CN116323943A - 用于抑制lpa表达的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供抑制载脂蛋白(a)(LPA)表达的寡核苷酸。还提供包含所述寡核苷酸的组合物及其用途，特别是关于治疗与LPA表达相关的疾病、病症和/或疾患的用途。

Description

用于抑制LPA表达的组合物和方法
技术领域
本公开涉及抑制载脂蛋白(a)(“LPA”)表达的寡核苷酸及其用途，特别是关于治疗与LPA表达相关的疾病、病症和/或疾患的用途。
序列表的参考
序列表以ASCII格式的文本文件形式与说明书一起提交，文件名为DRNA_C002WO_ST25.txt，创建日期为2021年8月5日且大小为238千字节。序列表的电子格式中的信息为说明书的一部分，并且特此以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
脂蛋白(a)(Lp(a))为一种异质性低密度脂蛋白(LDL)样颗粒，其含有脂质核心和载脂蛋白B(apoB-100)，所述apoB-100具有独特成分载脂蛋白(a)(apo(a))，其经由二硫键连结至apoB-100。apo(a)基因(LPA)主要在肝脏中表达，并且表达限于人和非人灵长类动物。人中的Lp(a)水平受遗传限定并且不随饮食、运动或其他生活方式的改变而显著改变。LPA的长度取决于所存在的Kringle KIV2结构域数目而变化，并且其表达与所存在的结构域数目呈负相关。正常Lp(a)水平范围为0.1-25mg/dl，美国约25％的群体的Lp(a)水平为30mg/dl或更高。多项研究中对Lp(a)水平的分析已暗示高Lp(a)水平为心血管疾病、中风和其他相关病症(包括动脉粥样硬化性狭窄)的独立风险因素。另外，全基因组关联分析还已暗示LPA为诸如动脉粥样硬化性狭窄的疾病的遗传风险因素。当使用治疗性脂蛋白分离术降低高脂血症患者中的Lp(a)和LDL水平时，已观察到心血管事件显著减少。
因此，需要与这些和其他LPA相关疾病有关的治疗剂和治疗。
发明内容
本公开的实施方案涉及用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症和/或疾患的组合物和方法。本公开部分地基于选择性地抑制和/或降低肝脏中的LPA表达的寡核苷酸的发现和开发。因此，鉴别LPA mRNA内的靶序列，并且生成结合至这些靶序列并抑制LPA mRNA表达的RNAi寡核苷酸。如本文所证明，所述RNAi寡核苷酸抑制猴和人肝脏中的LPA表达。不受理论束缚，本文所述的RNAi寡核苷酸可用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患(例如心脏代谢疾病、动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在前述或相关实施方案中的任一者中，有义链的长度为15至50个核苷酸。在一些实施方案中，有义链的长度为18至36个核苷酸。
在前述或相关方面中的任一者中，反义链的长度为15至30个核苷酸。
在前述或相关方面中的任一者中，反义链的长度为22个核苷酸，并且其中反义链和有义链形成长度为至少19个核苷酸、任选长度为至少20个核苷酸的双链体区。
在前述或相关方面中的任一者中，互补区的长度为至少19个连续核苷酸，任选长度为至少20个核苷酸。
在前述或相关方面中的任一者中，有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环。
在一些方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链和长度为15至30个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在一些方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在其他方面中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成长度为至少19个核苷酸、任选长度为20个核苷酸的双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
在前述或相关方面中的任一者中，L为三环或四环。在一些实施方案中，L为四环。在一些实施方案中，四环包含序列5’-GAAA-3’。
在前述或相关实施方案中的任一者中，S1和S2的长度为1-10个核苷酸且具有相同长度。在一些实施方案中，S1和S2的长度为1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸或10个核苷酸。在一些实施方案中，S1和S2的长度为6个核苷酸。在一些实施方案中，茎环包含序列5’-GCAGCCGAAAGGCUGC-3’(SEQ ID NO:1197)。
在前述或相关实施方案中的任一者中，反义链包含长度为一个或多个核苷酸的3’突出端序列。在一些实施方案中，3’突出端序列的长度为2个核苷酸，任选地其中3’突出端序列为GG。
在前述或相关实施方案中的任一者中，寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包含2’-修饰。在一些实施方案中，2’-修饰为选自以下的修饰：2’-氨基乙基、2’-氟、2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸。在一些实施方案中，构成寡核苷酸的所有核苷酸均经修饰，任选地其中所述修饰为选自2’-氟和2’-O-甲基的2’-修饰。
在前述或相关实施方案中的任一者中，寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键联。在一些实施方案中，所述至少一个经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯键联。
在前述或相关实施方案中的任一者中，反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物。在一些实施方案中，磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯，任选地其中磷酸酯类似物为包含5’-甲氧基膦酸酯-4’-氧基的4’-磷酸酯类似物。
在前述或相关实施方案中的任一者中，寡核苷酸的至少一个核苷酸与一种或多种靶向配体结合。在一些实施方案中，每一靶向配体包含碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。在一些实施方案中，每一靶向配体包含N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)部分。在一些实施方案中，GalNAc部分为单价GalNAc部分、双价GalNAc部分、三价GalNAc部分或四价GalNAc部分。在一些实施方案中，茎环的L中的至多4个核苷酸各自与单价GalNAc部分缀合。
在前述或相关实施方案中的任一者中，有义链包含以下中的任一个的核苷酸序列：SEQ ID NO:388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402和403。
在前述或相关实施方案中的任一者中，反义链包含以下中的任一个的核苷酸序列：SEQ ID NO:788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802和803。
在前述或相关实施方案中的任一者中，有义链和反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
(a)分别SEQ ID NO:393和793；
(b)分别SEQ ID NO:388和788；
(c)分别SEQ ID NO:389和789；
(d)分别SEQ ID NO:390和790；
(e)分别SEQ ID NO:391和791；
(f)分别SEQ ID NO:392和792；
(g)分别SEQ ID NO:394和794；
(h)分别SEQ ID NO:395和795；
(i)分别SEQ ID NO:396和796；
(j)分别SEQ ID NO:397和797；
(k)分别SEQ ID NO:398和798；
(l)分别SEQ ID NO:399和799；
(m)分别SEQ ID NO:400和800；
(n)分别SEQ ID NO:401和801；
(o)分别SEQ ID NO:402和802；以及
(p)分别SEQ ID NO:403和803。
在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:393中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:793中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:388中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:788中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:389中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQID NO:789中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:390中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:790中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:391中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:791中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:392中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:792中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:394中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:794中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:395中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:795中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:396中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:796中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:397中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQID NO:797中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:398中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:798中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:399中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:799中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:400中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:800中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:401中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:801中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:402中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:802中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:403中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:803中所示的核苷酸序列。
在一些实施方案中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在其他实施方案中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在其他实施方案中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在一些实施方案中，本公开提供用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链和所述有义链包含一个或多个经2’-氟和2’-O-甲基修饰的核苷酸和至少一个硫代磷酸酯键联，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如前述权利要求中的任一者的RNAi寡核苷酸或其药物组合物，由此治疗所述受试者。
在其他实施方案中，本公开提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的RNAi寡核苷酸以及药学上可接受的载体、递送剂或赋形剂。
在其他实施方案中，本公开提供向受试者递送寡核苷酸的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
在另一实施方案中，本公开提供降低细胞、细胞群体或受试者中的LPA表达的方法，所述方法包括以下步骤：
i.使所述细胞或所述细胞群体与本文所述的RNAi寡核苷酸或药物组合物接触；或
ii.向所述受试者施用本文所述的RNAi寡核苷酸或药物组合物。在一些实施方案中，降低LPA表达包括降低LPA mRNA的量或水平、LPA蛋白的量或水平或二者均降低。在一些实施方案中，受试者患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。在一些实施方案中，RNAi寡核苷酸或药物组合物与第二组合物或治疗剂组合施用。
在另一方面中，本公开提供治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含有义链和反义链的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
在另一方面中，本公开提供用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自表5中所示的列的有义链和反义链的RNAi寡核苷酸或其药物组合物，由此治疗所述受试者。
在其他实施方案中，本公开提供用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含有义链和反义链的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链和反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
(a)分别SEQ ID NO:393和793；
(b)分别SEQ ID NO:388和788；
(c)分别SEQ ID NO:389和789；
(d)分别SEQ ID NO:390和790；
(e)分别SEQ ID NO:391和791；
(f)分别SEQ ID NO:392和792；
(g)分别SEQ ID NO:394和794；
(h)分别SEQ ID NO:395和795；
(i)分别SEQ ID NO:396和796；
(j)分别SEQ ID NO:397和797；
(k)分别SEQ ID NO:398和798；
(l)分别SEQ ID NO:399和799；
(m)分别SEQ ID NO:400和800；
(n)分别SEQ ID NO:401和801；
(o)分别SEQ ID NO:402和802；以及
(p)分别SEQ ID NO:403和803。
在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:393中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:793中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:388中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:788中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:389中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQID NO:789中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:390中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:790中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:391中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:791中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:392中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:792中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:394中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:794中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:395中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:795中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:396中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:796中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:397中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQID NO:797中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:398中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:798中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:399中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:799中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:400中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:800中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:401中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:801中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ ID NO:402中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:802中所示的核苷酸序列。在一些实施方案中，有义链包含如SEQ IDNO:403中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:803中所示的核苷酸序列。
在一些实施方案中，与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
在一些实施方案中，本公开提供本文所述的RNAi寡核苷酸或药物组合物在制造用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患、任选用于治疗心脏代谢疾病、任选动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH的药剂中的用途。
在一些实施方案中，本公开提供本文所述的RNAi寡核苷酸或药物组合物用于或适用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患，任选用于治疗心脏代谢疾病、任选动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH的用途。
在其他实施方案中，本公开提供药盒，所述药盒包括本文所述的RNAi寡核苷酸、任选的药学上可接受的载体和包装插页，所述包装插页包括关于向患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者进行施用的说明书。
在前述或相关实施方案中的任一者中，与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
附图说明
图1-4提供图表，所述图表描绘相对于模拟处理的对照细胞中LPA mRNA的百分比(％)，用所指示的DsiRNA转染的HEK293-LPA细胞中LPA mRNA的％。
图5提供图表，所述图表描绘相对于模拟处理的对照细胞中LPA mRNA的百分比(％)，用所指示的DsiRNA转染的HepG2-LPA细胞中LPA mRNA的％。
图6-7提供图表，所述图表描绘相对于模拟处理的对照细胞中LPA mRNA的百分比(％)，用所指示的DsiRNA转染的HEK293-LPA细胞中LPA mRNA的％。
图8-9提供图表，所述图表描绘相对于用磷酸盐缓冲盐水(PBS)治疗的小鼠，来自用所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗的小鼠的肝脏样品中LPA mRNA的百分比(％)。
图10提供示意图，所述示意图描绘通用N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)缀合的LPA寡核苷酸的结构和化学修饰模式。
图11A-11C提供图表，所述图表描绘相对于用PBS治疗的非人灵长类动物(NHP)，来自用所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗的NHP在治疗后第28天(图11A)、第56天(图11B)和第84天(图11C)的肝脏样品中的LPA mRNA的百分比(％)。
图11D提供图表，所述图表描绘相对于用PBS治疗的NHP，来自用所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗的NHP在第28天的肝脏样品中的PLG mRNA的百分比(％)。
图12提供图表，所述图表描绘相对于用PBS治疗的NHP，来自用所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗的NHP的血清中apo(a)蛋白随时间推移的平均百分比(％)。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，“约”在应用于一个或多个目标值时，是指与所述参考值相似的值。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文另外明显可见，否则“约”是指在任一方向(大于或小于)上处于所述参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小以内的值的范围(此数值将超过可能值的100％的情况除外)。
如本文所用，“施用(administer、administering、administration)”和诸如此类是指以药理学上有用的方式(例如，以治疗受试者的疾患)向受试者提供物质(例如寡核苷酸)。
如本文所用，术语“载脂蛋白(a)”和缩写形式“apo(a)”是指载脂蛋白(a)多肽，其为结合脂质以形成脂蛋白的载脂蛋白类多肽的成员。Apo(a)为由人LPA基因编码的多晶型糖蛋白。LPA mRNA和apo(a)多肽主要在肝脏中表达。脂蛋白(a)(缩写为Lp(a))为一类在肝脏中形成的脂蛋白，并且包含共价拴系至apo(a)的载脂蛋白(apo)B-100(Apo-B100)的单一拷贝。在人中，apo(a)包括至少10种KIV重复序列亚型(由各自1个KIV1拷贝、多个KIV2拷贝和KIV3-KIV10各自1个拷贝构成)、KV和非活性蛋白酶样结构域。apo(a)的存在使Lp(a)区别于所有其他脂蛋白类别(Marcovina等人,(1995)Clin Chem.41(2):246-55)。出于本公开的目的，“载脂蛋白(a)”或“apo(a)”是指来自任何脊椎动物或哺乳动物的apo(a)多肽，包括但不限于人、小鼠、灵长类动物、猴、牛、鸡、啮齿类动物、大鼠、猪、绵羊和天竺鼠。“Apo(a)”还指维持天然apo(a)的至少一种体内或体外活性的天然apo(a)的片段和变体。Apo(a)涵盖全长、未经加工的Apo(a)前体形式以及源自翻译后加工的成熟形式。人LPA mRNA转录物的示例性序列可公开获得(GenBank登录号NM_005577.3)且公开于本文中(SEQ ID NO:1)。食蟹猴LPA mRNA的示例性序列可公开获得(GenBank登录号XM_015448517.1)且公开于本文中(SEQ ID NO:2)。
如本文所用，“去唾液酸糖蛋白受体”或“ASGPR”是指由48kDa主要亚基(ASGPR-1)和40kDa次要亚基(ASGPR-2)形成的二分C型凝集素。ASGPR主要在肝细胞的血窦表面上表达，并且在结合含有末端半乳糖或GalNAc残基的循环糖蛋白(去唾液酸糖蛋白)、使其内化和后续清除中起主要作用。
如本文所用，“减弱(attenuate、attenuating、attenuation)”和诸如此类是指降低或有效地停止。作为非限制性实例，本文的一种或多种治疗可降低或有效地停止受试者的心脏代谢疾病的发作或进展，包括动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。这种减弱可通过(例如)受试者的以下情况来例示：包括动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH在内的心脏代谢疾病的一个或多个方面(例如症状、组织特征以及细胞活性、炎症活性或免疫活性等)的减少、检测不到包括动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH在内的心脏代谢疾病的一个或多个方面的进展(恶化)或检测不到包括动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH在内的心脏代谢疾病的方面，而所述不利情况原本预期可能发生。
如本文所用，“互补”是指两个核苷酸之间的结构关系(例如在两个相对核酸上或在单一核酸链的相对区域上)，其允许所述两个核苷酸彼此形成碱基对。举例而言，与相对核酸的嘧啶核苷酸互补的一个核酸的嘌呤核苷酸可通过彼此形成氢键而一起碱基配对。在一些实施方案中，互补核苷酸可按沃森-克里克(Watson-Crick)方式或按任何允许形成稳定双链体的其他方式碱基配对。在一些实施方案中，如本文所述，两个核酸可具有彼此互补以形成互补区的多个核苷酸的区域。
如本文所用，“脱氧核糖核苷酸”是指与核糖核苷酸相比，在戊糖的2’位由氢代替羟基的核苷酸。经修饰的脱氧核糖核苷酸为对除2’位以外的原子具有一个或多个修饰或取代的脱氧核糖核苷酸，所述修饰或取代包括糖、磷酸基或碱基内部或本身的修饰或取代。
如本文所用，“双链寡核苷酸(double-stranded oligonucleotide或dsoligonucleotide)”是指实质上呈双链体形式的寡核苷酸。在一些实施方案中，双链寡核苷酸的双链体区的互补碱基配对在共价分离的核酸链的反向平行核苷酸序列之间形成。在一些实施方案中，双链寡核苷酸的双链体区的互补碱基配对在共价连接的核酸链的反向平行核苷酸序列之间形成。在一些实施方案中，双链寡核苷酸的双链体区的互补碱基配对由折叠(例如经由发夹)的单一核酸链形成，以提供一起碱基配对的互补反向平行核苷酸序列。在一些实施方案中，双链寡核苷酸包含两个彼此完全形成双链体的共价分离的核酸链。然而，在一些实施方案中，双链寡核苷酸包含两个部分形成双链体的共价分离的核酸链(例如在一端或两端具有突出端)。在一些实施方案中，双链寡核苷酸包含部分互补的反向平行核苷酸序列，并且因此可能具有一个或多个错配，所述错配可包括内部错配或末端错配。
如本文所用，关于核酸(例如寡核苷酸)的“双链体”是指经由两个反向平行的核苷酸序列的互补碱基配对而形成的结构。
如本文所用，“赋形剂”是指可包含在组合物中的非治疗剂，例如以提供或有助于所需稠度或稳定效应。
如本文所用，“肝细胞(hepatocyte或hepatocytes)”是指肝脏实质组织的细胞。所述细胞约占肝脏质量的70％-85％，并且制造血清白蛋白、FBN和凝血因子的凝血酶原组(因子3和因子4除外)。肝细胞谱系细胞的标志物包括但不限于转甲状腺素(Ttr)、谷氨酰胺合成酶(Glul)、肝细胞核因子1a(Hnf1a)和肝细胞核因子4a(Hnf4a)。成熟肝细胞的标志物可包括但不限于细胞色素P450(Cyp3a11)、富马酰乙酰乙酸水解酶(Fah)、葡萄糖6-磷酸(G6p)、白蛋白(Alb)和OC2-2F8。例如，参见Huch等人(2013)Nature 494:247-250。
如本文所用，“肝毒性剂”是指本身对肝脏具有毒性或可经加工以形成对肝脏具有毒性的代谢物的化合物、病毒或其他物质。肝毒性剂可包括但不限于四氯化碳(CCl4)、醋氨酚(对乙酰氨基酚)、氯乙烯、砷、氯仿、非类固醇消炎药(诸如阿斯匹林(aspirin)和苯丁唑吡酮)。
如本文所用，“不稳定接头”是指可裂解(例如由酸性pH)的接头。“相当稳定的接头”是指无法裂解的接头。
如本文所用，“肝脏炎症”或“肝炎”是指肝脏变得肿胀、功能障碍和/或疼痛的身体状况，尤其是由于损伤或感染引起，如可能由暴露于肝毒性剂引起。症状可包括黄疸(皮肤或眼睛变黄)、疲劳、虚弱、恶心、呕吐、食欲减退和体重减轻。肝脏炎症如果不进行治疗，则可进展为纤维化、硬化、肝脏衰竭或肝癌。
如本文所用，“肝脏纤维化(liver fibrosis或fibrosis of the liver)”是指细胞外基质蛋白在肝脏中的过度累积，所述蛋白可包括胶原(I、III和IV)、FBN、粗纤维调节素、弹性蛋白、层粘蛋白、玻尿酸和由炎症和肝脏细胞死亡产生的蛋白多糖。肝脏纤维化如果不进行治疗，则可进展为硬化、肝脏衰竭或肝癌。
如本文所用，“环”是指核酸(例如寡核苷酸)的未配对区，其两侧为彼此充分互补的两个反向平行核酸区，使得在适当杂交条件下(例如于磷酸盐缓冲液中、于细胞中)，所述两个位于未配对区两侧的反向平行区杂交以形成双链体(称为“茎”)。
如本文所用，“经修饰的核苷酸间键联”是指与包含磷酸二酯键的参考核苷酸间键联相比具有一个或多个化学修饰的核苷酸间键联。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸为非天然键联。通常，经修饰的核苷酸间键联为存在所述经修饰的核苷酸间键联的核酸赋予一种或多种合意性质。举例而言，经修饰的核苷酸可改进热稳定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物利用度、生物活性、降低的免疫原性等。
如本文所用，“经修饰的核苷酸”是指与选自以下的相应参考核苷酸相比具有一个或多个化学修饰的核苷酸：腺嘌呤核糖核苷酸、鸟嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤脱氧核糖核苷酸、鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸、胞嘧啶脱氧核糖核苷酸和胸苷脱氧核糖核苷酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸为非天然核苷酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸在其糖、核碱基和/或磷酸基中具有一个或多个化学修饰。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸具有一个或多个与相应参考核苷酸结合的化学部分。通常，经修饰的核苷酸为存在所述经修饰的核苷酸的核酸赋予一种或多种合意性质。举例而言，经修饰的核苷酸可提高热稳定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物利用度、生物活性、降低的免疫原性等。
如本文所用，“缺口四环结构”是指以分开的有义链(过客链)和反义链(引导链)为特征的RNAi寡核苷酸的结构，其中有义链具有与反义链互补的区，并且其中至少一条链(通常有义链)具有四环，其经配置以稳定在所述至少一条链内形成的毗邻茎区。
如本文所用，“寡核苷酸”是指短核酸(例如长度少于约100个核苷酸)。寡核苷酸可为单链(ss)或双链。寡核苷酸可具有双链体区或可不具有双链体区。作为一组非限制性实例，寡核苷酸可为但不限于小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、dicer底物干扰RNA(dsiRNA)、反义寡核苷酸、短siRNA或单链siRNA。在一些实施方案中，双链寡核苷酸为RNAi寡核苷酸。
如本文所用，“突出端”是指末端非碱基配对核苷酸，其由延伸超过互补链末端的一条链或一个区产生，所述一条链或一个区与所述互补链形成双链体。在一些实施方案中，突出端包含一个或多个从双链寡核苷酸的5’末端或3’末端双链体区延伸的未配对核苷酸。在某些实施方案中，突出端为双链寡核苷酸的反义链或有义链上的3’或5’突出端。
如本文所用，“磷酸酯类似物”是指模拟磷酸基的静电和/或空间性质的化学部分。在一些实施方案中，磷酸酯类似物定位于寡核苷酸的5’末端核苷酸处，代替常常易于酶促去除的5’-磷酸酯。在一些实施方案中，5’磷酸酯类似物含有磷酸酶抗性键联。磷酸酯类似物的实例包括但不限于5’膦酸酯，诸如5’亚甲基膦酸酯(5’-MP)和5’-(E)-乙烯基膦酸酯(5’-VP)。在一些实施方案中，寡核苷酸在5’末端核苷酸的糖的4’-碳位置处具有磷酸酯类似物(称为“4’-磷酸酯类似物”)。4’-磷酸酯类似物的实例为氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基的氧原子结合至糖部分(例如在其4’-碳处)或其类似物。例如，参见美国临时专利申请第62/383,207号(2016年9月2日提交)和第62/393,401号(2016年9月12日提交)。已开发出针对寡核苷酸的5’端的其他修饰(例如，参见国际专利申请第WO 2011/133871号；美国专利第8,927,513号；和Prakash等人(2015)Nucleic Acids Res.43:2993-3011)。
如本文所用，基因(例如LPA)的“表达减少”是指与适当参考(例如参考细胞、细胞群体、样品或受试者)相比，由所述基因编码的RNA转录物(例如LPA mRNA)或蛋白质的量或水平降低和/或所述基因在细胞、细胞群体、样品或受试者中的活性量或水平降低。举例而言，与未经双链寡核苷酸处理的细胞相比，使细胞与本文的寡核苷酸(例如包含反义链的寡核苷酸，所述反义链具有与包含LPA mRNA的核苷酸序列互补的核苷酸序列)接触的行为可使得LPA mRNA、apo(a)蛋白和/或apo(a)活性的量或水平降低(例如经由利用RNAi路径使LPA mRNA不活化和/或降解)。类似地，并且如本文所用，“降低表达”是指使基因(例如LPA)的表达降低的行为。如本文所用，“LPA表达降低”是指与适当参考(例如参考细胞、细胞群体、样品或受试者)相比，细胞、细胞群体、样品或受试者中LPA mRNA、apo(a)蛋白和/或apo(a)活性的量或水平降低。
如本文所用，“互补区”是指核酸(例如双链寡核苷酸)的如下核苷酸序列：其与反向平行核苷酸序列充分互补，以允许所述两个核苷酸序列在适当杂交条件下(例如于磷酸盐缓冲液中、于细胞中等)杂交。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含具有与mRNA靶序列互补的区的靶向序列。
如本文所用，“核糖核苷酸”是指以核糖作为其戊糖的核苷酸，其在2’位含有羟基。经修饰的核糖核苷酸为对除2’位以外的原子具有一个或多个修饰或取代的核糖核苷酸，所述修饰或取代包括核糖、磷酸基或碱基内部或本身的修饰或取代。
如本文所用，“RNAi寡核苷酸”是指(a)具有有义链(过客链)和反义链(引导链)的双链寡核苷酸，其中Argonaute 2(Ago2)内核酸酶利用所述反义链或所述反义链的一部分裂解靶mRNA(例如LPA mRNA)，或(b)具有单一反义链的单链寡核苷酸，其中Ago2内核酸酶利用所述反义链(或所述反义链的一部分)裂解靶mRNA(例如LPA mRNA)。
如本文所用，“链”是指经由核苷酸间键联(例如磷酸二酯键联或硫代磷酸酯键联)连接在一起的单一连续核苷酸序列。在一些实施方案中，链具有两个游离端(例如5’端和3’端)。
如本文所用，“受试者”意指任何哺乳动物，包括小鼠、兔和人。在一个实施方案中，受试者为人或NHP。此外，“个体(individual)”或“患者”可与“受试者(subject)”互换使用。
如本文所用，“合成”是指如下核酸或其他分子：人工合成(例如使用机器(例如固态核酸合成器))，或原本不源自通常产生所述分子的天然来源(例如细胞或生物体)。
如本文所用，“靶向配体”是指选择性地结合至目标组织或细胞的同源分子(例如受体)且能与另一物质结合以实现将所述另一物质靶向目标组织或细胞的目的的分子(例如碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质)。举例而言，在一些实施方案中，出于将寡核苷酸靶向目标特定组织或细胞的目的，可将靶向配体与所述寡核苷酸结合。在一些实施方案中，靶向配体选择性地结合至细胞表面受体。因此，在一些实施方案中，靶向配体在与寡核苷酸结合时经由选择性结合至在细胞表面上表达的受体而促进所述寡核苷酸递送至特定细胞中，并且由所述细胞对包含所述寡核苷酸、靶向配体和受体的复合物进行胞内体内化。在一些实施方案中，靶向配体经由接头与寡核苷酸缀合，所述接头在细胞内化之后或在细胞内化期间裂解，使得所述寡核苷酸在细胞中从靶向配体释放。
如本文所用，“四环”是指增加由侧接核苷酸序列的杂交而形成的毗邻双链体的稳定性的环。稳定性的增加可根据毗邻茎双链体的解链温度(Tm)增加而检测到，所述解链温度高于由随机选择的核苷酸序列组成的一组长度相当的环所平均预期的毗邻茎双链体的Tm。举例而言，四环可赋予包含长度为至少2个碱基对(bp)的双链体的发夹在10mM NaHPO4中至少约50℃、至少约55℃、至少约56℃、至少约58℃、至少约60℃、至少约65℃或至少约75℃的Tm。在一些实施方案中，四环可通过堆叠相互作用稳定毗邻茎双链体中的碱基对。另外，四环中核苷酸间的相互作用包括但不限于非沃森-克里克碱基配对、堆叠相互作用、氢键结和接触相互作用(Cheong等人(1990)NATURE 346:680-82；Heus和Pardi(1991)SCIENCE253:191-94)。在一些实施方案中，四环包含3至6个核苷酸或由3至6个核苷酸组成，并且通常为4至5个核苷酸。在某些实施方案中，四环包含3、4、5或6个核苷酸或由3、4、5或6个核苷酸组成，所述核苷酸可经修饰或可不经修饰(例如其可或与靶向部分结合或可不结合)。在一个实施方案中，四环由4个核苷酸组成。任何核苷酸均可用于四环中，并且可如Cornish-Bowden(1985)Nucleic Acids Res.13:3021-3030中所阐述使用此类核苷酸的标准IUPAC-IUB符号。举例而言，字母“N”可用于意指任何碱基均可位于所述位置，字母“R”可用于显示A(腺嘌呤)或G(鸟嘌呤)可位于所述位置，并且“B”可用于显示C(胞嘧啶)、G(鸟嘌呤)、T(胸腺嘧啶)或U(尿嘧啶)可位于所述位置。四环的实例包括UNCG四环家族(例如UUCG)、GNRA四环家族(例如GAAA)和CUUG四环(Woese等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8467-8471；Antao等人(1991)Nucleic Acids Res.19:5901-5905)。DNA四环的实例包括d(GNNA)四环家族(例如d(GTTA)、d(GNRA)四环家族、d(GNAB)四环家族、d(CNNG)四环家族和d(TNCG)四环家族(例如d(TTCG))。例如，参见Nakano等人(2002)Biochem.41:4281-14292；Shinji等人(2000)Nippon Kagakkai Koen Yokoshu 78:731。在一些实施方案中，四环含于缺口四环结构内。
如本文所用，“治疗(treat或treating)”是指出于就现有疾患(例如疾病、病症)而言改善有需要的受试者的健康和/或福祉或者预防或降低发生疾患的可能性的目的而向所述受试者提供照护的行为，例如通过向所述受试者施用治疗剂(例如本文的寡核苷酸)来实施。在一些实施方案中，治疗涉和降低受试者所经历的疾患(例如疾病、病症)的至少一种征象、症状或促成因素的频率或严重程度。
II.LPA表达的寡核苷酸抑制剂
本公开尤其提供抑制LPA表达的寡核苷酸。在一些实施方案中，本文中抑制LPA表达的寡核苷酸靶向LPA mRNA。
i.LPA靶序列
在一些实施方案中，寡核苷酸靶向包含LPA mRNA的靶序列。在一些实施方案中，寡核苷酸或其一部分、片段或链(例如双链寡核苷酸的反义链或引导链)结合或退火至包含LPA mRNA的靶序列，由此抑制LPA表达。在一些实施方案中，出于抑制体内LPA表达的目的，使寡核苷酸靶向LPA靶序列。在一些实施方案中，靶向LPA靶序列的寡核苷酸抑制LPA表达的量或程度与所述寡核苷酸的效能相关。在一些实施方案中，靶向LPA靶序列的寡核苷酸抑制LPA表达的量或程度与所述寡核苷酸治疗患有与LPA的表达相关的疾病、病症或疾患的受试者或患者的治疗益处的量或程度相关。
经由检查并分析编码apo(a)的LPA mRNA(包括多种不同物种(例如人、食蟹猴和恒河猴；例如，参见实施例1)的mRNA)的核苷酸序列，并且作为体外和体内测试的结果(例如，参见实施例2和实施例3)，已发现，LPA mRNA的某些核苷酸序列较其他核苷酸序列更易于基于寡核苷酸抑制LPA表达，并且因此可用作本文寡核苷酸的靶序列。在一些实施方案中，本文(例如表5中)所阐述的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)的有义链包含LPA靶序列。在一些实施方案中，本文(例如表5中)所阐述的双链寡核苷酸的有义链的一部分或区域包含LPA靶序列。在一些实施方案中，LPA靶序列包含SEQ ID NO:4-387中的任一个的序列或由其组成。
ii.LPA靶向序列
