～120min；冷却至室温后经过反应的时间为6～8个小时。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的步骤二中，氧化反应具体操作为：混合液用O2鼓泡换气15～25min，接下来在光反应管口加上一个充满氧气的气球；室温下混合液在450～460nm的LED灯照射下反应8～12个小时，通过色谱柱算分离产率。
10.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的步骤二中，1-正丁基-1,3-二氢异苯并呋喃、Cu-Cl-bpyc配位聚合物、NH4Cl的添加摩尔量之比为1～1.2:0.04～0.08:0.5～1。
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