CN116354880A - 一种甲磺酸仑伐替尼晶型c的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于晶型药物制备领域,具体涉及一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼晶型C的制备工艺。将二甲基亚砜与仑伐替尼混合搅拌,控制内温分别将甲磺酸、一定量的乙酸乙酯加入体系中反应制备得到。本发明只需一步反应即可制备得到甲磺酸仑伐替尼晶型C,无需通过转晶或者添加晶种来制备晶型C,过程及后处理操作简单、易控制,避免了转晶带来的晶型纯度问题;同时制备工艺避免使用醇类溶剂,改用乙酸乙酯降低了基因毒性杂质甲磺酸酯产生的风险。
Description
技术领域
本发明属于晶型药物制备领域,具体涉及一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼晶型C的制备工艺。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(HCC)患者,以及晚期转移性、无法手术的肾癌的口服多受体酪氨酸酶(RTK) 抑制剂,2015年2月13日获得FDA批准,并且上市获批的药物中使用的是仑伐替尼甲磺酸盐。该药物的化学名称为4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐,其结构式如下:
在固体化学药物中,不同晶型的产品的溶解度和稳定性通常存在较大的差异,因此,获得吸收和生物利用度好、容易实现商业化生产的稳定晶型,对于药品的临床疗效及规模量产尤为重要。
CN100569753C公开了仑伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F(水合物)、I(醋酸合物)、二甲基亚砜溶剂化物(DMSO)及其制备方法。从CN100569753C的表1可知晶型C的溶解速度度比晶型A的大;从试验例4的结果可知晶型B在高湿条件下会向晶型C转变;从表10可知晶型I不仅有吸湿性,且不稳定;WO2018196687指出晶型F在水活度aw=0~0 .821的溶液体系中会转变为晶型C,也不稳定。因次甲磺酸仑伐替尼晶型C是最佳的药用晶型,同时原研制剂也是使用的晶型C作为药用晶型。
CN100569753C公开了仑伐替尼甲磺酸盐的晶型C的5种制备方法,分别是:
制备方法1
加热甲磺酸盐的二甲基亚砜的结晶,慢慢冷却至室温,由此可制备甲磺酸盐的晶型(C)。
制备方法2
混合甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)和溶剂,搅拌,由此可制备甲磺酸盐的晶型(C)。
制备方法3
混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸,加热至40℃使羧酰胺溶解,添加甲磺酸盐的晶型(C)的晶种,添加不良溶剂异丙醇和醋酸异丙酯,由此可制备甲磺酸盐的晶型(C)。
制备方法4
混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸,室温使羧酰胺溶解,添加甲磺酸盐的晶型(C)的晶种,添加不良溶剂异丙醇,析晶过滤,将该结晶与乙醇混合打浆,由此可制备甲磺酸盐的晶型(C)。
制备方法5
通过加湿甲磺酸的晶型(B),可制备甲磺酸的晶型(C)。
上述文献中的制备方法1、制备方法2、制备方法5通过将甲磺酸仑伐替尼先制备成其他晶型后再通过转晶生成晶型C,该方法会使生产工序增加,同时转晶会存在转晶不彻底的问题,影响产品安全。制备方法3、制备方法4使用到了溶剂醋酸、异丙醇,醋酸在干燥环节很难去除,会导致溶残超标;而异丙醇的使用会导致基因毒性杂质甲磺酸异丙酯不合格等问题。
综上所述,本领域迫切需要开发一种不需要转晶、避免使用难去除溶剂的晶型C的制备方法,提高甲磺酸仑伐替尼药用晶型的质量。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供了一种操作简单、工序简洁、安全稳定制备合格甲磺酸仑伐替尼晶型C的制备工艺。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
本发明提供了的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,具体工艺路线及制备方法如下:
将二甲基亚砜与仑伐替尼混合搅拌,控制内温将甲磺酸缓慢加入该体系中,加入完全后恒温搅拌,搅拌时间优选30~60分钟,取乙酸乙酯缓慢加入上述体系中,恒温搅拌,搅拌时间优选30~120分钟;抽滤,得到的固体用乙酸乙酯打浆,打浆时间优选为60±5分钟,抽滤,优选45~50℃下真空干燥12h,即可得到甲磺酸仑伐替尼晶型C。
根据本发明的实施方式,在甲磺酸仑伐替尼晶型C的制备工艺中,首先将二甲基亚砜与仑伐替尼混合,二甲基亚砜与仑伐替尼的体积质量比为10~20:1,优选10:1。为防止反应放热增加副产物产生,在甲磺酸仑伐替尼晶型C的制备工艺中控制内温将甲磺酸缓慢滴加入二甲基亚砜与仑伐替尼混合体系中,内温优选控制在20~30℃,甲磺酸与仑伐替尼的摩尔比为1~2:1,优选1.1:1。