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸具有与LPA mRNA互补的区(例如在LPA mRNA的靶序列内)，以实现靶向细胞中的LPA mRNA并抑制LPA表达的目的。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含LPA靶向序列(例如双链寡核苷酸的反义链或引导链)，所述靶向序列具有通过互补(沃森-克里克)碱基配对结合或退火至LPA靶序列的互补区。靶向序列或互补区通常具有适宜长度和碱基含量，以使寡核苷酸(或其链)能够结合或退火至LPA mRNA，以实现抑制其表达的目的。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约26个、至少约27个、至少约28个、至少约29个或至少约30个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为约12至约30个(例如12至30个、12至22个、15至25个、17至21个、18至27个、19至27个或15至30个)核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为约12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为18个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为19个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为20个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为21个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为22个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为23个核苷酸。在一些实施方案中，靶向序列或互补区的长度为24个核苷酸。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含与LPA靶序列完全互补的靶向序列或互补区(例如双链寡核苷酸的反义链或引导链)。在一些实施方案中，靶向序列或互补区与LPA靶序列部分互补。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的序列完全互补的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的序列部分互补的靶向序列或互补区。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含与包含LPA mRNA的连续核苷酸序列互补的靶向序列或互补区，其中所述连续核苷酸序列的长度为约12至约30个核苷酸(例如长度为12至30个、12至28个、12至26个、12至24个、12至20个、12至18个、12至16个、14至22个、16至20个、18至20个或18至19个核苷酸)。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与包含LPA mRNA的连续核苷酸序列互补的靶向序列或互补区，其中所述连续核苷酸序列的长度为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与包含LPAmRNA的连续核苷酸序列互补的靶向序列或互补区，其中所述连续核苷酸序列的长度为19个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与包含LPA mRNA的连续核苷酸序列互补的靶向序列或互补区，其中所述连续核苷酸序列的长度为20个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的连续核苷酸序列互补的靶向序列或互补区，任选地其中所述连续核苷酸序列的长度为19个核苷酸。
在一些实施方案中，寡核苷酸的靶向序列或互补区与如SEQ ID NO:4-387中的任一个所示序列的连续核苷酸互补，并且跨越反义链的整个长度。在一些实施方案中，寡核苷酸的互补区与如SEQ ID NO:4-387中的任一个所示序列的连续核苷酸互补，并且跨越反义链的整个长度的一部分。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含互补区(例如在双链寡核苷酸的反义链上)，所述互补区至少部分(例如完全)与跨越如SEQ ID NO:4-387中的任一个所示序列的核苷酸1-20的连续核苷酸段互补。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含与相应LPA靶序列具有一个或多个碱基对(bp)错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，靶向序列或互补区可与相应LPA靶序列具有至多约1个、至多约2个、至多约3个、至多约4个、至多约5个等错配，前提是靶向序列或互补区在适当杂交条件下结合或退火至LPA mRNA的能力和/或寡核苷酸降低或抑制LPA表达的能力得以维持。或者，在一些实施方案中，靶向序列或互补区包含不超过1个、不超过2个、不超过3个、不超过4个或不超过5个与相应LPA靶序列的错配，前提是靶向序列或互补区在适当杂交条件下结合或退火至LPA mRNA的能力和/或寡核苷酸降低或抑制LPA表达的能力得以维持。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有1个错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有2个错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有3个错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有4个错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有5个错配的靶向序列或互补区。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有一个以上错配(例如2、3、4、5或更多个错配)的靶向序列或互补区，其中至少2个(例如全部)错配连续定位(例如连续2、3、4、5或更多个错配)，或其中所述错配散布在整个靶向序列或互补区的任何位置。在一些实施方案中，寡核苷酸包含与相应靶序列具有一个以上错配(例如2、3、4、5或更多个错配)的靶向序列或互补区，其中至少2个(例如全部)错配连续定位(例如连续2、3、4、5或更多个错配)，或其中至少一个或多个非错配碱基对位于所述错配之间或其组合。
iii.寡核苷酸类型
多种寡核苷酸类型和/或结构可用于在本文的方法中靶向LPA mRNA，包括但不限于RNAi寡核苷酸、反义寡核苷酸、miRNA等。考虑本文或别处所阐述的任何寡核苷酸类型用作并入本文LPA mRNA靶向序列的框架，以实现抑制LPA表达的目的。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸通过在涉和Dicer的上游或下游与RNA干扰(RNAi)路径接合而抑制LPA表达。举例而言，已开发出每一链的大小为约19-25个核苷酸且具有至少一个具有1至5个核苷酸的3’突出端的RNAi寡核苷酸(例如，参见美国专利第8,372,968号)。还已开发出更长的寡核苷酸，其由Dicer加工以生成活性RNAi产物(例如，参见美国专利第8,883,996号)。进一步工作产生延伸的双链寡核苷酸，其中至少一条链的至少一端延伸超出双链体靶向区，包括其中一条链包括热力学稳定的四环结构的结构(例如，参见美国专利第8,513,207号和第8,927,705号，以及国际专利申请公布第WO 2010/033225号)。此类结构可包括单链延伸物(在分子的一侧或两侧上)以及双链延伸物。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸在涉和Dicer(例如Dicer裂解)的下游与RNAi路径接合。在一些实施方案中，寡核苷酸在有义链的3’端具有突出端(例如长度为1、2或3个核苷酸)。在一些实施方案中，寡核苷酸(例如siRNA)包含与靶mRNA(例如LPA mRNA)反义的21核苷酸引导链以及互补过客链，其中所述两链退火以形成19-bp双链体和在任一或两个3’端的2核苷酸突出端。还考虑更长的寡核苷酸设计，包括引导链为23个核苷酸且过客链为21个核苷酸的寡核苷酸，其中在所述分子的右侧存在平端(过客链的3’端/引导链的5’端)且在所述分子的左侧存在两个核苷酸的3’-引导链突出端(过客链的5’端/引导链的3’端)。在此类分子中，存在21bp双链体区。例如，参见美国专利第9,012,138号；第9,012,621号和第9,193,753号。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含有义链和反义链，所述两链的长度范围均为约17至26个(例如17至26个、20至25个或21至23个)核苷酸。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含有义链和反义链，所述两链的长度范围均为约19至22个核苷酸。在一些实施方案中，有义链与反义链等长。在一些实施方案中，寡核苷酸包含有义链和反义链，使得在有义链或反义链上存在3’-突出端或在有义链和反义链二者上均存在3’-突出端。在一些实施方案中，对于有义链和反义链的长度范围均为约21-23个核苷酸的寡核苷酸而言，有义链、反义链或有义链和反义链二者上的3’突出端的长度为1或2个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸具有22个核苷酸的引导链和20个核苷酸的过客链，其中在所述分子的右侧存在平端(过客链的3’端/引导链的5’端)且在所述分子的左侧存在2个核苷酸的3’-引导链突出端(过客链的5’端/引导链的3’端)。在此等分子中，存在20bp双链体区。
与本文组合物和方法一起使用的其他寡核苷酸设计包括：16-mer siRNA(例如，参见NUCLEIC ACIDS IN CHEMISTRY AND BIOLOGY,Blackburn(编辑)，Royal Society ofChemistry,2006)；shRNA(例如具有19bp或更短的茎；例如，参见Moore等人(2010)METHODSMOL.BIOL.629:141-58)；平端siRNA(例如，长度为19bp；例如，参见Kraynack和Baker(2006)RNA 12:163-76)；不对称siRNA(aiRNA；例如，参见Sun等人(2008)NAT.BIOTECHNOL.26:1379-82)；不对称更短双链体siRNA(例如，参见Chang等人(2009)MOL.THER.17:725-32)；叉形siRNA(例如，参见Hohjoh(2004)FEBS LETT.557:193-198)；单链siRNA(Elsner(2012)NAT.BIOTECHNOL.30:1063)；哑铃形环状siRNA(例如，参见Abe等人(2007)J.AM.CHEM.SOC.129:15108-09)；和小的内部分段干扰RNA(siRNA；例如，参见Bramsen等人(2007)NUCLEIC ACIDS RES.35:5886-97)。可在一些实施方案中用于降低或抑制LPA表达的寡核苷酸结构的其他非限制性实例为微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)和短siRNA(例如，参见Hamilton等人(2002)EMBO J.21:4671-79；还参见美国专利申请公布第2009/0099115号)。
此外，在一些实施方案中，本文中用于降低或抑制LPA表达的寡核苷酸为单链(ss)。此类结构可包括但不限于单链RNAi分子。最近的努力已证明单链RNAi分子的活性(例如，参见Matsui等人(2016)Mol.Ther.24:946-955)。然而，在一些实施方案中，本文的寡核苷酸为反义寡核苷酸(ASO)。反义寡核苷酸为具有如下核碱基序列的单链寡核苷酸：当以5’至3’方向书写或描绘时，包含特定核酸的靶向区段的反向互补序列，并且经适当修饰(例如作为间隔体(gapmer))以诱导细胞中RNA酶H介导的对其靶RNA的裂解或(例如作为混合体(mixmer))以抑制细胞中靶mRNA的翻译。用于本文的ASO可以本领域中已知的任何适宜方式进行修饰，包括(例如)如美国专利第9,567,587号中所示(包括(例如)长度、核碱基(嘧啶、嘌呤)的糖部分和核碱基的杂环部分的改变)。此外，几十年来，ASO一直用于降低特定靶基因的表达(例如，参见Bennett等人(2017)Annu.Rev.Pharmacol.57:81-105)。
iv.双链寡核苷酸
本公开提供用于靶向LPA mRNA并抑制LPA表达(例如经由RNAi路径)的双链(ds)寡核苷酸，其包含有义链(在本文中还称为过客链)和反义链(在本文中还称为引导链)。在一些实施方案中，有义链和反义链为分开的链且不共价连接。在一些实施方案中，有义链和反义链共价连接。
在一些实施方案中，有义链具有第一区(R1)和第二区(R2)，其中R2包含第一亚区(S1)、四环(L)或三环(triL)和第二亚区(S2)，其中L或triL位于S1与S2之间，并且其中S1和S2形成第二双链体(D2)。D2可具有各种长度。在一些实施方案中，D2的长度为约1-6bp。在一些实施方案中，D2的长度为2-6bp、3-6bp、4-6bp、5-6bp、1-5bp、2-5bp、3-5bp或4-5bp。在一些实施方案中，D2的长度为1、2、3、4、5或6bp。在一些实施方案中，D2的长度为6bp。
在一些实施方案中，有义链的R1与反义链形成第一双链体(D1)。在一些实施方案中，D1的长度为至少约15个(例如至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个)核苷酸。在一些实施方案中，D1的长度范围为约12至30个核苷酸(例如长度为12至30个、12至27个、15至22个、18至22个、18至25个、18至27个、18至30个或21至30个核苷酸)。在一些实施方案中，D1的长度为至少12个核苷酸(例如长度为至少12个、至少15个、至少20个、至少25个或至少30个核苷酸)。在一些实施方案中，D1的长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，D1的长度为20个核苷酸。在一些实施方案中，包含有义链和反义链的D1不跨越有义链和/或反义链的整个长度。在一些实施方案中，包含有义链和反义链的D1跨越有义链或反义链或所述二者的整个长度。在某些实施方案中，包含有义链和反义链的D1跨越有义链和反义链二者的整个长度。
在一些实施方案中，如表3中所安排，本文的双链寡核苷酸包含具有SEQ ID NO:388-403中的任一者的序列的有义链和包含选自SEQ ID NO:788-803的互补序列的反义链。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:393的序列且反义链包含SEQ ID NO:793的序列。
应了解，在一些实施方案中，在描述寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)或其他核酸的结构时，可参考序列表中所呈现的序列。在此类实施方案中，当与指定序列进行比较时，实际寡核苷酸或其他核酸可具有一个或多个替代核苷酸(例如DNA核苷酸的RNA对应体或RNA核苷酸的DNA对应体)和/或一个或多个经修饰的核苷酸和/或一个或多个经修饰的核苷酸间键联和/或一个或多个其他修饰，同时保持与所述指定序列基本上相同或相似的互补性质。
在一些实施方案中，本文的双链寡核苷酸包含25核苷酸有义链和27核苷酸反义链，其在由Dicer酶作用时，产生并入至成熟RISC中的反义链。在一些实施方案中，双链寡核苷酸的有义链长于27个核苷酸(例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个核苷酸)。在一些实施方案中，双链寡核苷酸的有义链长于25个核苷酸(例如26、27、28、29或30个核苷酸)。
在一些实施方案中，本文的双链寡核苷酸的一个5’端的热力学稳定性不和另一5’端。在一些实施方案中，提供不对称双链寡核苷酸，其包含在有义链的3’端的平端和在反义链的3’端的3’-突出端。在一些实施方案中，反义链上的3’-突出端的长度为约1-8个核苷酸(例如长度为1、2、3、4、5、6、7或8个核苷酸)。通常，用于RNAi的双链寡核苷酸在反义链(引导链)的3’端具有两个核苷酸的突出端。然而，可能存在其他突出端。在一些实施方案中，突出端为3’-突出端，其包含1至6个核苷酸的长度，任选为1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6个核苷酸，或1、2、3、4、5或6个核苷酸。然而，在一些实施方案中，突出端为5’-突出端，其包含1至6个核苷酸的长度，任选为1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6个核苷酸，或1、2、3、4、5或6个核苷酸。
在一些实施方案中，反义链的3’端上的两个末端核苷酸经修饰。在一些实施方案中，反义链的3’端上的所述两个末端核苷酸与靶mRNA(例如LPA mRNA)互补。在一些实施方案中，反义链的3’端上的所述两个末端核苷酸不与靶mRNA互补。在一些实施方案中，缺口四环结构中寡核苷酸的每一3’端上的两个末端核苷酸为GG。通常，双链寡核苷酸的每一3’端上的两个末端GG核苷酸中的一者或两者不与靶mRNA互补。
在一些实施方案中，在有义链与反义链之间存在一个或多个(例如1、2、3、4或5个)错配。如果在有义链与反义链之间存在一个以上错配，则其可连续定位(例如连续2个、3个或更多个)，或散布于整个互补区中。在一些实施方案中，有义链的3’端含有一个或多个错配。在一个实施方案中，在有义链的3’端并入两个错配。在一些实施方案中，碱基错配或寡核苷酸有义链3’端区段的去稳定改进或增加双链寡核苷酸的效能。
a.反义链
在一些实施方案中，本文所公开的用于靶向LPA mRNA并抑制LPA表达的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)包含反义链，所述反义链包含如SEQ ID NO:404-803中的任一者所示的序列或由其组成。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含反义链，所述反义链包含如SEQ ID NO:404-803中的任一者所示序列的至少约12个(例如至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或至少23个)连续核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)包含长度为至多约40个核苷酸(例如长度为至多40个、至多35个、至多30个、至多27个、至多25个、至多21个、至多19个、至多17个或至多12个核苷酸)的反义链。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度为至少约12个核苷酸(例如长度为至少12个、至少15个、至少19个、至少21个、至少22个、至少25个、至少27个、至少30个、至少35个或至少38个核苷酸)的反义链。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度范围为约12至约40个(例如12至40个、12至36个、12至32个、12至28个、15至40个、15至36个、15至32个、15至28个、17至22个、17至25个、19至27个、19至30个、20至40个、22至40个、25至40个或32至40个)核苷酸的反义链。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个核苷酸的反义链。
在一些实施方案中，寡核苷酸的反义链称为“引导链”。举例而言，反义链与RNA诱导的沉默复合物(RISC)接合且结合至Argonaute蛋白(诸如Ago2)，或与一种或多种类似因子接合或结合，并引导靶基因的沉默，所述反义链称为引导链。在一些实施方案中，与引导链互补的有义链称为“过客链”。
b.有义链
在一些实施方案中，本文用于靶向LPA mRNA并抑制LPA表达的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)包含如SEQ ID NO:4-403中的任一者所示的有义链序列或由其组成。在一些实施方案中，寡核苷酸具有有义链，所述有义链包含如SEQ ID NO:4-403中的任一者所示序列的至少约12个(例如至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或至少23个)连续核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)包含长度为至多约40个核苷酸(例如长度为至多40个、至多36个、至多30个、至多27个、至多25个、至多21个、至多19个、至多17个或至多12个核苷酸)的有义链(或过客链)。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度为至少约12个核苷酸(例如长度为至少12个、至少15个、至少19个、至少21个、至少25个、至少27个、至少30个、至少36个或至少38个核苷酸)的有义链。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度范围为约12至约40个(例如12至40个、12至36个、12至32个、12至28个、15至40个、15至36个、15至32个、15至28个、17至21个、17至25个、19至27个、19至30个、20至40个、22至40个、25至40个或32至40个)核苷酸的有义链。在一些实施方案中，寡核苷酸可具有长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个核苷酸的有义链。
在一些实施方案中，有义链在其3’端包含茎环结构。在一些实施方案中，有义链在其5’端包含茎环结构。在一些实施方案中，茎为长度为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14bp的双链体。在一些实施方案中，茎环为寡核苷酸提供保护免于降解(例如酶促降解)并促进或改进靶向和/或递送至靶细胞、组织或器官(例如肝脏)，或两者。举例而言，在一些实施方案中，茎环的环为包含一个或多个促进、改进或增加靶向至靶mRNA(例如LPA mRNA)的修饰的核苷酸提供对靶基因表达(例如LPA表达)的抑制和/或至靶细胞、组织或器官(例如肝脏)的递送或两者。在一些实施方案中，茎环本身或针对茎环的修饰不会实质上影响寡核苷酸的固有基因表达抑制活性，但促进、改进或增加寡核苷酸的稳定性(例如提供保护免于降解)和/或至靶细胞、组织或器官(例如肝脏)的递送。在某些实施方案中，寡核苷酸包含有义链，所述有义链包含(例如在其3’端)如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为至多约10个核苷酸的单链环(例如长度为3、4、5、6、7、8、9或10个核苷酸)。在一些实施方案中，环(L)的长度为4个核苷酸。图10描绘这一寡核苷酸的非限制性实例。在一些实施方案中，具有如上文所阐述的结构S1-L-S2的茎环的环(L)为四环(例如在缺口四环结构内)。在一些实施方案中，四环包含核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经修饰的核苷酸、递送配体和其组合。
v.寡核苷酸修饰
a.糖修饰
在一些实施方案中，经修饰的糖(本文中还称为糖类似物)包括经修饰的脱氧核糖或核糖部分，其中，例如，一个或多个修饰发生在糖的2’、3’、4’和/或5’碳位置处。在一些实施方案中，经修饰的糖还可包括非天然替代性碳结构，诸如存在于以下各项中的彼等非天然替代性碳结构：锁核酸(“LNA”；例如，参见Koshkin等人(1998)TETRAHEDON 54:3607-30)、解锁核酸(“UNA”；例如，参见Snead等人(2013)MOL.THER-NUCL.ACIDS 2:e103)和桥接核酸(“BNA”；例如，参见Imanishi和Obika(2002)CHEM COMMUN.(CAMB)21:1653-59)。
在一些实施方案中，糖中的核苷酸修饰包含2’-修饰。在一些实施方案中，2’-修饰可为2’-O-炔丙基、2’-O-丙胺、2’-氨基、2’-乙基、2’-氟(2’-F)、2’-氨基乙基(EA)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)、2’-O-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](2’-O-NMA)或2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸(2’-FANA)。在一些实施方案中，修饰为2’-F、2’-OMe或2’-MOE。在一些实施方案中，糖中的修饰包含对糖环的修饰，其可包含对糖环的一个或多个碳的修饰。举例而言，核苷酸的糖的修饰可包含糖的2’-氧连接至所述糖的1’-碳或4’-碳，或2’-氧经由亚乙基或亚甲基桥连接至1’-碳或4’-碳。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸具有缺少2’-碳至3’-碳键的无环糖。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸具有硫醇基，例如，在糖的4’位。
在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸包含至少约1个经修饰的核苷酸(例如至少1个、至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个、至少50个、至少55个、至少60个或更多个)。在一些实施方案中，寡核苷酸的有义链包含至少约1个经修饰的核苷酸(例如至少1个、至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个或更多个)。在一些实施方案中，寡核苷酸的反义链包含至少约1个经修饰的核苷酸(例如至少1个、至少5个、至少10个、至少15个、至少20个或更多个)。
在一些实施方案中，寡核苷酸的有义链的所有核苷酸均经修饰。在一些实施方案中，寡核苷酸的反义链的所有核苷酸均经修饰。在一些实施方案中，寡核苷酸的所有核苷酸(即，有义链和反义链二者)均经修饰。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包含2’-修饰(例如2’-F或2’-OMe、2’-MOE和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸)。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包含2’-修饰(例如2’-F或2’-OMe)。
本公开提供具有不同修饰模式的寡核苷酸。在一些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含具有如表3和表4(以及图10)中任一项所示修饰模式的有义链序列和具有如表3和表4(以及图10)中任一项所示修饰模式的反义链。在一些实施方案中，对于所述寡核苷酸，有义链的8位、9位、10位或11位中的一或多者经2’-F基团修饰。在其他实施方案中，对于所述寡核苷酸，有义链中1-7位和12-20位的每一核苷酸的糖部分经2’-OMe修饰。
在一些实施方案中，反义链具有3个在糖部分的2’位经2’-F修饰的核苷酸。在一些实施方案中，反义链的2位、5位和14位处的糖部分以及任选1位、3位、7位和10位处中的至多3个核苷酸经2’-F修饰。在其他实施方案中，反义链的2位、5位和14位的每一位置处的糖部分经2’-F修饰。在其他实施方案中，反义链的1位、2位、5位和14位的每一位置处的糖部分经2’-F修饰。在其他实施方案中，反义链的1位、2位、3位、5位、7位和14位的每一位置处的糖部分经2’-F修饰。在另一实施方案中，反义链的1位、2位、3位、5位、10位和14位的每一位置处的糖部分经2’-F修饰。在另一实施方案中，反义链的2位、3位、5位、7位、10位和14位的每一位置处的糖部分经2’-F修饰。
b.5’末端磷酸酯
在一些实施方案中，RNAi寡核苷酸的5’末端磷酸基增强与Ago2的相互作用。然而，包含5’-磷酸基的寡核苷酸可易于经由磷酸酶或其他酶降解，这可限制其体内生物利用度。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)包括对这种降解具有抗性的5’磷酸酯类似物。在一些实施方案中，磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯或其组合。在某些实施方案中，寡核苷酸链的3’端连接至模拟天然5’-磷酸基的静电和空间性质的化学部分(“磷酸酯模拟物”)。
在一些实施方案中，寡核苷酸在糖的4’-碳位置处具有磷酸酯类似物(称为“4’-磷酸酯类似物”)。例如，参见国际专利申请公布第WO 2018/045317号。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸在5’末端核苷酸处包含4’-磷酸酯类似物。在一些实施方案中，磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯，其中氧基甲基的氧原子结合至糖部分(例如在其4’-碳处)或其类似物。在其他实施方案中，4’-磷酸酯类似物为硫甲基膦酸酯或胺基甲基膦酸酯，其中硫甲基的硫原子或胺基甲基的氮原子结合至糖部分或其类似物的4’-碳。在某些实施方案中，4’-磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯。在一些实施方案中，氧基甲基膦酸酯由式-O-CH2-PO(OH)2或-O-CH2-PO(OR)2表示，其中R独立地选自H、CH3、烷基、CH2CH2CN、CH2OCOC(CH3)3、CH2OCH2CH2Si(CH3)3或保护基团。在某些实施方案中，烷基为CH2CH3。更通常地，R独立地选自H、CH3或CH2CH3。
c.经修饰的核苷内键联
在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间键联。在一些实施方案中，磷酸酯修饰或取代产生包含至少约1个(例如至少1个、至少2个、至少3个或至少5个)经修饰的核苷酸间键联的寡核苷酸。在一些实施方案中，本文所公开的任一寡核苷酸包含约1至约10个(例如1至10个、2至8个、4至6个、3至10个、5至10个、1至5个、1至3个或1至2个)经修饰的核苷酸间键联。在一些实施方案中，本文所公开的任一寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个经修饰的核苷酸间键联。
经修饰的核苷酸间键联可为二硫代磷酸酯键联、硫代磷酸酯键联、磷酸三酯键联、硫羰基烷基膦酸酯键联、硫羰基烷基磷酸三酯键联、亚磷酰胺键联、膦酸酯键联或硼代磷酸酯键联。在一些实施方案中，如本文所公开的任一寡核苷酸的至少一个经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸在有义链的1位与2位之间、反义链的1位与2位之间、反义链的2位与3位之间、反义链的3位与4位之间、反义链的20位与21位之间和反义链的21位与22位之间中的一或多者处具有硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸在有义链的1位与2位之间、反义链的1位与2位之间、反义链的2位与3位之间、反义链的20位与21位之间和反义链的21位与22位之间的每一者处具有硫代磷酸酯键联。
d.碱基修饰
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸具有一个或多个经修饰的核碱基。在一些实施方案中，经修饰的核碱基(在本文中还称为碱基类似物)在核苷酸糖部分的1’位连接。在某些实施方案中，经修饰的核碱基为含氮碱基。在某些实施方案中，经修饰的核碱基不含氮原子。例如，参见美国专利申请公布第2008/0274462号。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包含通用碱基。然而，在某些实施方案中，经修饰的核苷酸不含核碱基(无碱基)。
在一些实施方案中，通用碱基系位于经修饰的核苷酸中的核苷酸糖部分的1’位或核苷酸糖部分取代中的等同位置的杂环部分，其当存在于双链体中时，可与一种以上类型的碱基相对定位，而不实质上改变双链体的结构。在一些实施方案中，与同靶核酸完全互补的参考单链核酸(例如寡核苷酸)相比，含有通用碱基的单链核酸与靶核酸所形成的双链体的Tm低于由互补核酸所形成的双链体的Tm。然而，在一些实施方案中，与其中通用碱基已经碱基置换以生成单一错配的参考单链核酸相比，含有通用碱基的单链核酸与靶核酸所形成的双链体的Tm高于由包含错配碱基的核酸所形成的双链体的Tm。
通用结合核苷酸的非限制性实例包括但不限于肌苷、1-β-D-呋喃核糖基-5-硝基吲哚和/或1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯(参见美国专利申请公布第2007/0254362号；VanAerschot等人(1995)NUCLEIC ACIDS RES.23:4363-70；Loakes等人(1995)NUCLEIC ACIDSRES.23:2361-66；和Loakes和Brown(1994)NUCLEIC ACIDS RES.22:4039-43)。
e.可逆修饰
虽然可对寡核苷酸作出某些修饰以保护其在到达靶细胞之前免受体内环境影响，但在寡核苷酸到达靶细胞的胞质液后，所述修饰可降低寡核苷酸的效能或活性。可进行可逆修饰，使得分子在细胞外保持合意性质，接着在进入细胞的胞质环境后将所述修饰去除。可逆修饰可(例如)通过胞内酶的作用或通过细胞内部的化学条件(例如经由胞内谷胱甘肽还原)来去除。
在一些实施方案中，可逆修饰的核苷酸包含谷胱甘肽敏感性部分。通常，核酸分子已经环状二硫化物部分化学修饰，以遮蔽由核苷酸间二磷酸酯键联产生的负电荷并改进细胞摄取和核酸酶抗性。参见美国专利申请公布第2011/0294869号、国际专利申请公布第WO2014/088920号和第WO 2015/188197号，以及Meade等人(2014)NAT.BIOTECHNOL.32:1256-63。核苷酸间二磷酸酯键联的这种可逆修饰经设计以由胞质液的还原环境(例如谷胱甘肽)胞内裂解。早期实例包括据报道能在细胞内部裂解的中和性磷酸三酯修饰(参见Dellinger等人(2003)J.AM.CHEM.SOC.125:940-50)。
在一些实施方案中，这一可逆修饰允许在体内施用期间进行保护(例如穿过血液和/或细胞的溶酶体/胞内体区室)，此时寡核苷酸将暴露于核酸酶和其他严苛环境条件(例如pH)。当释放至谷胱甘肽水平高于细胞外间隙的细胞胞质液中时，修饰逆转，并且产生裂解的寡核苷酸。与使用不可逆化学修饰的可用选择相比，使用可逆谷胱甘肽敏感性部分可将空间上较大的化学基团引入至目标寡核苷酸中。此乃因所述较大的化学基团将在胞质液中被去除，并且因此不会干扰寡核苷酸在细胞胞质液内的生物活性。因此，所述较大的化学基团可经工程化以赋予核苷酸或寡核苷酸各种优点，诸如核酸酶抗性、亲脂性、电荷、热稳定性、特异性和降低的免疫原性。在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分的结构可经工程化以改变其释放的动力学。
在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分连接至核苷酸的糖。在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分连接至经修饰的核苷酸的糖的2’-碳。在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分位于糖的5’-碳处，特别是当经修饰的核苷酸为寡核苷酸的5’末端核苷酸时。在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分位于糖的3’-碳处，特别是当经修饰的核苷酸为寡核苷酸的3’末端核苷酸时。在一些实施方案中，谷胱甘肽敏感性部分包含磺酰基。例如，参见美国临时专利申请第62/378,635号，其于2016年8月23日提出申请，标题为CompositionsComprising Reversibly Modified Oligonucleotides and Uses Thereof。
vi.靶向配体
在一些实施方案中，期望本公开的寡核苷酸靶向一种或多种细胞或一种或多种器官。这一策略可有助于避免在其他器官中的不合意效应，或避免寡核苷酸过度损失至将不受益于所述寡核苷酸的细胞、组织或器官中。因此，在一些实施方案中，本文所公开的寡核苷酸经修饰以促进靶向和/或递送至组织、细胞或器官(例如以促进寡核苷酸递送至肝脏)。在某些实施方案中，本文所公开的寡核苷酸经修饰以促进寡核苷酸递送至肝脏的肝细胞。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个与一个或多个靶向配体结合的核苷酸(例如1、2、3、4、5、6或更多个核苷酸)。
在一些实施方案中，靶向配体包括碳水化合物、氨基糖、胆固醇、肽、多肽、蛋白质或蛋白质的一部分(例如抗体或抗体片段)或脂质。在一些实施方案中，靶向配体为适体。举例而言，靶向配体可为用于靶向肿瘤血管系统或神经胶质瘤细胞的RGD肽、靶向肿瘤血管系统或基质的CREKA肽、靶向CNS血管系统上表达的运铁蛋白受体的运铁蛋白、乳铁蛋白或适体或靶向神经胶质瘤细胞上的EGFR的抗EGFR抗体。在某些实施方案中，靶向配体为一个或多个GalNAc部分。
在一些实施方案中，寡核苷酸的1或多个(例如1、2、3、4、5或6个)核苷酸各自与单独的靶向配体结合。在一些实施方案中，寡核苷酸的2至4个核苷酸各自与单独的靶向配体结合。在一些实施方案中，靶向配体与有义链或反义链的任一端的2至4个核苷酸结合(例如靶向配体与有义链或反义链的5’或3’端上的2至4个核苷酸突出端或延伸物结合)，使得靶向配体类似牙刷的刷毛且寡核苷酸类似牙刷。举例而言，寡核苷酸可在有义链的5’或3’端包含茎环，并且茎环的1、2、3或4个核苷酸可与靶向配体个别地结合。在一些实施方案中，本公开所提供的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)在有义链的3’端包含茎环，其中茎环的环包含三环或四环，并且其中分别构成三环或四环的3或4个核苷酸与靶向配体个别地结合。
GalNAc为ASGPR的高亲和力配体，其主要在肝细胞的血窦表面上表达，并且在结合含有末端半乳糖或GalNAc残基的循环糖蛋白(去唾液酸糖蛋白)、使其内化和后续清除中起主要作用。GalNAc部分与本公开的寡核苷酸的结合(间接或直接)可用于将所述寡核苷酸靶向至在细胞上表达的ASGPR。在一些实施方案中，本公开的寡核苷酸与至少一个或多个GalNAc部分结合，其中所述GalNAc部分将所述寡核苷酸靶向至在人肝脏细胞(例如人肝细胞)上表达的ASGPR。在一些实施方案中，GalNAc部分将寡核苷酸靶向至肝脏。
在一些实施方案中，本公开的寡核苷酸直接或间接地与单价GalNAc缀合。在一些实施方案中，寡核苷酸直接或间接地与一个以上单价GalNAc缀合(即，与2、3或4个单价GalNAc部分结合，并且通常与3或4个单价GalNAc部分结合)。在一些实施方案中，寡核苷酸与一个或多个双价GalNAc、三价GalNAc或四价GalNAc部分结合。
在一些实施方案中，寡核苷酸的1或多个(例如1、2、3、4、5或6个)核苷酸各自与GalNAc部分缀合。在一些实施方案中，四环的2至4个核苷酸各自与单独的GalNAc缀合。在一些实施方案中，三环的1至3个核苷酸各自与单独的GalNAc缀合。在一些实施方案中，靶向配体与有义链或反义链的任一端的2至4个核苷酸结合(例如配体与有义链或反义链的5’或3’端上的2至4个核苷酸突出端或延伸物结合)，使得GalNAc部分类似牙刷的刷毛且寡核苷酸类似牙刷。在一些实施方案中，GalNAc部分与有义链的核苷酸结合。举例而言，4个GalNAc部分可与有义链四环中的核苷酸结合，其中每一GalNAc部分与1个核苷酸结合。
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含与鸟嘌呤核苷酸连接的单价GalNAc，称为[ademG-GalNAc]或2’-氨基二乙氧基甲醇-鸟嘌呤-GalNAc，如下所描绘：
Figure BDA0004113519790000421
在一些实施方案中，本文的寡核苷酸包含与腺嘌呤核苷酸连接的单价GalNAc，称为[ademA-GalNAc]或2’-氨基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc，如下所描绘：
Figure BDA0004113519790000422
下文显示此结合的实例，其中显示包含5’至3’核苷酸序列GAAA(L＝接头，X＝杂原子)茎连接点的环。这一环可存在于(例如)表5中所列示的有义链的27-30位且如图3中所示。在化学式中，
Figure BDA0004113519790000423
用于描述与寡核苷酸链的连接点。/>
Figure BDA0004113519790000431
可使用适当方法或化学(例如点击化学)将靶向配体连接至核苷酸。在一些实施方案中，使用点击接头使靶向配体与核苷酸结合。在一些实施方案中，使用基于缩醛的接头使靶向配体与本文所述的任一寡核苷酸的核苷酸结合。基于缩醛的接头公开于(例如)国际专利申请公布第WO 2016/100401号中。在一些实施方案中，接头为不稳定接头。然而，在其他实施方案中，接头是稳定的。下文显示包含5’至3’核苷酸GAAA的环的实例，其中使用缩醛接头将GalNAc部分连接至所述环的核苷酸。这一环可存在于(例如)表3或表4中所列示的任一有义链的27-30位且如图10中所示。在化学式中，
Figure BDA0004113519790000432
为与寡核苷酸链的连接点。/>
Figure BDA0004113519790000441
如所提及，可使用各种适当方法或化学合成技术(例如点击化学)将靶向配体连接至核苷酸。在一些实施方案中，使用点击接头使靶向配体与核苷酸结合。在一些实施方案中，使用基于缩醛的接头使靶向配体与本文所述的任一寡核苷酸的核苷酸结合。基于缩醛的接头公开于(例如)国际专利申请公布第WO 2016/100401号中。在一些实施方案中，接头为不稳定接头。然而，在其他实施方案中，接头为稳定接头。
在一些实施方案中，在靶向配体(例如GalNAc部分)与双链寡核苷酸之间提供双链体延伸物(例如长度为至多3、4、5或6bp)。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸不具有与其结合的GalNAc。
III.制剂
已开发出各种制剂以促进寡核苷酸的使用。举例而言，可使用使降解最小化、促进递送和/或摄取或为制剂中的寡核苷酸提供另一有益性质的制剂将寡核苷酸递送至受试者或细胞环境。在一些实施方案中，将寡核苷酸配制于缓冲溶液(诸如磷酸盐缓冲盐水溶液)、脂质粒、胶束结构和壳体中。
可使用寡核苷酸与阳离子脂质的制剂以促进寡核苷酸转染至细胞中。举例而言，可使用阳离子脂质(诸如lipofectin)、阳离子甘油衍生物和多阳离子分子(例如多赖氨酸)。适宜脂质包括Oligofectamine、Lipofectamine(Life Technologies)、NC388(Ribozyme Pharmaceuticals,Inc.,Boulder,Colo.)或FuGene 6(Roche)，所有所述脂质均可根据制造商说明书使用。
因此，在一些实施方案中，制剂包含脂质纳米颗粒。在一些实施方案中，赋形剂包含脂质粒、脂质、脂质复合物、微球、微粒、纳米球或纳米颗粒，或可以其他方式配制以供向有需要的受试者的细胞、组织、器官或身体施用(例如，参见Remington:THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY，第22版，Pharmaceutical Press,2013)。
在一些实施方案中，本文的制剂包含赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂赋予组合物改进的稳定性、改进的吸收、改进的溶解度和/或活性成分的治疗增强。在一些实施方案中，赋形剂为缓冲剂(例如柠檬酸钠、磷酸钠、tris碱或氢氧化钠)或媒剂(例如缓冲溶液、石蜡脂、二甲亚砜或矿物油)。在一些实施方案中，将寡核苷酸冻干以延长其储放寿命，并且随后在使用前制成溶液(例如施用给受试者)。因此，包含本文所述的任一寡核苷酸的组合物中的赋形剂可为冻干保护剂(例如甘露醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮)或塌陷温度调节剂(例如聚葡萄糖、FicollTM或明胶)。
在一些实施方案中，药物组合物经配制以与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外(例如静脉内、肌内、腹膜内、皮内、皮下)、经口(例如吸入)、经皮(例如局部)、经粘膜和经直肠施用。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(如果可溶于水)或分散液，和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适宜载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。载体可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇和诸如此类)和其适宜混合物的溶剂或分散介质。在许多情况中，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。无菌可注射溶液可通过将所需量的寡核苷酸与上文所列举的一种成分或多种成分的组合一起按需要并入所选溶剂中，之后过滤灭菌来制备。
在一些实施方案中，组合物可含有至少约0.1％或更多的治疗剂，尽管活性成分的百分比可为总组合物的重量或体积的约1％至约80％或更多。制备此类药物制剂的本领域技术人员将考虑诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品储放寿命以及其他药理学考虑因素等因素，并且因此，可能期望多种剂量和治疗方案。
即使若干个实施方案涉及本文的任一寡核苷酸的肝脏靶向递送，也考虑对其他组织的靶向。
IV.使用方法
i.降低细胞中的LPA表达
本公开提供使有效量的本文的任一寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)接触或递送至细胞或细胞群体以实现降低LPA表达的目的的方法。在一些实施方案中，通过测量细胞中LPA mRNA、apo(a)蛋白或apo(a)活性的量或水平的降低来测定LPA表达的降低。所述方法可包括本文所述的步骤，并且所述步骤可(但不一定)按所阐述的顺序进行。然而，还可想象其他顺序。此外，个别或多个步骤可在时间上并行和/或重叠和/或个别地或以多次重复的步骤进行。此外，所述方法可包括额外未指定的步骤。
本文的方法可用于任何适当的细胞类型。在一些实施方案中，细胞为表达mRNA的任何细胞(例如肝细胞、巨噬细胞、单核细胞源性细胞、前列腺癌细胞、脑细胞、内分泌组织、骨髓、淋巴结、肺、胆囊、肝脏、十二指肠、小肠、胰脏、肾脏、胃肠道、膀胱、脂肪和软组织和皮肤)。在一些实施方案中，细胞为从受试者获得的原代细胞。在一些实施方案中，原代细胞经历有限次数的传代，使得细胞实质上维持天然表型性质。在一些实施方案中，寡核苷酸所递送的细胞为离体或体外的(即，可递送至培养中的细胞或递送至细胞所驻留的生物体)。
在一些实施方案中，使用本领域中已知的核酸递送方法将本文的寡核苷酸递送至细胞或细胞群体，所述递送方法包括但不限于注射含有寡核苷酸的溶液、通过覆盖有寡核苷酸的颗粒轰击、使细胞或细胞群体暴露于含有寡核苷酸的溶液或在寡核苷酸存在下使细胞膜电穿孔。可使用本领域中已知的将寡核苷酸递送至细胞的其他方法，诸如脂质介导的载体转运、化学品介导的转运和阳离子脂质粒转染(诸如磷酸钙)和其他方法。
在一些实施方案中，通过评估细胞或细胞群体中与LPA表达相关的一种或多种分子、性质或特征的分析或技术(例如使用LPA表达生物标志物)或通过评估直接指示细胞或细胞群体中的LPA表达的分子(例如LPA mRNA或apo(a)蛋白)的分析或技术来测定LPA表达的降低。在一些实施方案中，本文的寡核苷酸降低LPA表达的程度系通过将与所述寡核苷酸接触的细胞或细胞群体中的LPA表达与对照细胞或细胞群体(例如未与所述寡核苷酸接触或与对照寡核苷酸接触的细胞或细胞群体)进行比较来评估。在一些实施方案中，预先确定对照细胞或细胞群体中LPA表达的对照量或水平，使得不需要在实施分析或技术的每个实例中测量对照量或水平。预先确定的水平或值可采取多种形式。在一些实施方案中，预先确定的水平或值可为单一截止值，诸如中值或平均值。
在一些实施方案中，使本文的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)接触或递送至细胞或细胞群体使得LPA表达降低。在一些实施方案中，LPA表达的降低系相对于未与寡核苷酸接触或与对照寡核苷酸接触的细胞或细胞群体中的LPA表达的对照量或水平。在一些实施方案中，相对于LPA表达的对照量或水平，LPA表达的降低为约1％或更低、约5％或更低、约10％或更低、约15％或更低、约20％或更低、约25％或更低、约30％或更低、约35％或更低、约40％或更低、约45％或更低、约50％或更低、约55％或更低、约60％或更低、约70％或更低、约80％或更低或约90％或更低。在一些实施方案中，LPA表达的对照量或水平为尚未与本文的寡核苷酸接触的细胞或细胞群体中的LPA mRNA和/或apo(a)蛋白的量或水平。在一些实施方案中，根据本文方法将寡核苷酸递送至细胞或细胞群体的效应为在任何有限时期或时间量(例如分钟、小时、天、周、月)后评价。举例而言，在一些实施方案中，在使寡核苷酸接触或递送至细胞或细胞群体后至少约4小时、约8小时、约12小时、约18小时、约24小时；或至少约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约21天、约28天、约35天、约42天、约49天、约56天、约63天、约70天、约77天或约84天或更长时间测定细胞或细胞群体中的LPA表达。在一些实施方案中，在使寡核苷酸接触或递送至细胞或细胞群体后至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月或更长时间测定细胞或细胞群体中的LPA表达。
在一些实施方案中，寡核苷酸系以转基因的形式递送，所述转基因经工程化以在细胞中表达所述寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的链(例如其有义链和反义链)。在一些实施方案中，使用经工程化以表达本文所公开的任一寡核苷酸的转基因来递送寡核苷酸。可使用病毒载体(例如腺病毒、逆转录病毒、牛痘病毒、痘病毒、腺相关病毒或单纯疱疹病毒)或非病毒载体(例如质粒或合成mRNA)来递送转基因。在一些实施方案中，可将转基因直接注射至受试者中。
ii.医疗用途
本公开还提供用于或适用于治疗将受益于降低LPA表达的受试者(例如患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的人)的寡核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供用于或适用于治疗患有与LPA的表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的寡核苷酸。本公开还提供用于或适用于制造用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的药剂或药物组合物的寡核苷酸。在一些实施方案中，所用或适用的寡核苷酸靶向LPA mRNA并降低LPA表达(例如经由RNAi路径)。在一些实施方案中，所用或适用的寡核苷酸靶向LPA mRNA并降低LPA mRNA、apo(a)蛋白和/或apo(a)活性的量或水平。
另外，在本文方法的一些实施方案中，选择患有或易患与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者用本文的寡核苷酸(例如双链寡核苷酸)进行治疗。在一些实施方案中，所述方法包括选择具有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的标志物(例如生物标志物)或易于具有所述标志物(诸如但不限于LPA mRNA、apo(a)蛋白、脂蛋白(a)或其组合)的受试者。同样，并且如下文所详述，本公开所提供方法的一些实施方案包括诸如以下等步骤：测量或获得LPA表达标志物(例如脂蛋白(a))的基线值，并且接着将此获得值与一个或多个其他基线值或在向受试者施用寡核苷酸后所获得的值进行比较，以评价治疗的有效性。
iii.治疗方法
本公开还提供利用本文的寡核苷酸治疗患有、疑似患有或处于发生与LPA表达相关的疾病、病症或疾患风险下的受试者的方法。在一些实施方案中，本公开提供使用本文的寡核苷酸治疗或减弱与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的发作或进展的方法。在其他实施方案中，本公开提供使用本文的寡核苷酸在患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者中实现一种或多种治疗益处的方法。在本文方法的一些实施方案中，通过施用治疗有效量的本文的任一种或多种寡核苷酸治疗受试者。在一些实施方案中，治疗包括降低LPA表达。在一些实施方案中，对受试者进行治疗性治疗。在一些实施方案中，对受试者进行预防性治疗。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中的LPA表达降低，由此治疗所述受试者。在一些实施方案中，受试者中LPA mRNA的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中apo(a)蛋白的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中脂蛋白(a)的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中apo(a)活性的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中甘油三酯(TG)(例如一种或多种TG或总TG)的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中胆固醇(例如总胆固醇、LDL胆固醇和/或HDL胆固醇)的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的量或水平降低。在一些实施方案中，受试者中OxPL的量或活性降低或改变。在一些实施方案中，受试者中LDL-C的量或活性降低或改变。在一些实施方案中，受试者中apoB-100的量或活性降低或改变。在一些实施方案中，受试者中以下各项的任一组合降低或改变：LPA表达、LPA mRNA的量或水平、apo(a)蛋白的量或水平、apo(a)活性的量或水平、TG的量或水平、胆固醇的量或水平、OxPL的量或活性、LDL-C的量或活性和/或apoB-100的量或活性。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中的LPA表达与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前的LPA表达相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的LPA表达相比，所述受试者中的LPA表达降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中LPA mRNA的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前LPA mRNA的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的LPA mRNA的量或水平相比，所述受试者中的LPA mRNA的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中apo(a)蛋白的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前apo(a)蛋白的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的apo(a)蛋白的量或水平相比，所述受试者中的apo(a)蛋白的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中apo(a)活性的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前apo(a)活性的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的apo(a)活性的量或水平相比，所述受试者中的apo(a)活性的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中脂蛋白(a)的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前脂蛋白(a)的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的脂蛋白(a)的量或水平相比，所述受试者中的脂蛋白(a)的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
脂蛋白(a)水平在成人中的范围较宽，其中血浆水平范围为<0.1mg/dL至>200mg/dL，因此在受试者中展现出高达三个数量级的差异(Schmidt等人，(2016)J Lipid Res.57(8):1339-1359)。在美国和加拿大，脂蛋白(a)水平<30mg/dl视为最佳的(Anderson等人，(2016)CAN JCARDIOL 32:1263-82)。欧洲动脉粥样硬化学会(European AtherosclerosisSociety,EAS)已提议<50mg/dL为最佳，并且在德国和英国，脂蛋白(a)水平>60mg/dl用作分离术补偿的截止值(Tsimikas(2017)J AM COLL CARDIOL.69(6):692-711)。在一些实施方案中，经选择用于治疗或用本文的寡核苷酸治疗的受试者经鉴别或确定具有约30mg/dL或更大的脂蛋白(a)的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或用本文的寡核苷酸治疗的受试者经鉴别或确定具有>30mg/dL的脂蛋白(a)的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或用本文的寡核苷酸治疗的受试者经鉴别或确定具有约50mg/dL或更大的脂蛋白(a)的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或用本文的寡核苷酸治疗的受试者经鉴别或确定具有约60mg/dL或更大的脂蛋白(a)的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或用本文的寡核苷酸治疗的受试者经鉴别或确定具有在30mg/dL至300mg/dL范围内的脂蛋白(a)的量或水平。
通常，人患者的正常或合意TG范围为<150mg/dL血液，其中<100mg/dL视为理想的。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥150mg/dL的TG量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在150mg/dL至199mg/dL范围内的TG量或水平，其视为临界性高TG水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在200mg/dL至499mg/dL范围内的TG量或水平，其视为高TG水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在500mg/dL或更高(即≥500mg/dL)范围内的TG量或水平，其视为极高TG水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥150mg/dL、≥200mg/dL或≥500mg/dL的TG量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有200mg/dL至499mg/dL或500mg/dL或更高的TG量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥200mg/dL的TG量或水平。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中胆固醇(例如总胆固醇、LDL胆固醇和/或HDL胆固醇)的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前胆固醇的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的胆固醇的量或水平相比，所述受试者中的胆固醇的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
通常，成人患者的正常或合意胆固醇范围(总胆固醇)为<200mg/dL血液。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥200mg/dL的胆固醇的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在200mg/dL至239mg/dL范围内的胆固醇的量或水平，其视为临界性高胆固醇水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在240mg/dL和更高(即≥240mg/dL)范围内的胆固醇的量或水平，其视为高胆固醇水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有200mg/dL至239mg/dL或240mg/dL或更高的胆固醇的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥200mg/dL或≥240mg/dL或更高的胆固醇的量或水平。
在本文方法的一些实施方案中，将本文的寡核苷酸或包含所述寡核苷酸的药物组合物施用给患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者，使得所述受试者中LDL胆固醇的量或水平与在施用所述寡核苷酸或药物组合物之前LDL胆固醇的量或水平相比降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。在一些实施方案中，与未接受所述寡核苷酸或药物组合物或接受对照寡核苷酸、药物组合物或治疗的受试者(例如参考或对照受试者)中的LDL胆固醇的量或水平相比，所述受试者中的LDL胆固醇的量或水平降低至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或大于99％。
通常，成人患者的正常或合意LDL胆固醇范围为<100mg/dL血液。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥100mg/dL的胆固醇的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在100mg/dL至129mg/dL范围内的LDL胆固醇的量或水平，其视为在最佳以上。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在130mg/dL至159mg/dL范围内的LDL胆固醇的量或水平，其视为临界性高水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在160mg/dL至189mg/dL范围内的LDL胆固醇的量或水平，其视为高LDL胆固醇水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有在190mg/dL和更高(即≥190mg/dL)范围内的LDL胆固醇的量或水平，其视为极高LDL胆固醇水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有≥100mg/dL、≥130mg/dL、≥160mg/dL或≥190mg/dL或更高、较佳≥160mg/dL或≥190mg/dL或更高的LDL胆固醇的量或水平。在一些实施方案中，经选择用于治疗或被治疗的患者经鉴别或确定具有100mg/dL至129mg/dL、130mg/dL至159mg/dL、160mg/dL至189mg/dL或190mg/dL和更高的LDL胆固醇的量或水平。
用于测定受试者或来自受试者的样品中的LPA表达、LPA mRNA的量或水平、apo(a)蛋白的量或水平、apo(a)活性的量或水平、脂蛋白(a)的量或水平和/或OxPL、LDL-C、apoB-100、TG和/或LDL胆固醇的量或水平的适宜方法为本领域中所已知。此外，本文所陈述的实施例阐释用于测定LPA表达的示例性方法。
在一些实施方案中，在从受试者获得或分离的细胞(例如肝细胞)、细胞群体或群组(例如类器官)、器官(例如肝脏)、血液或其一部分(例如血浆)、组织(例如肝脏组织)、样品(例如肝脏活检样品)或任何其他生物材料中，LPA表达、LPA mRNA、apo(a)蛋白、apo(a)活性、OxPL、LDL-C、apoB-100、TG、LDL胆固醇或其任何组合的量或水平降低。在一些实施方案中，在从受试者获得或分离的一种以上类型的细胞(例如肝细胞和一种或多种其他类型的细胞)、一种以上细胞群组、一种以上器官(例如肝脏和一种或多种其他器官)、一种以上血液部分(例如血浆和一种或多种其他血液部分)、一种以上类型的组织(例如肝脏组织和一种或多种其他类型的组织)、一种以上类型的样品(例如肝脏活检样品和一种或多种其他类型的活检样品)中，LPA表达、LPA mRNA、apo(a)蛋白、apo(a)活性、OxPL、LDL-C、apoB-100、TG、LDL胆固醇或其任何组合的量或水平降低。
与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的实例包括但不限于伯格氏病(Berger'sdisease)、外周动脉疾病、冠状动脉疾病、代谢综合征、急性冠状动脉综合征、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、主动脉剥离、视网膜动脉阻塞、脑血管疾病、肠系膜缺血、肠系膜上动脉阻塞、肾动脉狭窄、稳定/不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、异型合子或同型合子家族性高胆固醇血症、高脱辅基β-脂蛋白血症、脑血管动脉粥样硬化、脑血管疾病和静脉血栓形成或其组合。
由于其高特异性，本文的寡核苷酸特异性地靶向细胞、组织或器官(例如肝脏)的靶基因的mRNA。在预防疾病中，靶基因可为起始或维持疾病所需的基因，或为已鉴别为与感染疾病的较高风险相关的基因。在治疗疾病中，可使寡核苷酸与展现疾病或负责介导疾病的细胞或组织接触。举例而言，可使与野生型(即天然)或突变基因(同与LPA表达相关的病症或疾患相关)的全部或一部分实质上一致的寡核苷酸与目标细胞或组织类型(诸如肝细胞或其他肝脏细胞)接触或引入其中。
在一些实施方案中，靶基因可为来自任何哺乳动物(诸如人)的靶基因。根据本文所述的方法，可使任何基因沉默。
本文所述的方法通常涉和向受试者施用治疗有效量的本文的寡核苷酸，即，能够产生合意治疗结果的量。治疗上可接受的量可为可治疗性地治疗疾病或病症的量。用于任一受试者的适当剂量将取决于某些因素，包括受试者的体型、体表面积、年龄、待施用的特定组合物、组合物中的活性成分、施用时间和施用途径、一般健康状况和同时施用的其他药物。
在一些实施方案中，以下列方式向受试者施用本文的任一组合物：经肠(例如经口、通过胃饲管、通过十二指肠饲管、经由胃造口术或经直肠)、肠胃外(例如皮下注射、静脉内注射或输注、动脉内注射或输注、骨内输注、肌内注射、脑内注射、脑室内注射、鞘内)、局部(例如皮上、吸入、经由滴眼剂或经粘膜)或通过直接注射至靶器官(例如受试者的肝脏)中。通常，静脉内或皮下施用本文的寡核苷酸。
作为一组非限制性实例，本文的寡核苷酸通常将按季度(每三个月一次)、双月(每两个月一次)、月或周施用。举例而言，寡核苷酸可每周施用，或每隔两周或三周施用。或者，寡核苷酸可每天施用。在一些实施方案中，向受试者施用一个或多个负荷剂量的寡核苷酸，之后施用一个或多个维持剂量的寡核苷酸。
在一些实施方案中，待治疗的受试者为人或非人灵长类动物或其他哺乳动物受试者。其他示例性受试者包括家养动物，诸如狗和猫；家畜，诸如马、牛、猪、绵羊、山羊和鸡；以及诸如小鼠、大鼠、天竺鼠和仓鼠等动物。
V.药盒
在一些实施方案中，本公开提供药盒，所述药盒包括本文的寡核苷酸和使用说明书。在一些实施方案中，药盒包含本文的寡核苷酸和含有所述药盒和/或其任何组分的使用说明书的包装插页。在一些实施方案中，药盒在适宜容器中包含本文的寡核苷酸、一种或多种对照和本领域中所熟知的各种缓冲液、试剂、酶和其他标准成分。在一些实施方案中，容器包含至少一个小瓶、孔、试管、烧瓶、瓶、注射器或其他容器器件，寡核苷酸放置在所述容器中且在一些情况下经适当等分。在提供额外组分的一些实施方案中，药盒含有放置此组分的额外容器。药盒还可包括用于将寡核苷酸和任何其他试剂封闭限制容纳以进行商业销售的器件。此类容器可包括其中保留期望小瓶的注射或吹塑成型塑料容器。容器和/或药盒可包括带有使用说明书和/或警告的标签。
在一些实施方案中，药盒包括本文的寡核苷酸和药学上可接受的载体或包括所述寡核苷酸的药物组合物，以及关于治疗有需要受试者的与LPA表达相关的疾病、病症或疾患或延迟其进展的说明书。
实施例
尽管已参考以下实施例中所陈述的具体实施方案阐述本公开，但本领域技术人员应理解，可在不背离本公开的真实精神和范围的情况下作出各种改变且可替代等效内容。此外，以下实施例以阐释性方式提供，并且不意欲以任何方式限制本公开的范围。另外，针对本公开的目标、精神和范围，可进行修饰以适应于情况、材料、物质组成、过程、一个或多个过程步骤。所有此类修饰均意图在本公开的范围内。利用本领域中所熟知的标准技术或下文所具体阐述的技术。
实施例1：双链RNAi寡核苷酸的制备
寡核苷酸合成和纯化
前述实例中所阐述的双链RNAi寡核苷酸是使用本文所述的方法化学合成的。通常，使用如针对19-23mer siRNA所阐述的固相寡核苷酸合成方法(例如，参见Scaringe等人(1990)NUCLEIC ACIDS RES.18:5433-41和Usman等人(1987)J.AM.CHEM.SOC.109:7845-45；还参见美国专利第5,804,683号；第5,831,071号；第5,998,203号；第6,008,400号；第6,111,086号；第6,117,657号；第6,353,098号；第6,362,323号；第6,437,117号和第6,469,158号)合成双链RNAi寡核苷酸。
根据标准方法(Integrated DNA Technologies；Coralville,IA)合成个别RNA链并进行HPLC纯化。举例而言，使用固相亚磷酰胺化学来合成RNA寡核苷酸，使用标准技术(Damha和Olgivie(1993)METHODS MOL.BIOL.20:81-114；Wincott等人(1995)NUCLEICACIDS RES.23:2677-84)脱保护且在NAP-5柱(Amersham Pharmacia Biotech；Piscataway,NJ)上去盐。使用离子交换高效液相色谱(IE-HPLC)，在Amersham Source 15Q柱(1.0cm×25cm；Amersham Pharmacia Biotech)上使用15min分步线性梯度纯化寡聚物。梯度从90:10缓冲液A:B至52:48缓冲液A:B变化，其中缓冲液A为100mM Tris pH 8.5且缓冲液B为100mMTris pH 8.5、1M NaCl。在260nm下监测样品，并且收集对应于全长寡核苷酸种类的峰，合并，在NAP-5柱上去盐并冻干。
通过毛细管电泳(CE)，在Beckman PACE 5000(Beckman Coulter,Inc.；Fullerton,CA)上测定每一寡聚物的纯度。CE毛细管具有100μm内径且含有单链DNA 100R凝胶(Beckman-Coulter)。通常，将约0.6纳摩尔寡核苷酸注射至毛细管中，在444V/cm的电场中电泳且通过260nm UV吸光度检测。变性Tris-硼酸盐-7M-脲电泳缓冲液购自Beckman-Coulter。如通过CE所评价，获得至少90％纯的寡核糖核苷酸，其用于下文所阐述的实验中。在Voyager DETM生物光谱测定工作站(Applied Biosystems；Foster City,CA)上，遵循制造商的推荐方案通过基质辅助激光解析离子化飞行时间(MALDI-TOF)质谱验证化合物属性(identity)。获得所有寡聚物的相对分子质量，通常在预期分子质量的0.2％内。
双链体的制备
将单链RNA寡聚物重新悬浮(例如以100μM浓度)于由100mM乙酸钾、30mM HEPES(pH7.5)组成的双链体缓冲液中。将互补有义链和反义链以等摩尔量混合，以产生(例如)50μM双链体的最终溶液。将样品在RNA缓冲液(IDT)中加热至100℃后持续5’，并且在使用之前将其冷却至室温。将双链RNA寡核苷酸储存在-20℃下。单链RNA寡聚物冻干储存或储存在-80℃的无核酸酶水中。
实施例2：RNAi寡核苷酸对体外LPA表达的抑制
LPA mRNA靶序列鉴别
为鉴别LPA表达的RNAi寡核苷酸抑制剂，使用基于计算机的算法计算鉴别适用于分析RNAi路径对LPA表达的抑制的LPA mRNA靶序列。算法提供RNAi寡核苷酸引导链(反义链)序列，其各自具有与人LPA mRNA(例如SEQ ID NO:1；表1)的适宜LPA靶序列互补的区。由算法鉴别的一些引导链序列还与猴LPA mRNA(SEQ ID NO:2；表1)的相应LPA靶序列互补。生成RNAi寡核苷酸(格式化为DsiRNA寡核苷酸)(表2)，其各自具有独特的引导链，所述引导链具有与由算法鉴别的LPA靶序列互补的区。表2中所提供的DsiRNA的过客链(有义链)包含由算法鉴别的独特的人LPA mRNA靶序列。
表1：人和NHP(猴)mRNA的序列
物种 GenBank参考序列号 SEQ ID NO:
人(Hs) NM_005577.3 1
食蟹猴(Mf) XM_015448517.1 2
恒河猴 XM_028847001.1 3
表2：在细胞中评估的靶向人LPA mRNA和对照的DsiRNA
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Figure BDA0004113519790000851
基于细胞的体外分析
使用基于细胞的体外分析测定表2中所列示的每一DsiRNA抑制LPA表达的能力。简言之，在多孔细胞培养板的单独孔中，用表2中所列示的每一DsiRNA以0.5nM转染稳定表达人LPA基因的人胚肾293(HEK293)或HepG2细胞。在转染后，使细胞维持24小时，并且接着使用基于
Figure BDA0004113519790000852
的qPCR分析测定转染细胞中剩余LPA mRNA的量。使用两种qPCR分析(3’分析和5’分析)来测定如使用与6-羧基荧光黄(6-FAM)结合的PCR探针所测量的LPAmRNA水平。
评估表2中所列示的DsiRNA抑制LPA表达的能力的基于HEK293和HepG2细胞的分析的结果分别示于图1至图4和图5中。使用经GalNAc缀合的LPA寡核苷酸(GalXC-LPA-3675SEQID NO:1188和1189)转染的细胞作为阳性对照。通常认为导致DsiRNA转染细胞中与模拟转染细胞相比保留少于或等于约15％-20％ LPA mRNA的DsiRNA包含提供适宜量的靶mRNA表达减弱或降低以供进一步评估的序列。在图1至图5中，显示相对于时间匹配的对照细胞，经如所指示的DsiRNA转染的细胞中剩余的LPA mRNA的百分比(3’分析＝圆形；5’分析＝三角形)。
为进一步评估DsiRNA命中，使用基于细胞的体外分析，在两种不同的DsiRNA浓度下对表2中所列示的DsiRNA亚组进行测试，以测定其抑制LPA表达的能力(图6和图7)。简言之，在多孔细胞培养板的单独孔中，用0.1nM和0.5nM的DsiRNA转染稳定表达人LPA基因的HEK293细胞。在转染后，使细胞维持24小时，并且接着使用基于
Figure BDA0004113519790000861
的qPCR分析测定转染细胞中剩余LPA mRNA的量。使用两种qPCR分析(3’分析和5’分析)来测定如使用与六氯-荧光黄(HEX)结合的PCR探针所测量的LPA mRNA水平。使用未转染细胞(UT)、模拟转染细胞(Mock)和经对照寡核苷酸(NC1，SEQ ID NO:1191和1192；NC5，SEQ ID NO:1193和1194；和NC7，SEQ ID NO:1195和1196)转染的细胞作为阴性对照。如图6和图7中所示，经所指示DsiRNA转染的HEK293细胞中剩余的LPA mRNA的百分比为来自3’分析和5’分析的LPA mRNA水平的平均值，并且以时间匹配的模拟转染对照HEK293细胞作归一化。
总之，所述结果显示，经设计以靶向人LPA mRNA的DsiRNA抑制细胞中的LPA表达，如通过相对于对照细胞，DsiRNA转染细胞中LPA mRNA的量减少所确定。所述结果证明，包含DsiRNA的核苷酸序列可用于生成抑制LPA表达的RNAi寡核苷酸。此外，所述结果证明，多个LPA mRNA靶序列适用于RNAi介导的LPA表达抑制。
实施例3：RNAi寡核苷酸对体内LPA表达的抑制
在实施例2中所阐述的基于细胞的分析中筛选的DsiRNA中，选择14种DsiRNA的核苷酸序列用于在体内进一步评估。简言之，使用所述14种所选DsiRNA的核苷酸序列生成14种相应的双链RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸构成具有36-mer过客链和22-mer引导链的缺口四环GalNAc缀合的结构(在本文中称为“GalNAc缀合的LPA寡核苷酸”)(表3)。此外，构成GalNAc缀合的LPA寡核苷酸的过客链和引导链的核苷酸序列具有独特的经修饰的核苷酸和硫代磷酸酯键联模式(例如，参见图10，GalNAc缀合的LPA寡核苷酸的通用结构和化学修饰模式(M1、M2和M3)的示意图)。构成四环的三个腺苷核苷酸各自与GalNAc部分(CAS编号：14131-60-3)结合。
表3：在小鼠中评估的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸
Figure BDA0004113519790000871
小鼠研究
在HDI小鼠模型中评估表3中所列示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸，其中HDI小鼠经工程化以在肝细胞中瞬时表达人LPA mRNA。使用GalNAc缀合的LPA寡核苷酸LPA-3675-M2作为基准对照。简言之，利用所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸以0.5mg/kg的剂量水平(图8)或以0.25mg/kg、0.5mg/kg和1mg/kg的剂量水平(图9)皮下治疗6-8周龄雌性CD-1小鼠(n＝5)。三天后(72h)，向小鼠流体动力注射(HDI)编码在遍在巨细胞病毒(CMV)启动子序列控制下的全人LPA基因的DNA质粒。在引入DNA质粒后一天，收集来自小鼠的肝脏样品。相对于仅用等体积的PBS治疗的小鼠，使源自所述小鼠的总RNA经受LPA mRNA的qRT-PCR分析。使用质粒上所包括的NeoR基因针对转染效率对值作归一化。
如图8中所示，所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸抑制LPA表达，如通过相对于用PBS治疗的小鼠，来自寡核苷酸治疗的HDI小鼠的肝脏样品中LPA mRNA的量减少所确定。为进一步评估GalNAc缀合的LPA寡核苷酸抑制LPA表达的能力，测试各自具有不同化学修饰模式(M2和M3)的两种GalNAc缀合的LPA寡核苷酸序列(LPA-2900和LPA-3675)在三种不同浓度(0.25mg/kg、0.5mg/kg和1.0mg/kg)下抑制LPA在上述HDI小鼠中表达的能力。如图9中所示，所指示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸以剂量依赖性方式抑制LPA在HDI小鼠中的表达。
总之，所述结果显示，经设计以靶向人LPA mRNA的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸抑制小鼠中的LPA表达，如通过相对于用PBS治疗的对照小鼠，HDI小鼠肝脏中LPA mRNA的量减少所确定。基于所述结果，选择在HDI小鼠中评估的14种GalNAc缀合的LPA寡核苷酸中的10种用于评估其在非人灵长类动物(NHP)中抑制LPA表达的能力。表4中所列示的10种GalNAc缀合的LPA寡核苷酸包含具有如图10中所描述的模式M1、M2或M3的化学修饰的核苷酸。
表4：在NHP中评估的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸
Figure BDA0004113519790000881
Figure BDA0004113519790000891
非人灵长类动物(NHP)研究
在食蟹猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))中评估表4中所列示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸。在本研究中，对猴进行分组，使得其平均体重(约5.4kg)在对照组与实验组之间相当。每一队列含有两个雄性和三个雌性受试者。在研究第0天皮下施用GalNAc缀合的LPA寡核苷酸。在研究第-8天、第-5天和第0天以及在施用后每周收集血液样品。在研究第28天、第56天和第84天收集超声引导下的芯针肝脏活检。在每一时间点，使源自肝脏活检样品的总RNA经受qRT-PCR分析，以测量寡核苷酸治疗的猴相对于用相当体积的PBS治疗的猴中的LPA mRNA。为使数据归一化，相对于两个参考基因(PPIB和18S rRNA)的几何平均值进行测量。如图11A(第28天)、图11B(第56天)和图11C(第84天)中所示，利用表4中所列示的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗NHP抑制肝脏中的LPA表达，如通过相对于用PBS治疗的NHP，来自寡核苷酸治疗的NHP的肝脏样品中LPA mRNA的量减少所确定。还对所治疗NHP的肝脏样品中的血纤维蛋白溶酶原(PLG)mRNA的量进行测定，并且示于图11D中。在同一项NHP研究中，还通过用ELISA测量来自所治疗NHP的apo(a)蛋白血清来测定对LPA表达的抑制。如图12中所示，与用PBS治疗的NHP相比，在用GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗的NHP中观察到血清apo(a)蛋白的显著减少。对来自三个施用前样品的值进行平均且设定为100％，并且将数据报告为与施用前平均值相比的相对值。总之，所述结果证明，利用GalNAc缀合的LPA寡核苷酸治疗NHP使肝脏中LPA mRNA的量减少且使血清中apo(a)蛋白的量减少。
总之，所述结果显示，经设计以靶向人LPA mRNA的GalNAc缀合的LPA寡核苷酸抑制体内LPA表达(如通过所治疗动物的LPA mRNA和apo(a)蛋白的量减少所确定)。
序列表
以下核酸和/或氨基酸序列在上文公开内容中提及，并且在下文中提供以供参考。
表5：LPA寡核苷酸序列(未经修饰)
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表6.LPA寡核苷酸序列(经修饰)
Figure BDA0004113519790001152
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Figure BDA0004113519790001171
表6中的修饰：
mC、mA、mG、mU＝2’-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU＝2’-F核糖核苷；s＝硫代磷酸酯；甲基膦酸酯-4O-mUs＝
Figure BDA0004113519790001181
ademA-GalNAc＝连接至腺嘌呤核苷酸的GalNAc：
Figure BDA0004113519790001182
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序列表
<110> 迪克纳制药公司(Dicerna Pharmaceuticals, Inc.)
<120> 用于抑制LPA表达的组合物和方法
<130> 400930-026WO-185217
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> US 63/061,676
<151> 2020-08-05
<150> US 63/074,779
<151> 2020-09-04
<160> 1197
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6414
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
ctgggattgg gacacacttt ctgggcactg ctggccagtc ccaaaatgga acataaggaa 60
gtggttcttc tacttctttt atttctgaaa tcagcagcac ctgagcaaag ccatgtggtc 120
caggattgct accatggtga tggacagagt tatcgaggca cgtactccac cactgtcaca 180
ggaaggacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacatc aacataatag gaccacagaa 240
aactacccaa atgctggctt gatcatgaac tactgcagga atccagatgc tgtggcagct 300
ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc 360
tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag 420
gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt 480
aatggacaga gttatcgagg cacatactcc accactgtca caggaagaac ctgccaagct 540
tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag aatactaccc aaatgctggc 600
ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg 660
gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact 720
gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca 780
ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga 840
ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga acctgccaag cttggtcatc tatgacacca 900
cactcgcata gtcggacccc agaatactac ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc 960
aggaatccag atgctgtggc agctccttat tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg 1020
gagtactgca acctgacgca atgctcagac gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact 1080
gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct tccgaacaag caccgactga gcagaggcct 1140
ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga cagagttatc gaggcacata ctccaccact 1200
gtcactggaa gaacctgcca agcttggtca tctatgacac cacactcgca tagtcggacc 1260
ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg 1320
gcagctcctt attgttatac gagggatccc ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg 1380
caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc 1440
ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac 1500
catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc 1560
caagcttggt catctatgac accacactcg catagtcgga ccccagaata ctacccaaat 1620
gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat 1680
acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa 1740
gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa 1800
caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg caggagtgct accatggtaa tggacagagt 1860
tatcgaggca catactccac cactgtcaca ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg 1920
acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa tactacccaa atgctggctt gatcatgaac 1980
tactgcagga atccagatgc tgtggcagct ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc 2040
aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct 2100
ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa 2160
aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt aatggacaga gttatcgagg cacatactcc 2220
accactgtca caggaagaac ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt 2280
cggaccccag aatactaccc aaatgctggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat 2340
gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac 2400
ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt 2460
ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca ccgactgagc agaggcctgg ggtgcaggag 2520
tgctaccacg gtaatggaca gagttatcga ggcacatact ccaccactgt cactggaaga 2580
acctgccaag cttggtcatc tatgacacca cactcgcata gtcggacccc agaatactac 2640
ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc aggaatccag atcctgtggc agccccttat 2700
tgttatacga gggatcccag tgtcaggtgg gagtactgca acctgacaca atgctcagac 2760
gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccaact attaccccga ttccaagcct agaggctcct 2820
tctgaacaag caccaactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggaaatgga 2880
cagagttatc aaggcacata cttcattact gtcacaggaa gaacctgcca agcttggtca 2940
tctatgacac cacactcgca tagtcggacc ccagcatact acccaaatgc tggcttgatc 3000
aagaactact gccgaaatcc agatcctgtg gcagcccctt ggtgttatac aacagatccc 3060
agtgtcaggt gggagtactg caacctgaca cgatgctcag atgcagaatg gactgccttc 3120
gtccctccga atgttattct ggctccaagc ctagaggctt tttttgaaca agcactgact 3180
gaggaaaccc ccggggtaca ggactgctac taccattatg gacagagtta ccgaggcaca 3240
tactccacca ctgtcacagg aagaacttgc caagcttggt catctatgac accacaccag 3300
catagtcgga ccccagaaaa ctacccaaat gctggcctga ccaggaacta ctgcaggaat 3360
ccagatgctg agattcgccc ttggtgttac accatggatc ccagtgtcag gtgggagtac 3420
tgcaacctga cacaatgcct ggtgacagaa tcaagtgtcc ttgcaactct cacggtggtc 3480
ccagatccaa gcacagaggc ttcttctgaa gaagcaccaa cggagcaaag ccccggggtc 3540
caggattgct accatggtga tggacagagt tatcgaggct cattctctac cactgtcaca 3600
ggaaggacat gtcagtcttg gtcctctatg acaccacact ggcatcagag gacaacagaa 3660
tattatccaa atggtggcct gaccaggaac tactgcagga atccagatgc tgagattagt 3720
ccttggtgtt ataccatgga tcccaatgtc agatgggagt actgcaacct gacacaatgt 3780
ccagtgacag aatcaagtgt ccttgcgacg tccacggctg tttctgaaca agcaccaacg 3840
gagcaaagcc ccacagtcca ggactgctac catggtgatg gacagagtta tcgaggctca 3900
ttctccacca ctgttacagg aaggacatgt cagtcttggt cctctatgac accacactgg 3960
catcagagaa ccacagaata ctacccaaat ggtggcctga ccaggaacta ctgcaggaat 4020
ccagatgctg agattcgccc ttggtgttat accatggatc ccagtgtcag atgggagtac 4080
tgcaacctga cgcaatgtcc agtgatggaa tcaactctcc tcacaactcc cacggtggtc 4140
ccagttccaa gcacagagct tccttctgaa gaagcaccaa ctgaaaacag cactggggtc 4200
caggactgct accgaggtga tggacagagt tatcgaggca cactctccac cactatcaca 4260
ggaagaacat gtcagtcttg gtcgtctatg acaccacatt ggcatcggag gatcccatta 4320
tactatccaa atgctggcct gaccaggaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 4380
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<212> DNA
<213> 恒河猴(Macaca mulatta)
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<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 4
cugagcaaag ccauguggua cagga 25
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 5
agcaaagcca ugugguccaa gautg 25
<210> 6
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 6
aagccaugug guccaggaua gcuac 25
<210> 7
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 7
agccaugugg uccaggauua cuacc 25
<210> 8
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 8
gccauguggu ccaggauuga uacca 25
<210> 9
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 9
ccaugugguc caggauugca accat 25
<210> 10
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 10
cauguggucc aggauugcua ccatg 25
<210> 11
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 11
auguggucca ggauugcuaa caugg 25
<210> 12
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 12
ugugguccag gauugcuaca auggt 25
<210> 13
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 13
ggugauggac agaguuauca aggca 25
<210> 14
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 14
uccaccacug ucacaggaaa gacct 25
<210> 15
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 15
ccaccacugu cacaggaaga acctg 25
<210> 16
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 16
cugucacagg aaggaccuga caagc 25
<210> 17
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 17
ggaaggaccu gccaagcuua gucat 25
<210> 18
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 18
gaaggaccug ccaagcuuga ucatc 25
<210> 19
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 19
aggaccugcc aagcuuggua aucta 25
<210> 20
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 20
ggaccugcca agcuugguca ucuat 25
<210> 21
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 21
gaccugccaa gcuuggucaa cuatg 25
<210> 22
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 22
accugccaag cuuggucaua uauga 25
<210> 23
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 23
ccugccaagc uuggucauca augac 25
<210> 24
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 24
agcuugguca ucuaugacaa cacat 25
<210> 25
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 25
gucaucuaug acaccacaua aacat 25
<210> 26
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 26
cacagaaaac uacccaaaua cuggc 25
<210> 27
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 27
agaaaacuac ccaaaugcua gcutg 25
<210> 28
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 28
aaaacuaccc aaaugcugga uugat 25
<210> 29
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 29
acccaaaugc uggcuugaua augaa 25
<210> 30
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 30
cccaaaugcu ggcuugauca ugaac 25
<210> 31
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 31
gaacuacugc aggaauccaa augct 25
<210> 32
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 32
uacugcagga auccagauga ugugg 25
<210> 33
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 33
acugcaggaa uccagaugca guggc 25
<210> 34
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 34
ugcaggaauc cagaugcuga ggcag 25
<210> 35
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 35
aggugggagu acugcaacca gacgc 25
<210> 36
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 36
aaugcucaga cgcagaagga acugc 25
<210> 37
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 37
gacuguuacc ccgguuccaa gccta 25
<210> 38
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 38
acuguuaccc cgguuccaaa ccuag 25
<210> 39
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 39
cuguuacccc gguuccaaga cuaga 25
<210> 40
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 40
uguuaccccg guuccaagca uagag 25
<210> 41
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 41
guuaccccgg uuccaagcca agagg 25
<210> 42
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 42
uuaccccggu uccaagccua gaggc 25
<210> 43
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 43
uaccccgguu ccaagccuaa aggct 25
<210> 44
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 44
gugcuaccau gguaauggaa agagt 25
<210> 45
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 45
ugcuaccaug guaauggaca gagtt 25
<210> 46
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 46
gcuaccaugg uaauggacaa aguta 25
<210> 47
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 47
cuaccauggu aauggacaga guuat 25
<210> 48
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 48
uaccauggua auggacagaa uuatc 25
<210> 49
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 49
accaugguaa uggacagaga uaucg 25
<210> 50
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 50
ccaugguaau ggacagagua aucga 25
<210> 51
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 51
caugguaaug gacagaguua ucgag 25
<210> 52
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 52
augguaaugg acagaguuaa cgagg 25
<210> 53
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 53
ugguaaugga cagaguuaua gaggc 25
<210> 54
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 54
gguaauggac agaguuauca aggca 25
<210> 55
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 55
guaauggaca gaguuaucga ggcac 25
<210> 56
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 56
ggcacauacu ccaccacuga cacag 25
<210> 57
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 57
cuuggucauc uaugacacca cactc 25
<210> 58
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 58
gucaucuaug acaccacaca cgcat 25
<210> 59
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 59
ucaucuauga caccacacua gcata 25
<210> 60
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 60
caucuaugac accacacuca cauag 25
<210> 61
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 61
gcacauacuc caccacugua acugg 25
<210> 62
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 62
agccccuuau uguuauacga gggat 25
<210> 63
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 63
gccccuuauu guuauacgaa ggatc 25
<210> 64
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 64
ccaagccuag aggcuccuua ugaac 25
<210> 65
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 65
aggcuccuuc ugaacaagca ccaac 25
<210> 66
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 66
auggacagag uuaucaagga acata 25
<210> 67
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 67
uggacagagu uaucaaggca cauac 25
<210> 68
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 68
ggacagaguu aucaaggcaa auact 25
<210> 69
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 69
gacagaguua ucaaggcaca uactt 25
<210> 70
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 70
acagaguuau caaggcacaa acutc 25
<210> 71
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 71
cagaguuauc aaggcacaua cuuca 25
<210> 72
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 72
uacccaaaug cuggcuugaa caaga 25
<210> 73
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 73
ccaaaugcug gcuugaucaa gaact 25
<210> 74
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 74
ucaagaacua cugccgaaaa ccaga 25
<210> 75
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 75
caagaacuac ugccgaaaua cagat 25
<210> 76
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 76
aagaacuacu gccgaaauca agatc 25
<210> 77
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 77
gaacuacugc cgaaauccaa aucct 25
<210> 78
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 78
cuacugccga aauccagaua cugtg 25
<210> 79
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 79
uguggcagcc ccuuggugua auaca 25
<210> 80
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 80
guggcagccc cuugguguua uacaa 25
<210> 81
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 81
uggcagcccc uugguguuaa acaac 25
<210> 82
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 82
ggcagccccu ugguguuaua caaca 25
<210> 83
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 83
gcagccccuu gguguuauaa aacag 25
<210> 84
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 84
cagccccuug guguuauaca acaga 25
<210> 85
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 85
agccccuugg uguuauacaa cagat 25
<210> 86
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 86
gccccuuggu guuauacaaa agatc 25
<210> 87
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 87
ccccuuggug uuauacaaca gaucc 25
<210> 88
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 88
ggugggagua cugcaaccua acacg 25
<210> 89
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 89
gugggaguac ugcaaccuga cacga 25
<210> 90
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 90
ggaguacugc aaccugacaa gaugc 25
<210> 91
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 91
gaguacugca accugacaca augct 25
<210> 92
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 92
guacugcaac cugacacgaa gcuca 25
<210> 93
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 93
uacugcaacc ugacacgaua cucag 25
<210> 94
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 94
acugcaaccu gacacgauga ucaga 25
<210> 95
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 95
cugcaaccug acacgaugca cagat 25
<210> 96
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 96
ugcaaccuga cacgaugcua agatg 25
<210> 97
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 97
caaccugaca cgaugcucaa augca 25
<210> 98
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 98
accugacacg augcucagaa gcaga 25
<210> 99
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 99
ccugacacga ugcucagaua cagaa 25
<210> 100
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 100
cugacacgau gcucagauga agaat 25
<210> 101
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 101
ugacacgaug cucagaugca gaatg 25
<210> 102
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 102
gacacgaugc ucagaugcaa aaugg 25
<210> 103
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 103
acacgaugcu cagaugcaga augga 25
<210> 104
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 104
cacgaugcuc agaugcagaa uggac 25
<210> 105
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 105
ugcuacuacc auuauggaca gagtt 25
<210> 106
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 106
gcuacuacca uuauggacaa aguta 25
<210> 107
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 107
cuacuaccau uauggacaga guuac 25
<210> 108
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 108
uacuaccauu auggacagaa uuacc 25
<210> 109
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 109
acuaccauua uggacagaga uaccg 25
<210> 110
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 110
cuaccauuau ggacagagua accga 25
<210> 111
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 111
uaccauuaug gacagaguua ccgag 25
<210> 112
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 112
accauuaugg acagaguuaa cgagg 25
<210> 113
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 113
gaggcacaua cuccaccaca gucac 25
<210> 114
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 114
cuccaccacu gucacaggaa gaact 25
<210> 115
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 115
acaggaagaa cuugccaaga uuggt 25
<210> 116
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 116
caggaagaac uugccaagca uggtc 25
<210> 117
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 117
aggaagaacu ugccaagcua gguca 25
<210> 118
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 118
ggaagaacuu gccaagcuua gucat 25
<210> 119
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 119
gaagaacuug ccaagcuuga ucatc 25
<210> 120
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 120
aagaacuugc caagcuugga cauct 25
<210> 121
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 121
agaacuugcc aagcuuggua aucta 25
<210> 122
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 122
gaacuugcca agcuugguca ucuat 25
<210> 123
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 123
aacuugccaa gcuuggucaa cuatg 25
<210> 124
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 124
acuugccaag cuuggucaua uauga 25
<210> 125
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 125
cuugccaagc uuggucauca augac 25
<210> 126
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 126
uugccaagcu uggucaucua ugaca 25
<210> 127
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 127
ugccaagcuu ggucaucuaa gacac 25
<210> 128
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 128
gcuuggucau cuaugacaca acacc 25
<210> 129
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 129
uuggucaucu augacaccaa accag 25
<210> 130
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 130
uggucaucua ugacaccaca ccagc 25
<210> 131
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 131
gucaucuaug acaccacaca agcat 25
<210> 132
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 132
caucuaugac accacaccaa cauag 25
<210> 133
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 133
aucuaugaca ccacaccaga auagt 25
<210> 134
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 134
cuaugacacc acaccagcaa agucg 25
<210> 135
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 135
gucggacccc agaaaacuaa ccaaa 25
<210> 136
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 136
ucggacccca gaaaacuaca caaat 25
<210> 137
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 137
gaaaacuacc caaaugcuga ccuga 25
<210> 138
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 138
gcugagauuc gcccuuggua uuaca 25
<210> 139
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 139
cugagauucg cccuugguga uacac 25
<210> 140
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 140
gagauucgcc cuugguguua cacca 25
<210> 141
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 141
agauucgccc uugguguuaa accat 25
<210> 142
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 142
uucgcccuug guguuacaca augga 25
<210> 143
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 143
cuugguguua caccauggaa cccag 25
<210> 144
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 144
uugguguuac accauggaua ccagt 25
<210> 145
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 145
ugguguuaca ccauggauca cagtg 25
<210> 146
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 146
gguguuacac cauggaucca agugt 25
<210> 147
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 147
uguuacacca uggaucccaa uguca 25
<210> 148
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 148
gaaucaagug uccuugcaaa ucuca 25
<210> 149
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 149
aaucaagugu ccuugcaaca cucac 25
<210> 150
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 150
aucaaguguc cuugcaacua ucacg 25
<210> 151
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 151
auggacagag uuaucgagga ucatt 25
<210> 152
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 152
uggacagagu uaucgaggca cautc 25
<210> 153
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 153
acaccacacu ggcaucagaa gacaa 25
<210> 154
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 154
uugguguuau accauggaua ccaat 25
<210> 155
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 155
ugguguuaua ccauggauca caatg 25
<210> 156
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 156
gguguuauac cauggaucca aaugt 25
<210> 157
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 157
guguuauacc auggauccca augtc 25
<210> 158
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 158
ucagauggga guacugcaaa cugac 25
<210> 159
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 159
gaugggagua cugcaaccua acaca 25
<210> 160
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 160
augggaguac ugcaaccuga cacaa 25
<210> 161
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 161
ugggaguacu gcaaccugaa acaat 25
<210> 162
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 162
gggaguacug caaccugaca caatg 25
<210> 163
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 163
ggcuguuucu gaacaagcaa caacg 25
<210> 164
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 164
guuucugaac aagcaccaaa ggagc 25
<210> 165
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 165
cuccaccacu guuacaggaa ggaca 25
<210> 166
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 166
uccaccacug uuacaggaaa gaca 24
<210> 167
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 167
ccaccacugu uacaggaaga acag 24
<210> 168
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 168
gacaccacac uggcaucaga gaacc 25
<210> 169
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 169
acaccacacu ggcaucagaa aacca 25
<210> 170
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 170
agaauacuac ccaaauggua gccg 24
<210> 171
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 171
gaauacuacc caaaugguga ccuga 25
<210> 172
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 172
aauacuaccc aaauggugga cugac 25
<210> 173
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 173