根据本发明的实施方式,发明人意外地发现,在甲磺酸与仑伐替尼反应体系中加入一定量的乙酸乙酯可以析出目标晶型甲磺酸仑伐替尼晶型C,过少的乙酸乙酯不易析出固体或得不到目标晶型,乙酸乙酯与二甲基亚砜的体积比优选2~10:1,
根据本发明的实施方式,将第一步反应体系抽滤,得到的固体优选采用乙酸乙酯打浆,乙酸乙酯与与第一步中抽滤得到的固体的体积质量比优选为10~20:1,打浆温度优选20~30℃。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:发明人经过大量研究意外的发现采用本发明的实施方案,只需要一步反应即可制备得到甲磺酸仑伐替尼晶型C,无需通过转晶或者添加晶种来制备晶型C,过程及后处理操作简单、易控制,避免了转晶带来的晶型纯度问题;同时制备工艺避免使用醇类溶剂,改用乙酸乙酯降低了基因毒性杂质甲磺酸酯产生的风险。
附图说明
图1是实施例1制备得到的晶型C的 XRD图。
图2是实施例2制备得到的晶型C的 XRD图。
图3是对比例1制备得到的晶型C的 XRD图。
具体实施方式
实施例1:
将仑伐替尼(5.0g)加入到三口烧瓶中,加入50mL二甲基亚砜,20~30℃搅拌,取1.3g甲基磺酸控制内温20~30℃缓慢加入上述体系,滴加完全后恒温搅拌30分钟;取100ml乙酸乙酯缓慢加入,加入完全后恒温搅拌30分钟;抽滤,得到的固体中加入 50ml乙酸乙酯20~30℃打浆60分钟;抽滤,固体45~50℃真空干燥12h,得到5.6g甲磺酸仑伐替尼晶型C,收率91.4%。
实施例2:
将仑伐替尼(5.0g)加入到三口烧瓶中,加入50mL二甲基亚砜,20~30℃搅拌,取1.3g甲基磺酸控制内温20~30℃缓慢加入上述体系,滴加完全后恒温搅拌40分钟;取200ml乙酸乙酯缓慢加入,加入完全后恒温搅拌120分钟;抽滤,得到的固体中加入 50ml乙酸乙酯20~30℃打浆60分钟;抽滤,固体45~50℃真空干燥12h,得到5.5g甲磺酸仑伐替尼晶型C,收率89.7%。
实施例3:
将仑伐替尼(5.0g)加入到三口烧瓶中,加入50mL二甲基亚砜,20~30℃搅拌,取1.3g甲基磺酸控制内温20~30℃缓慢加入上述体系,滴加完全后恒温搅拌60分钟;取500ml乙酸乙酯缓慢加入,加入完全后恒温搅拌60分钟;抽滤,得到的固体中加入 50ml乙酸乙酯20~30℃打浆60分钟;抽滤,固体45~50℃真空干燥12h,得到5.6g甲磺酸仑伐替尼晶型C,收率91.4%。
实施例4:
将仑伐替尼(5.0g)加入到三口烧瓶中,加入50mL二甲基亚砜,20~30℃搅拌,取1.3g甲基磺酸控制内温20~30℃缓慢加入上述体系,滴加完全后恒温搅拌60分钟;取300ml乙酸乙酯缓慢加入,加入完全后恒温搅拌60分钟;抽滤,得到的固体中加入 100ml乙酸乙酯20~30℃打浆60分钟;抽滤,固体45~50℃真空干燥12h,得到5.6g甲磺酸仑伐替尼晶型C,收率91.4%。
对比例1:
根据专利CN100569753C公开的实施例7中的制备方法1制备1.6g晶型C,收率80.0%。
Claims (9)
1.一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺包括:将二甲基亚砜与仑伐替尼混合搅拌,控制内温将甲磺酸缓慢加入该体系中,加入完全后恒温搅拌,取乙酸乙酯缓慢加入上述体系中,恒温搅拌;抽滤,得到的固体用乙酸乙酯打浆,抽滤,真空干燥,即可得到甲磺酸仑伐替尼晶型C。
2.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中二甲基亚砜与仑伐替尼的体积质量比为10~20:1。
3.根据权利要求2所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中二甲基亚砜与仑伐替尼的体积质量比为10:1。
4.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,制备工艺中所述的控制内温的温度为20~30℃。
5.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中甲磺酸与仑伐替尼的摩尔比为1~2:1。
6.根据权利要求5所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中甲磺酸与仑伐替尼的摩尔比为1.1:1。
7.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中加入反应体系中的乙酸乙酯与二甲基亚砜的体积比为2~10:1。
8.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中打浆用的乙酸乙酯与抽滤得到的固体的体积质量比为10~20:1。
9.根据权利要求1所述的一种一步法合成甲磺酸仑伐替尼C晶型的制备工艺,其特征在于,所述的制备工艺中打浆温度为20~30℃。
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