uccuucugaa gaagcaccaa cugaa 25
<210> 174
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 174
ccuucugaag aagcaccaaa ugaaa 25
<210> 175
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 175
cuucugaaga agcaccaaca gaaaa 25
<210> 176
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 176
uucugaagaa gcaccaacua aaaac 25
<210> 177
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 177
ucugaagaag caccaacuga aaaca 25
<210> 178
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 178
cugaagaagc accaacugaa aacag 25
<210> 179
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 179
ugaagaagca ccaacugaaa acagc 25
<210> 180
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 180
gaagaagcac caacugaaaa cagca 25
<210> 181
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 181
aagaagcacc aacugaaaaa agcac 25
<210> 182
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 182
agaagcacca acugaaaaca gcac 24
<210> 183
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 183
gaagcaccaa cugaaaacaa cacg 24
<210> 184
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 184
aagcaccaac ugaaaacaga acugg 25
<210> 185
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 185
aggugaugga cagaguuaua gaggc 25
<210> 186
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 186
cuccaccacu aucacaggaa gaaca 25
<210> 187
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 187
uccaccacua ucacaggaaa aaca 24
<210> 188
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 188
ccaccacuau cacaggaaga acag 24
<210> 189
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 189
caccacuauc acaggaagaa caug 24
<210> 190
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 190
accacuauca caggaagaaa augc 24
<210> 191
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 191
ccacuaucac aggaagaaca uguca 25
<210> 192
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 192
cacuaucaca ggaagaacaa gucag 25
<210> 193
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 193
acuaucacag gaagaacaua ucag 24
<210> 194
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 194
cuaucacagg aagaacauga cagc 24
<210> 195
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 195
uaucacagga agaacaugua aguc 24
<210> 196
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 196
aucacaggaa gaacauguca guc 23
<210> 197
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 197
ucacaggaag aacaugucaa ucug 24
<210> 198
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 198
cacaggaaga acaugucaga cuugg 25
<210> 199
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 199
acaggaagaa caugucagua uugg 24
<210> 200
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 200
ggaagaacau gucagucuua gucg 24
<210> 201
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 201
gaagaacaug ucagucuuga ucgc 24
<210> 202
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 202
aagaacaugu cagucuugga cguc 24
<210> 203
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 203
agaacauguc agucuuggua guca 24
<210> 204
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 204
ggcaucggag gaucccauua uaca 24
<210> 205
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 205
acuauccaaa ugcuggccua accag 25
<210> 206
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 206
gcacagaggc uccuucugaa caagc 25
<210> 207
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 207
uccuucugaa caagcaccaa cugag 25
<210> 208
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 208
ccuucugaac aagcaccaca ugaga 25
<210> 209
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 209
cuucugaaca agcaccacca gagaa 25
<210> 210
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 210
uucugaacaa gcaccaccua agaaa 25
<210> 211
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 211
ucugaacaag caccaccuga gaaaa 25
<210> 212
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 212
cugaacaagc accaccugaa aaaag 25
<210> 213
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 213
ugaacaagca ccaccugaga aaagc 25
<210> 214
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 214
gaacaagcac caccugagaa aagcc 25
<210> 215
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 215
aacaagcacc accugagaaa agccc 25
<210> 216
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 216
caagcaccac cugagaaaaa cccg 24
<210> 217
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 217
aagcaccacc ugagaaaaga ccug 24
<210> 218
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 218
agcaccaccu gagaaaagca cugg 24
<210> 219
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 219
cugagaaaag cccuguggua cagga 25
<210> 220
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 220
gcccuguggu ccaggauuga uacca 25
<210> 221
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 221
cuguggucca ggauugcuaa caugg 25
<210> 222
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 222
cuccaccacu gucacaggaa ggacc 25
<210> 223
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 223
uccaccacug ucacaggaaa gacc 24
<210> 224
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 224
ucuuggucau cuaugauaca acac 24
<210> 225
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 225
cuuggucauc uaugauacca cacg 24
<210> 226
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 226
uuggucaucu augauaccaa acugg 25
<210> 227
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 227
uggucaucua ugauaccaca cuggc 25
<210> 228
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 228
ggucaucuau gauaccacaa uggca 25
<210> 229
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 229
gucaucuaug auaccacaca ggca 24
<210> 230
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 230
ucaucuauga uaccacacua gcac 24
<210> 231
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 231
caucuaugau accacacuga cauca 25
<210> 232
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 232
aucuaugaua ccacacugga aucag 25
<210> 233
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 233
ucuaugauac cacacuggca ucaga 25
<210> 234
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 234
cuaugauacc acacuggcaa cagag 25
<210> 235
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 235
ugauaccaca cuggcaucaa aggac 25
<210> 236
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 236
auaccacacu ggcaucagaa gaccc 25
<210> 237
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 237
agaggacccc agaaaacuaa ccaaa 25
<210> 238
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 238
gaggacccca gaaaacuaca caaa 24
<210> 239
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 239
agaacuacug caggaaucca gauc 24
<210> 240
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 240
acuacugcag gaauccagaa ucugg 25
<210> 241
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 241
uacugcagga auccagauua uggga 25
<210> 242
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 242
acugcaggaa uccagauuca gggaa 25
<210> 243
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 243
cugcaggaau ccagauucua ggaaa 25
<210> 244
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 244
ugcaggaauc cagauucuga gaaac 25
<210> 245
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 245
gcaggaaucc agauucugga aaaca 25
<210> 246
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 246
ggaauccaga uucugggaaa caacc 25
<210> 247
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 247
gggaaacaac ccugguguua cacaa 25
<210> 248
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 248
ggaaacaacc cugguguuaa acaac 25
<210> 249
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 249
ugugugaggu gggaguacua caac 24
<210> 250
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 250
gugugaggug ggaguacuga aauc 24
<210> 251
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 251
gugagguggg aguacugcaa ucuga 25
<210> 252
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 252
ugagguggga guacugcaaa cugac 25
<210> 253
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 253
cugacacaau gcucagaaaa agaa 24
<210> 254
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 254
ugacacaaug cucagaaaca gaac 24
<210> 255
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 255
gacacaaugc ucagaaacaa aauca 25
<210> 256
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 256
acacaaugcu cagaaacaga aucag 25
<210> 257
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 257
cacaaugcuc agaaacagaa ucagg 25
<210> 258
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 258
acaaugcuca gaaacagaaa cagg 24
<210> 259
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 259
caaugcucag aaacagaaua aggg 24
<210> 260
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 260
aaugcucaga aacagaauca ggug 24
<210> 261
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 261
augcucagaa acagaaucaa gugc 24
<210> 262
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 262
ugcucagaaa cagaaucaga ugucc 25
<210> 263
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 263
cucagaaaca gaaucaggua ucca 24
<210> 264
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 264
cagaaacaga aucaggugua cuaga 25
<210> 265
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 265
agaaacagaa ucagguguca uagag 25
<210> 266
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 266
gaaacagaau caggugucca agaga 25
<210> 267
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 267
aaacagaauc agguguccua gagac 25
<210> 268
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 268
aacagaauca gguguccuaa agac 24
<210> 269
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 269
cagaaucagg uguccuagaa acucc 25
<210> 270
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 270
gaaucaggug uccuagagaa uccca 25
<210> 271
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 271
aucagguguc cuagagacua ccac 24
<210> 272
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 272
gguguccuag agacucccaa ugug 24
<210> 273
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 273
ccuagagacu cccacuguua uucca 25
<210> 274
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 274
cuagagacuc ccacuguuga uccag 25
<210> 275
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 275
uagagacucc cacuguugua ccag 24
<210> 276
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 276
agagacuccc acuguuguua cag 23
<210> 277
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 277
gagacuccca cuguuguuca aguc 24
<210> 278
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 278
agacucccac uguuguucca guucc 25
<210> 279
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 279
gcucauucug aagcagcaca aacg 24
<210> 280
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 280
cucauucuga agcagcacca acuga 25
<210> 281
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 281
ucauucugaa gcagcaccaa cugag 25
<210> 282
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 282
cauucugaag cagcaccaaa ugagc 25
<210> 283
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 283
auucugaagc agcaccaaca gagca 25
<210> 284
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 284
uucugaagca gcaccaacua agcaa 25
<210> 285
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 285
ucugaagcag caccaacuga gcaaa 25
<210> 286
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 286
cugaagcagc accaacugaa caaac 25
<210> 287
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 287
ugaagcagca ccaacugaga aaacc 25
<210> 288
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 288
gaagcagcac caacugagca aaccc 25
<210> 289
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 289
aagcagcacc aacugagcaa acccc 25
<210> 290
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 290
cagugcuacc augguaauga ccaga 25
<210> 291
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 291
agugcuacca ugguaaugga cagag 25
<210> 292
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 292
acauucucca ccacugucaa aggaa 25
<210> 293
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 293
cacugucaca ggaaggacaa gucaa 25
<210> 294
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 294
acugucacag gaaggacaua ucaa 24
<210> 295
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 295
cugucacagg aaggacauga caac 24
<210> 296
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 296
ugucacagga aggacaugua aauc 24
<210> 297
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 297
gucacaggaa ggacauguca auc 23
<210> 298
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 298
ucacaggaag gacaugucaa ucug 24
<210> 299
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 299
acaggaagga caugucaaua uugg 24
<210> 300
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 300
caggaaggac augucaauca uggc 24
<210> 301
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 301
aggaaggaca ugucaaucua gguca 25
<210> 302
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 302
ggaaggacau gucaaucuua guca 24
<210> 303
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 303
gaaggacaug ucaaucuuga ucac 24
<210> 304
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 304
aaggacaugu caaucuugga caucc 25
<210> 305
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 305
aggacauguc aaucuuggua aucca 25
<210> 306
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 306
ggacauguca aucuugguca ucca 24
<210> 307
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 307
gacaugucaa ucuuggucaa ccag 24
<210> 308
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 308
acaugucaau cuuggucaua cauga 25
<210> 309
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 309
caugucaauc uuggucauca augac 25
<210> 310
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 310
augucaaucu uggucaucca ugaca 25
<210> 311
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 311
ugucaaucuu ggucauccaa gacac 25
<210> 312
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 312
gucaaucuug gucauccaua acacc 25
<210> 313
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 313
ucaaucuugg ucauccauga cacca 25
<210> 314
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 314
caaucuuggu cauccaugaa accac 25
<210> 315
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 315
aaucuugguc auccaugaca ccaca 25
<210> 316
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 316
aucuugguca uccaugacaa cacac 25
<210> 317
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 317
ugacaaugaa cuacugcaga aaucc 25
<210> 318
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 318
gacaaugaac uacugcagga aucca 25
<210> 319
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 319
acaaugaacu acugcaggaa uccag 25
<210> 320
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 320
caaugaacua cugcaggaaa ccaga 25
<210> 321
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 321
aaugaacuac ugcaggaaua caga 24
<210> 322
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 322
augaacuacu gcaggaauca agag 24
<210> 323
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 323
ugaacuacug caggaaucca gaugc 25
<210> 324
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 324
cuacugcagg aauccagaua ccga 24
<210> 325
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 325
caggcccuug guguuuuaca augga 25
<210> 326
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 326
cuugguguuu uaccauggaa cccag 25
<210> 327
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 327
uugguguuuu accauggaca ccagc 25
<210> 328
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 328
ugguguuuua ccauggacca cagca 25
<210> 329
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 329
gguguuuuac cauggaccca agca 24
<210> 330
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 330
guguuuuacc auggacccca gcac 24
<210> 331
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 331
guuuuaccau ggaccccaga aucag 25
<210> 332
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 332
ggaguacugc aaccugacga gaugc 25
<210> 333
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 333
gaguacugca accugacgca augc 24
<210> 334
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 334
guacugcaac cugacgcgaa gcuca 25
<210> 335
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 335
uacugcaacc ugacgcgaua cucag 25
<210> 336
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 336
ugcaaccuga cgcgaugcua agaca 25
<210> 337
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 337
ccugacgcga ugcucagaca cagaa 25
<210> 338
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 338
cugacgcgau gcucagacaa agaag 25
<210> 339
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 339
gaugcucaga cacagaagga acug 24
<210> 340
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 340
augcucagac acagaaggga cugg 24
<210> 341
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 341
agacacagaa gggacuguga ucgc 24
<210> 342
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 342
gcauccucuu cauuugauua uggga 25
<210> 343
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 343
cauccucuuc auuugauuga gggaa 25
<210> 344
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 344
auccucuuca uuugauugua ggaag 25
<210> 345
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 345
uccucuucau uugauuguga gaagc 25
<210> 346
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 346
ccucuucauu ugauugugga aagcc 25
<210> 347
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 347
cuucauuuga uugugggaaa ccuca 25
<210> 348
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 348
uucauuugau ugugggaaga cucaa 25
<210> 349
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 349
ucauuugauu gugggaagca ucaag 25
<210> 350
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 350
cauuugauug ugggaagcca caag 24
<210> 351
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 351
auuugauugu gggaagccua aagg 24
<210> 352
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 352
gugggaagcc ucaaguggaa ccgaa 25
<210> 353
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 353
aagaaauguc cuggaagcaa uguag 25
<210> 354
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 354
agaaaugucc uggaagcaua guagg 25
<210> 355
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 355
gaaauguccu ggaagcauua uaggg 25
<210> 356
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 356
aauguccugg aagcauugua ggggg 25
<210> 357
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 357
auguccugga agcauuguaa ggggg 25
<210> 358
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 358
agaacaaggu uuggaaagca cuuc 24
<210> 359
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 359
gaacaagguu uggaaagcaa uucg 24
<210> 360
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 360
aacaagguuu ggaaagcaca ucug 24
<210> 361
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 361
acaagguuug gaaagcacua cugg 24
<210> 362
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 362
caagguuugg aaagcacuua ugugg 25
<210> 363
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 363
aagguuugga aagcacuuca gugga 25
<210> 364
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 364
agguuuggaa agcacuucua uggag 25
<210> 365
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 365
uggaaagcac uucuguggaa gcacc 25
<210> 366
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 366
guggaggcac cuuaauauca ccaga 25
<210> 367
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 367
cuuaauaucc ccagagugga ugcg 24
<210> 368
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 368
uaauaucccc agagugggua cugac 25
<210> 369
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 369
agagugggug cugacugcua cucac 25
<210> 370
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 370
caaggucauc cugggugcaa accaa 25
<210> 371
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 371
ccugggugca caccaagaaa ugaac 25
<210> 372
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 372
gugcacacca agaagugaaa cucga 25
<210> 373
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 373
agcagauauu gccuugcuaa agca 24
<210> 374
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 374
gcagauauug ccuugcuaaa gcuaa 25
<210> 375
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 375
cagauauugc cuugcuaaaa cuaag 25
<210> 376
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 376
agauauugcc uugcuaaaga uaagc 25
<210> 377
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 377
gauauugccu ugcuaaagca aagca 25
<210> 378
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 378
auauugccuu gcuaaagcua agcag 25
<210> 379
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 379
uauugccuug cuaaagcuaa gcagg 25
<210> 380
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 380
ucaucacuga caaaguaaua ccagc 25
<210> 381
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 381
ggacugaaug uuacaucaca ggcg 24
<210> 382
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 382
gacugaaugu uacaucacua gcugg 25
<210> 383
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 383
acugaauguu acaucacuga cuggg 25
<210> 384
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 384
cugaauguua caucacugga ugggg 25
<210> 385
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 385
ugaauguuac aucacuggca gggga 25
<210> 386
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 386
aauguuacau cacuggcuga ggaga 25
<210> 387
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 387
gaaacccaag guaccuuuga gacg 24
<210> 388
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 388
uccaccacug ucacaggaaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 389
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 389
ugguaaugga cagaguuaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 390
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 390
uacugcaacc ugacacgaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 391
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 391
agaacuugcc aagcuuggua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 392
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 392
aacuugccaa gcuuggucaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 393
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 393
uugccaagcu uggucaucua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 394
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 394
auggacagag uuaucgagga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 395
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 395
uggacagagu uaucgaggca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 396
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 396
uggucaucua ugauaccaca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 397
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 397
uacugcagga auccagauua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 398
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 398
agaaaugucc uggaagcaua gcagccgaaa ggcugc 36
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<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 399
gacaacagaa uauuauccaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 400
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 400
auggacagag uuaucaagga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 401
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 401
gacaacagaa uauuauccaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 402
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 402
auggacagag uuaucaagga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 403
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 403
gacaacagaa uauuauccaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 404
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 404
uccuguacca cauggcuuug cucaggu 27
<210> 405
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 405
caaucuugga ccacauggcu uugcuca 27
<210> 406
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 406
guagcuaucc uggaccacau ggcuuug 27
<210> 407
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 407
gguaguaauc cuggaccaca uggcuuu 27
<210> 408
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 408
ugguaucaau ccuggaccac auggcuu 27
<210> 409
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 409
augguugcaa uccuggacca cauggcu 27
<210> 410
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 410
caugguagca auccuggacc acauggc 27
<210> 411
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 411
ccauguuagc aauccuggac cacaugg 27
<210> 412
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 412
accauuguag caauccugga ccacaug 27
<210> 413
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 413
ugccuugaua acucugucca ucaccau 27
<210> 414
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 414
aggucuuucc ugugacagug guggagu 27
<210> 415
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 415
cagguucuuc cugugacagu gguggag 27
<210> 416
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 416
gcuugucagg uccuuccugu gacagug 27
<210> 417
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 417
augacuaagc uuggcagguc cuuccug 27
<210> 418
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 418
gaugaucaag cuuggcaggu ccuuccu 27
<210> 419
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 419
uagauuacca agcuuggcag guccuuc 27
<210> 420
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 420
auagaugacc aagcuuggca gguccuu 27
<210> 421
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 421
cauaguugac caagcuuggc agguccu 27
<210> 422
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 422
ucauauauga ccaagcuugg caggucc 27
<210> 423
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 423
gucauugaug accaagcuug gcagguc 27
<210> 424
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 424
auguguuguc auagaugacc aagcuug 27
<210> 425
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 425
auguuuaugu ggugucauag augacca 27
<210> 426
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 426
gccaguauuu ggguaguuuu cuguggu 27
<210> 427
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 427
caagcuagca uuuggguagu uuucugu 27
<210> 428
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 428
aucaauccag cauuugggua guuuucu 27
<210> 429
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 429
uucauuauca agccagcauu uggguag 27
<210> 430
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 430
guucaugauc aagccagcau uugggua 27
<210> 431
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 431
agcauuugga uuccugcagu aguucau 27
<210> 432
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 432
ccacaucauc uggauuccug caguagu 27
<210> 433
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 433
gccacugcau cuggauuccu gcaguag 27
<210> 434
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 434
cugccucagc aucuggauuc cugcagu 27
<210> 435
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 435
gcgucugguu gcaguacucc caccuga 27
<210> 436
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 436
gcaguuccuu cugcgucuga gcauugc 27
<210> 437
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 437
uaggcuugga accgggguaa cagucgg 27
<210> 438
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 438
cuagguuugg aaccggggua acagucg 27
<210> 439
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 439
ucuagucuug gaaccggggu aacaguc 27
<210> 440
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 440
cucuaugcuu ggaaccgggg uaacagu 27
<210> 441
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 441
ccucuuggcu uggaaccggg guaacag 27
<210> 442
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 442
gccucuaggc uuggaaccgg gguaaca 27
<210> 443
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 443
agccuuuagg cuuggaaccg ggguaac 27
<210> 444
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 444
acucuuucca uuaccauggu agcacuc 27
<210> 445
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 445
aacucugucc auuaccaugg uagcacu 27
<210> 446
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 446
uaacuuuguc cauuaccaug guagcac 27
<210> 447
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 447
auaacucugu ccauuaccau gguagca 27
<210> 448
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 448
gauaauucug uccauuacca ugguagc 27
<210> 449
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 449
cgauaucucu guccauuacc augguag 27
<210> 450
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 450
ucgauuacuc uguccauuac cauggua 27
<210> 451
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 451
cucgauaacu cuguccauua ccauggu 27
<210> 452
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 452
ccucguuaac ucuguccauu accaugg 27
<210> 453
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 453
gccucuauaa cucuguccau uaccaug 27
<210> 454
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 454
ugccuugaua acucugucca uuaccau 27
<210> 455
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 455
gugccucgau aacucugucc auuacca 27
<210> 456
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 456
cugugucagu gguggaguau gugccuc 27
<210> 457
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 457
gaguguggug ucauagauga ccaagcu 27
<210> 458
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 458
augcgugugu ggugucauag augacca 27
<210> 459
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 459
uaugcuagug uggugucaua gaugacc 27
<210> 460
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 460
cuaugugagu guggugucau agaugac 27
<210> 461
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 461
ccaguuacag ugguggagua ugugccu 27
<210> 462
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 462
aucccucgua uaacaauaag gggcugc 27
<210> 463
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 463
gauccuucgu auaacaauaa ggggcug 27
<210> 464
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 464
guucauaagg agccucuagg cuuggaa 27
<210> 465
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 465
guuggugcuu guucagaagg agccucu 27
<210> 466
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 466
uauguuccuu gauaacucug uccauuu 27
<210> 467
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 467
guaugugccu ugauaacucu guccauu 27
<210> 468
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 468
aguauuugcc uugauaacuc uguccau 27
<210> 469
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 469
aaguaugugc cuugauaacu cugucca 27
<210> 470
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 470
gaaguuugug ccuugauaac ucugucc 27
<210> 471
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 471
ugaaguaugu gccuugauaa cucuguc 27
<210> 472
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 472
ucuuguucaa gccagcauuu ggguagu 27
<210> 473
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 473
aguucuugau caagccagca uuugggu 27
<210> 474
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 474
ucugguuuuc ggcaguaguu cuugauc 27
<210> 475
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 475
aucuguauuu cggcaguagu ucuugau 27
<210> 476
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 476
gaucuugauu ucggcaguag uucuuga 27
<210> 477
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 477
aggauuugga uuucggcagu aguucuu 27
<210> 478
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 478
cacaguaucu ggauuucggc aguaguu 27
<210> 479
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 479
uguauuacac caaggggcug ccacagg 27
<210> 480
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 480
uuguauaaca ccaaggggcu gccacag 27
<210> 481
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 481
guuguuuaac accaaggggc ugccaca 27
<210> 482
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 482
uguuguauaa caccaagggg cugccac 27
<210> 483
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 483
cuguuuuaua acaccaaggg gcugcca 27
<210> 484
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 484
ucuguuguau aacaccaagg ggcugcc 27
<210> 485
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 485
aucuguugua uaacaccaag gggcugc 27
<210> 486
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 486
gaucuuuugu auaacaccaa ggggcug 27
<210> 487
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 487
ggaucuguug uauaacacca aggggcu 27
<210> 488
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 488
cguguuaggu ugcaguacuc ccaccug 27
<210> 489
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 489
ucgugucagg uugcaguacu cccaccu 27
<210> 490
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 490
gcaucuuguc agguugcagu acuccca 27
<210> 491
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 491
agcauugugu cagguugcag uacuccc 27
<210> 492
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 492
ugagcuucgu gucagguugc aguacuc 27
<210> 493
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 493
cugaguaucg ugucagguug caguacu 27
<210> 494
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 494
ucugaucauc gugucagguu gcaguac 27
<210> 495
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 495
aucugugcau cgugucaggu ugcagua 27
<210> 496
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 496
caucuuagca ucgugucagg uugcagu 27
<210> 497
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 497
ugcauuugag caucguguca gguugca 27
<210> 498
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 498
ucugcuucug agcaucgugu cagguug 27
<210> 499
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 499
uucuguaucu gagcaucgug ucagguu 27
<210> 500
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 500
auucuucauc ugagcaucgu gucaggu 27
<210> 501
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 501
cauucugcau cugagcaucg ugucagg 27
<210> 502
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 502
ccauuuugca ucugagcauc gugucag 27
<210> 503
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 503
uccauucugc aucugagcau cguguca 27
<210> 504
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 504
guccauucug caucugagca ucguguc 27
<210> 505
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 505
aacucugucc auaaugguag uagcagu 27
<210> 506
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 506
uaacuuuguc cauaauggua guagcag 27
<210> 507
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 507
guaacucugu ccauaauggu aguagca 27
<210> 508
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 508
gguaauucug uccauaaugg uaguagc 27
<210> 509
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 509
cgguaucucu guccauaaug guaguag 27
<210> 510
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 510
ucgguuacuc uguccauaau gguagua 27
<210> 511
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 511
cucgguaacu cuguccauaa ugguagu 27
<210> 512
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 512
ccucguuaac ucuguccaua augguag 27
<210> 513
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 513
gugacugugg uggaguaugu gccucgg 27
<210> 514
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 514
aguucuuccu gugacagugg uggagua 27
<210> 515
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 515
accaaucuug gcaaguucuu ccuguga 27
<210> 516
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 516
gaccaugcuu ggcaaguucu uccugug 27
<210> 517
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 517
ugaccuagcu uggcaaguuc uuccugu 27
<210> 518
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 518
augacuaagc uuggcaaguu cuuccug 27
<210> 519
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 519
gaugaucaag cuuggcaagu ucuuccu 27
<210> 520
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 520
agauguccaa gcuuggcaag uucuucc 27
<210> 521
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 521
uagauuacca agcuuggcaa guucuuc 27
<210> 522
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 522
auagaugacc aagcuuggca aguucuu 27
<210> 523
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 523
cauaguugac caagcuuggc aaguucu 27
<210> 524
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 524
ucauauauga ccaagcuugg caaguuc 27
<210> 525
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 525
gucauugaug accaagcuug gcaaguu 27
<210> 526
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 526
ugucauagau gaccaagcuu ggcaagu 27
<210> 527
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 527
gugucuuaga ugaccaagcu uggcaag 27
<210> 528
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 528
gguguugugu cauagaugac caagcuu 27
<210> 529
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 529
cugguuuggu gucauagaug accaagc 27
<210> 530
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 530
gcuggugugg ugucauagau gaccaag 27
<210> 531
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 531
augcuugugu ggugucauag augacca 27
<210> 532
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 532
cuauguuggu guggugucau agaugac 27
<210> 533
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 533
acuauucugg ugugguguca uagauga 27
<210> 534
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 534
cgacuuugcu gguguggugu cauagau 27
<210> 535
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 535
uuugguuagu uuucuggggu ccgacua 27
<210> 536
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 536
auuuguguag uuuucugggg uccgacu 27
<210> 537
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 537
ucaggucagc auuuggguag uuuucug 27
<210> 538
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 538
uguaauacca agggcgaauc ucagcau 27
<210> 539
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 539
guguaucacc aagggcgaau cucagca 27
<210> 540
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 540
ugguguaaca ccaagggcga aucucag 27
<210> 541
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 541
augguuuaac accaagggcg aaucuca 27
<210> 542
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 542
uccauugugu aacaccaagg gcgaauc 27
<210> 543
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 543
cuggguucca ugguguaaca ccaaggg 27
<210> 544
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 544
acugguaucc augguguaac accaagg 27
<210> 545
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 545
cacugugauc caugguguaa caccaag 27
<210> 546
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 546
acacuuggau ccauggugua acaccaa 27
<210> 547
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 547
ugacauuggg auccauggug uaacacc 27
<210> 548
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 548
ugagauuugc aaggacacuu gauucug 27
<210> 549
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 549
gugaguguug caaggacacu ugauucu 27
<210> 550
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 550
cgugauaguu gcaaggacac uugauuc 27
<210> 551
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 551
aaugauccuc gauaacucug uccauca 27
<210> 552
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 552
gaaugugccu cgauaacucu guccauc 27
<210> 553
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 553
uugucuucug augccagugu gguguca 27
<210> 554
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 554
auugguaucc augguauaac accaagg 27
<210> 555
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 555
cauugugauc caugguauaa caccaag 27
<210> 556
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 556
acauuuggau ccaugguaua acaccaa 27
<210> 557
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 557
gacauuggga uccaugguau aacacca 27
<210> 558
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 558
gucaguuugc aguacuccca ucugaca 27
<210> 559
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 559
uguguuaggu ugcaguacuc ccaucug 27
<210> 560
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 560
uugugucagg uugcaguacu cccaucu 27
<210> 561
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 561
auuguuucag guugcaguac ucccauc 27
<210> 562
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 562
cauuguguca gguugcagua cucccau 27
<210> 563
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 563
cguuguugcu uguucagaaa cagccgu 27
<210> 564
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 564
gcuccuuugg ugcuuguuca gaaacag 27
<210> 565
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 565
uguccuuccu guaacagugg uggagaa 27
<210> 566
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 566
augucuuucc uguaacagug guggaga 27
<210> 567
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 567
cauguucuuc cuguaacagu gguggag 27
<210> 568
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 568
gguucucuga ugccagugug gugucau 27
<210> 569
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 569
ugguuuucug augccagugu gguguca 27
<210> 570
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 570
caggcuacca uuuggguagu auucugu 27
<210> 571
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 571
ucaggucacc auuuggguag uauucug 27
<210> 572
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 572
gucaguccac cauuugggua guauucu 27
<210> 573
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 573
uucaguuggu gcuucuucag aaggaag 27
<210> 574
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 574
uuucauuugg ugcuucuuca gaaggaa 27
<210> 575
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 575
uuuucuguug gugcuucuuc agaagga 27
<210> 576
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 576
guuuuuaguu ggugcuucuu cagaagg 27
<210> 577
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 577
uguuuucagu uggugcuucu ucagaag 27
<210> 578
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 578
cuguuuucag uuggugcuuc uucagaa 27
<210> 579
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 579
gcuguuuuca guuggugcuu cuucaga 27
<210> 580
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 580
ugcuguuuuc aguuggugcu ucuucag 27
<210> 581
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 581
gugcuuuuuu caguuggugc uucuuca 27
<210> 582
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 582
agugcuguuu ucaguuggug cuucuuc 27
<210> 583
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 583
caguguuguu uucaguuggu gcuucuu 27
<210> 584
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 584
ccaguucugu uuucaguugg ugcuucu 27
<210> 585
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 585
gccucuauaa cucuguccau caccucg 27
<210> 586
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 586
uguucuuccu gugauagugg uggagag 27
<210> 587
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 587
auguuuuucc ugugauagug guggaga 27
<210> 588
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 588
cauguucuuc cugugauagu gguggag 27
<210> 589
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 589
acauguucuu ccugugauag uggugga 27
<210> 590
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 590
gacauuuucu uccugugaua guggugg 27
<210> 591
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 591
ugacauguuc uuccugugau aguggug 27
<210> 592
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 592
cugacuuguu cuuccuguga uaguggu 27
<210> 593
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 593
acugauaugu ucuuccugug auagugg 27
<210> 594
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 594
gacugucaug uucuuccugu gauagug 27
<210> 595
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 595
agacuuacau guucuuccug ugauagu 27
<210> 596
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 596
aagacugaca uguucuuccu gugauag 27
<210> 597
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 597
caagauugac auguucuucc ugugaua 27
<210> 598
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 598
ccaagucuga cauguucuuc cugugau 27
<210> 599
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 599
accaauacug acauguucuu ccuguga 27
<210> 600
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 600
acgacuaaga cugacauguu cuuccug 27
<210> 601
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 601
gacgaucaag acugacaugu ucuuccu 27
<210> 602
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 602
agacguccaa gacugacaug uucuucc 27
<210> 603
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 603
uagacuacca agacugacau guucuuc 27
<210> 604
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 604
uaguauaaug ggauccuccg augccaa 27
<210> 605
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 605
cugguuaggc cagcauuugg auaguau 27
<210> 606
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 606
gcuuguucag aaggagccuc ugugcuu 27
<210> 607
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 607
cucaguuggu gcuuguucag aaggagc 27
<210> 608
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 608
ucucaugugg ugcuuguuca gaaggag 27
<210> 609
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 609
uucucuggug gugcuuguuc agaagga 27
<210> 610
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 610
uuucuuaggu ggugcuuguu cagaagg 27
<210> 611
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 611
uuuucucagg uggugcuugu ucagaag 27
<210> 612
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 612
cuuuuuucag guggugcuug uucagaa 27
<210> 613
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 613
gcuuuucuca gguggugcuu guucaga 27
<210> 614
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 614
ggcuuuucuc agguggugcu uguucag 27
<210> 615
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 615
gggcuuuucu cagguggugc uuguuca 27
<210> 616
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 616
caggguuuuu cucagguggu gcuuguu 27
<210> 617
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 617
acaggucuuu ucucaggugg ugcuugu 27
<210> 618
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 618
cacagugcuu uucucaggug gugcuug 27
<210> 619
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 619
uccuguacca cagggcuuuu cucaggu 27
<210> 620
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 620
ugguaucaau ccuggaccac agggcuu 27
<210> 621
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 621
ccauguuagc aauccuggac cacaggg 27
<210> 622
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 622
gguccuuccu gugacagugg uggagga 27
<210> 623
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 623
aggucuuucc ugugacagug guggagg 27
<210> 624
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 624
aguguuguau cauagaugac caagauu 27
<210> 625
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 625
caguguggua ucauagauga ccaagau 27
<210> 626
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 626
ccaguuuggu aucauagaug accaaga 27
<210> 627
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 627
gccagugugg uaucauagau gaccaag 27
<210> 628
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 628
ugccauugug guaucauaga ugaccaa 27
<210> 629
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 629
augccugugu gguaucauag augacca 27
<210> 630
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 630
gaugcuagug ugguaucaua gaugacc 27
<210> 631
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 631
ugaugucagu gugguaucau agaugac 27
<210> 632
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 632
cugauuccag ugugguauca uagauga 27
<210> 633
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 633
ucugaugcca gugugguauc auagaug 27
<210> 634
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 634
cucuguugcc agugugguau cauagau 27
<210> 635
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 635
guccuuugau gccagugugg uaucaua 27
<210> 636
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 636
gggucuucug augccagugu gguauca 27
<210> 637
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 637
uuugguuagu uuucuggggu ccucuga 27
<210> 638
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 638
auuuguguag uuuucugggg uccucug 27
<210> 639
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 639
gaaucuggau uccugcagua guucucg 27
<210> 640
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 640
ccagauucug gauuccugca guaguuc 27
<210> 641
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 641
ucccauaauc uggauuccug caguagu 27
<210> 642
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 642
uucccugaau cuggauuccu gcaguag 27
<210> 643
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 643
uuuccuagaa ucuggauucc ugcagua 27
<210> 644
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 644
guuucucaga aucuggauuc cugcagu 27
<210> 645
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 645
uguuuuccag aaucuggauu ccugcag 27
<210> 646
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 646
gguuguuucc cagaaucugg auuccug 27
<210> 647
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 647
uuguguaaca ccaggguugu uucccag 27
<210> 648
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 648
guuguuuaac accaggguug uuuccca 27
<210> 649
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 649
gauuguagua cucccaccuc acacacg 27
<210> 650
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 650
agauuucagu acucccaccu cacacac 27
<210> 651
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 651
ucagauugca guacucccac cucacac 27
<210> 652
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 652
gucaguuugc aguacuccca ccucaca 27
<210> 653
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 653
auucuuuuuc ugagcauugu gucagau 27
<210> 654
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 654
gauucuguuu cugagcauug ugucaga 27
<210> 655
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 655
ugauuuuguu ucugagcauu gugucag 27
<210> 656
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 656
cugauucugu uucugagcau uguguca 27
<210> 657
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 657
ccugauucug uuucugagca uuguguc 27
<210> 658
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 658
accuguuucu guuucugagc auugugu 27
<210> 659
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 659
caccuuauuc uguuucugag cauugug 27
<210> 660
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 660
acaccugauu cuguuucuga gcauugu 27
<210> 661
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 661
gacacuugau ucuguuucug agcauug 27
<210> 662
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 662
ggacaucuga uucuguuucu gagcauu 27
<210> 663
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 663
uaggauaccu gauucuguuu cugagca 27
<210> 664
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 664
ucuaguacac cugauucugu uucugag 27
<210> 665
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 665
cucuaugaca ccugauucug uuucuga 27
<210> 666
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 666
ucucuuggac accugauucu guuucug 27
<210> 667
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 667
gucucuagga caccugauuc uguuucu 27
<210> 668
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 668
agucuuuagg acaccugauu cuguuuc 27
<210> 669
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 669
ggaguuucua ggacaccuga uucuguu 27
<210> 670
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 670
ugggauucuc uaggacaccu gauucug 27
<210> 671
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 671
agugguaguc ucuaggacac cugauuc 27
<210> 672
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 672
caacauuggg agucucuagg acaccug 27
<210> 673
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 673
uggaauaaca gugggagucu cuaggac 27
<210> 674
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 674
cuggaucaac agugggaguc ucuagga 27
<210> 675
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 675
acugguacaa cagugggagu cucuagg 27
<210> 676
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 676
aacuguaaca acagugggag ucucuag 27
<210> 677
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 677
gaacuugaac aacaguggga gucucua 27
<210> 678
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 678
ggaacuggaa caacaguggg agucucu 27
<210> 679
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 679
caguuugugc ugcuucagaa ugagccu 27
<210> 680
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 680
ucaguuggug cugcuucaga augagcc 27
<210> 681
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 681
cucaguuggu gcugcuucag aaugagc 27
<210> 682
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 682
gcucauuugg ugcugcuuca gaaugag 27
<210> 683
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 683
ugcucuguug gugcugcuuc agaauga 27
<210> 684
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 684
uugcuuaguu ggugcugcuu cagaaug 27
<210> 685
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 685
uuugcucagu uggugcugcu ucagaau 27
<210> 686
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 686
guuuguucag uuggugcugc uucagaa 27
<210> 687
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 687
gguuuucuca guuggugcug cuucaga 27
<210> 688
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 688
ggguuugcuc aguuggugcu gcuucag 27
<210> 689
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 689
gggguuugcu caguuggugc ugcuuca 27
<210> 690
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 690
ucuggucauu accaugguag cacugcc 27
<210> 691
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 691
cucuguccau uaccauggua gcacugc 27
<210> 692
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 692
uuccuuugac agugguggag aaugugc 27
<210> 693
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 693
uugacuuguc cuuccuguga caguggu 27
<210> 694
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 694
auugauaugu ccuuccugug acagugg 27
<210> 695
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 695
gauugucaug uccuuccugu gacagug 27
<210> 696
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 696
agauuuacau guccuuccug ugacagu 27
<210> 697
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 697
aagauugaca uguccuuccu gugacag 27
<210> 698
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 698
caagauugac auguccuucc ugugaca 27
<210> 699
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 699
accaauauug acauguccuu ccuguga 27
<210> 700
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 700
gaccaugauu gacauguccu uccugug 27
<210> 701
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 701
ugaccuagau ugacaugucc uuccugu 27
<210> 702
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 702
augacuaaga uugacauguc cuuccug 27
<210> 703
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 703
gaugaucaag auugacaugu ccuuccu 27
<210> 704
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 704
ggauguccaa gauugacaug uccuucc 27
<210> 705
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 705
uggauuacca agauugacau guccuuc 27
<210> 706
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 706
auggaugacc aagauugaca uguccuu 27
<210> 707
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 707
caugguugac caagauugac auguccu 27
<210> 708
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 708
ucauguauga ccaagauuga caugucc 27
<210> 709
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 709
gucauugaug accaagauug acauguc 27
<210> 710
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 710
ugucauggau gaccaagauu gacaugu 27
<210> 711
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 711
gugucuugga ugaccaagau ugacaug 27
<210> 712
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 712
gguguuaugg augaccaaga uugacau 27
<210> 713
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 713
uggugucaug gaugaccaag auugaca 27
<210> 714
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 714
gugguuucau ggaugaccaa gauugac 27
<210> 715
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 715
ugugguguca uggaugacca agauuga 27
<210> 716
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 716
guguguuguc auggaugacc aagauug 27
<210> 717
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 717
ggauuucugc aguaguucau ugucagg 27
<210> 718
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 718
uggauuccug caguaguuca uugucag 27
<210> 719
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 719
cuggauuccu gcaguaguuc auuguca 27
<210> 720
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 720
ucugguuucc ugcaguaguu cauuguc 27
<210> 721
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 721
aucuguauuc cugcaguagu ucauugu 27
<210> 722
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 722
caucuugauu ccugcaguag uucauug 27
<210> 723
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 723
gcaucuggau uccugcagua guucauu 27
<210> 724
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 724
aucgguaucu ggauuccugc aguaguu 27
<210> 725
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 725
uccauuguaa aacaccaagg gccugua 27
<210> 726
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 726
cuggguucca ugguaaaaca ccaaggg 27
<210> 727
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 727
gcuggugucc augguaaaac accaagg 27
<210> 728
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 728
ugcugugguc caugguaaaa caccaag 27
<210> 729
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 729
augcuugggu ccaugguaaa acaccaa 27
<210> 730
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 730
gaugcugggg uccaugguaa aacacca 27
<210> 731
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 731
cugauucugg gguccauggu aaaacac 27
<210> 732
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 732
gcaucucguc agguugcagu acuccca 27
<210> 733
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 733
agcauugcgu cagguugcag uacuccc 27
<210> 734
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 734
ugagcuucgc gucagguugc aguacuc 27
<210> 735
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 735
cugaguaucg cgucagguug caguacu 27
<210> 736
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 736
ugucuuagca ucgcgucagg uugcagu 27
<210> 737
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 737
uucugugucu gagcaucgcg ucagguu 27
<210> 738
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 738
cuucuuuguc ugagcaucgc gucaggu 27
<210> 739
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 739
acaguuccuu cugugucuga gcaucgc 27
<210> 740
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 740
cacagucccu ucugugucug agcaucg 27
<210> 741
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 741
agcgaucaca gucccuucug ugucuga 27
<210> 742
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 742
ucccauaauc aaaugaagag gaugcac 27
<210> 743
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 743
uucccucaau caaaugaaga ggaugca 27
<210> 744
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 744
cuuccuacaa ucaaaugaag aggaugc 27
<210> 745
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 745
gcuucucaca aucaaaugaa gaggaug 27
<210> 746
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 746
ggcuuuccac aaucaaauga agaggau 27
<210> 747
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 747
ugagguuucc cacaaucaaa ugaagag 27
<210> 748
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 748
uugagucuuc ccacaaucaa augaaga 27
<210> 749
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 749
cuugaugcuu cccacaauca aaugaag 27
<210> 750
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 750
acuuguggcu ucccacaauc aaaugaa 27
<210> 751
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 751
cacuuuaggc uucccacaau caaauga 27
<210> 752
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 752
uucgguucca cuugaggcuu cccacaa 27
<210> 753
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 753
cuacauugcu uccaggacau uucuucg 27
<210> 754
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 754
ccuacuaugc uuccaggaca uuucuuc 27
<210> 755
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 755
cccuauaaug cuuccaggac auuucuu 27
<210> 756
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 756
cccccuacaa ugcuuccagg acauuuc 27
<210> 757
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 757
cccccuuaca augcuuccag gacauuu 27
<210> 758
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 758
agaagugcuu uccaaaccuu guucuga 27
<210> 759
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 759
cagaauugcu uuccaaaccu uguucug 27
<210> 760
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 760
acagaugugc uuuccaaacc uuguucu 27
<210> 761
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 761
cacaguagug cuuuccaaac cuuguuc 27
<210> 762
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 762
ccacauaagu gcuuuccaaa ccuuguu 27
<210> 763
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 763
uccacugaag ugcuuuccaa accuugu 27
<210> 764
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 764
cuccauagaa gugcuuucca aaccuug 27
<210> 765
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 765
ggugcuucca cagaagugcu uuccaaa 27
<210> 766
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 766
ucuggugaua uuaaggugcc uccacag 27
<210> 767
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 767
cagcauccac ucuggggaua uuaaggu 27
<210> 768
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 768
gucaguaccc acucugggga uauuaag 27
<210> 769
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 769
gugaguagca gucagcaccc acucugg 27
<210> 770
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 770
uugguuugca cccaggauga ccuugua 27
<210> 771
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 771
guucauuucu uggugugcac ccaggau 27
<210> 772
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 772
ucgaguuuca cuucuuggug ugcaccc 27
<210> 773
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 773
uagcuuuagc aaggcaauau cugcuug 27
<210> 774
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 774
uuagcuuuag caaggcaaua ucugcuu 27
<210> 775
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 775
cuuaguuuua gcaaggcaau aucugcu 27
<210> 776
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 776
gcuuaucuuu agcaaggcaa uaucugc 27
<210> 777
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 777
ugcuuugcuu uagcaaggca auaucug 27
<210> 778
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 778
cugcuuagcu uuagcaaggc aauaucu 27
<210> 779
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 779
ccugcuuagc uuuagcaagg caauauc 27
<210> 780
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 780
gcugguauua cuuugucagu gaugacg 27
<210> 781
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 781
cagccuguga uguaacauuc aguccug 27
<210> 782
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 782
ccagcuagug auguaacauu caguccu 27
<210> 783
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 783
cccagucagu gauguaacau ucagucc 27
<210> 784
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 784
ccccauccag ugauguaaca uucaguc 27
<210> 785
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 785
uccccugcca gugauguaac auucagu 27
<210> 786
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 786
ucuccucagc cagugaugua acauuca 27
<210> 787
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 787
cagucucaaa gguaccuugg guuucuc 27
<210> 788
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 788
uuuccuguga caguggugga gg 22
<210> 789
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 789
uauaacucug uccauuacca gg 22
<210> 790
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 790
uaucguguca gguugcagua gg 22
<210> 791
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 791
uaccaagcuu ggcaaguucu gg 22
<210> 792
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 792
uugaccaagc uuggcaaguu gg 22
<210> 793
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 793
uagaugacca agcuuggcaa gg 22
<210> 794
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 794
uccucgauaa cucuguccau gg 22
<210> 795
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 795
ugccucgaua acucugucca gg 22
<210> 796
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 796
ugugguauca uagaugacca gg 22
<210> 797
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 797
uaaucuggau uccugcagua gg 22
<210> 798
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 798
uaugcuucca ggacauuucu gg 22
<210> 799
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 799
uuggauaaua uucuguuguc gg 22
<210> 800
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 800
uccuugauaa cucuguccau gg 22
<210> 801
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 801
uuggauaaua uucuguuguc gg 22
<210> 802
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 802
uccuugauaa cucuguccau gg 22
<210> 803
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 803
uuggauaaua uucuguuguc gg 22
<210> 804
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 804
cugagcaaag ccauguggu 19
<210> 805
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 805
agcaaagcca uguggucca 19
<210> 806
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 806
aagccaugug guccaggau 19
<210> 807
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 807
agccaugugg uccaggauu 19
<210> 808
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 808
gccauguggu ccaggauug 19
<210> 809
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 809
ccaugugguc caggauugc 19
<210> 810
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 810
cauguggucc aggauugcu 19
<210> 811
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 811
auguggucca ggauugcua 19
<210> 812
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 812
ugugguccag gauugcuac 19
<210> 813
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 813
ggugauggac agaguuauc 19
<210> 814
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 814
uccaccacug ucacaggaa 19
<210> 815
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 815
ccaccacugu cacaggaag 19
<210> 816
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 816
cugucacagg aaggaccug 19
<210> 817
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 817
ggaaggaccu gccaagcuu 19
<210> 818
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 818
gaaggaccug ccaagcuug 19
<210> 819
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 819
aggaccugcc aagcuuggu 19
<210> 820
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 820
ggaccugcca agcuugguc 19
<210> 821
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 821
gaccugccaa gcuugguca 19
<210> 822
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 822
accugccaag cuuggucau 19
<210> 823
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 823
ccugccaagc uuggucauc 19
<210> 824
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 824
agcuugguca ucuaugaca 19
<210> 825
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 825
gucaucuaug acaccacau 19
<210> 826
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 826
cacagaaaac uacccaaau 19
<210> 827
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 827
agaaaacuac ccaaaugcu 19
<210> 828
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 828
aaaacuaccc aaaugcugg 19
<210> 829
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 829
acccaaaugc uggcuugau 19
<210> 830
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 830
cccaaaugcu ggcuugauc 19
<210> 831
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 831
gaacuacugc aggaaucca 19
<210> 832
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 832
uacugcagga auccagaug 19
<210> 833
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 833
acugcaggaa uccagaugc 19
<210> 834
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 834
ugcaggaauc cagaugcug 19
<210> 835
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 835
aggugggagu acugcaacc 19
<210> 836
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 836
aaugcucaga cgcagaagg 19
<210> 837
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 837
gacuguuacc ccgguucca 19
<210> 838
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 838
acuguuaccc cgguuccaa 19
<210> 839
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 839
cuguuacccc gguuccaag 19
<210> 840
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 840
uguuaccccg guuccaagc 19
<210> 841
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 841
guuaccccgg uuccaagcc 19
<210> 842
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 842
uuaccccggu uccaagccu 19
<210> 843
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 843
uaccccgguu ccaagccua 19
<210> 844
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 844
gugcuaccau gguaaugga 19
<210> 845
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 845
ugcuaccaug guaauggac 19
<210> 846
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 846
gcuaccaugg uaauggaca 19
<210> 847
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 847
cuaccauggu aauggacag 19
<210> 848
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 848
uaccauggua auggacaga 19
<210> 849
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 849
accaugguaa uggacagag 19
<210> 850
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 850
ccaugguaau ggacagagu 19
<210> 851
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 851
caugguaaug gacagaguu 19
<210> 852
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 852
augguaaugg acagaguua 19
<210> 853
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 853
ugguaaugga cagaguuau 19
<210> 854
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 854
gguaauggac agaguuauc 19
<210> 855
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 855
guaauggaca gaguuaucg 19
<210> 856
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 856
ggcacauacu ccaccacug 19
<210> 857
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 857
cuuggucauc uaugacacc 19
<210> 858
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 858
gucaucuaug acaccacac 19
<210> 859
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 859
ucaucuauga caccacacu 19
<210> 860
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 860
caucuaugac accacacuc 19
<210> 861
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 861
gcacauacuc caccacugu 19
<210> 862
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 862
agccccuuau uguuauacg 19
<210> 863
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 863
gccccuuauu guuauacga 19
<210> 864
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 864
ccaagccuag aggcuccuu 19
<210> 865
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 865
aggcuccuuc ugaacaagc 19
<210> 866
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 866
auggacagag uuaucaagg 19
<210> 867
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 867
uggacagagu uaucaaggc 19
<210> 868
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 868
ggacagaguu aucaaggca 19
<210> 869
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 869
gacagaguua ucaaggcac 19
<210> 870
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 870
acagaguuau caaggcaca 19
<210> 871
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 871
cagaguuauc aaggcacau 19
<210> 872
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 872
uacccaaaug cuggcuuga 19
<210> 873
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 873
ccaaaugcug gcuugauca 19
<210> 874
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 874
ucaagaacua cugccgaaa 19
<210> 875
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 875
caagaacuac ugccgaaau 19
<210> 876
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 876
aagaacuacu gccgaaauc 19
<210> 877
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 877
gaacuacugc cgaaaucca 19
<210> 878
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 878
cuacugccga aauccagau 19
<210> 879
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 879
uguggcagcc ccuuggugu 19
<210> 880
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 880
guggcagccc cuugguguu 19
<210> 881
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 881
uggcagcccc uugguguua 19
<210> 882
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 882
ggcagccccu ugguguuau 19
<210> 883
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 883
gcagccccuu gguguuaua 19
<210> 884
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 884
cagccccuug guguuauac 19
<210> 885
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 885
agccccuugg uguuauaca 19
<210> 886
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 886
gccccuuggu guuauacaa 19
<210> 887
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 887
ccccuuggug uuauacaac 19
<210> 888
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 888
ggugggagua cugcaaccu 19
<210> 889
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 889
gugggaguac ugcaaccug 19
<210> 890
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 890
ggaguacugc aaccugaca 19
<210> 891
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 891
gaguacugca accugacac 19
<210> 892
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 892
guacugcaac cugacacga 19
<210> 893
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 893
uacugcaacc ugacacgau 19
<210> 894
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 894
acugcaaccu gacacgaug 19
<210> 895
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 895
cugcaaccug acacgaugc 19
<210> 896
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 896
ugcaaccuga cacgaugcu 19
<210> 897
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 897
caaccugaca cgaugcuca 19
<210> 898
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 898
accugacacg augcucaga 19
<210> 899
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 899
ccugacacga ugcucagau 19
<210> 900
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 900
cugacacgau gcucagaug 19
<210> 901
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 901
ugacacgaug cucagaugc 19
<210> 902
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 902
gacacgaugc ucagaugca 19
<210> 903
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 903
acacgaugcu cagaugcag 19
<210> 904
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 904
cacgaugcuc agaugcaga 19
<210> 905
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 905
ugcuacuacc auuauggac 19
<210> 906
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 906
gcuacuacca uuauggaca 19
<210> 907
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 907
cuacuaccau uauggacag 19
<210> 908
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 908
uacuaccauu auggacaga 19
<210> 909
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 909
acuaccauua uggacagag 19
<210> 910
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 910
cuaccauuau ggacagagu 19
<210> 911
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 911
uaccauuaug gacagaguu 19
<210> 912
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 912
accauuaugg acagaguua 19
<210> 913
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 913
gaggcacaua cuccaccac 19
<210> 914
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 914
cuccaccacu gucacagga 19
<210> 915
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 915
acaggaagaa cuugccaag 19
<210> 916
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 916
caggaagaac uugccaagc 19
<210> 917
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 917
aggaagaacu ugccaagcu 19
<210> 918
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 918
ggaagaacuu gccaagcuu 19
<210> 919
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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gaagaacuug ccaagcuug 19
<210> 920
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 920
aagaacuugc caagcuugg 19
<210> 921
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 921
agaacuugcc aagcuuggu 19
<210> 922
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 922
gaacuugcca agcuugguc 19
<210> 923
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 923
aacuugccaa gcuugguca 19
<210> 924
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 924
acuugccaag cuuggucau 19
<210> 925
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 925
cuugccaagc uuggucauc 19
<210> 926
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 926
uugccaagcu uggucaucu 19
<210> 927
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 927
ugccaagcuu ggucaucua 19
<210> 928
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 928
gcuuggucau cuaugacac 19
<210> 929
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 929
uuggucaucu augacacca 19
<210> 930
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 930
uggucaucua ugacaccac 19
<210> 931
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 931
gucaucuaug acaccacac 19
<210> 932
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 932
caucuaugac accacacca 19
<210> 933
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 933
aucuaugaca ccacaccag 19
<210> 934
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 934
cuaugacacc acaccagca 19
<210> 935
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 935
gucggacccc agaaaacua 19
<210> 936
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 936
ucggacccca gaaaacuac 19
<210> 937
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 937
gaaaacuacc caaaugcug 19
<210> 938
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 938
gcugagauuc gcccuuggu 19
<210> 939
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 939
cugagauucg cccuuggug 19
<210> 940
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 940
gagauucgcc cuugguguu 19
<210> 941
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 941
agauucgccc uugguguua 19
<210> 942
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 942
uucgcccuug guguuacac 19
<210> 943
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 943
cuugguguua caccaugga 19
<210> 944
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 944
uugguguuac accauggau 19
<210> 945
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 945
ugguguuaca ccauggauc 19
<210> 946
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 946
gguguuacac cauggaucc 19
<210> 947
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 947
uguuacacca uggauccca 19
<210> 948
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 948
gaaucaagug uccuugcaa 19
<210> 949
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 949
aaucaagugu ccuugcaac 19
<210> 950
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 950
aucaaguguc cuugcaacu 19
<210> 951
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 951
auggacagag uuaucgagg 19
<210> 952
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 952
uggacagagu uaucgaggc 19
<210> 953
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 953
acaccacacu ggcaucaga 19
<210> 954
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 954
uugguguuau accauggau 19
<210> 955
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 955
ugguguuaua ccauggauc 19
<210> 956
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 956
gguguuauac cauggaucc 19
<210> 957
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 957
guguuauacc auggauccc 19
<210> 958
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 958
ucagauggga guacugcaa 19
<210> 959
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 959
gaugggagua cugcaaccu 19
<210> 960
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 960
augggaguac ugcaaccug 19
<210> 961
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 961
ugggaguacu gcaaccuga 19
<210> 962
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 962
gggaguacug caaccugac 19
<210> 963
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 963
ggcuguuucu gaacaagca 19
<210> 964
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 964
guuucugaac aagcaccaa 19
<210> 965
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 965
cuccaccacu guuacagga 19
<210> 966
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 966
uccaccacug uuacaggaa 19
<210> 967
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 967
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<210> 968
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 968
gacaccacac uggcaucag 19
<210> 969
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 969
acaccacacu ggcaucaga 19
<210> 970
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 970
agaauacuac ccaaauggu 19
<210> 971
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 971
gaauacuacc caaauggug 19
<210> 972
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 972
aauacuaccc aaauggugg 19
<210> 973
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 973
uccuucugaa gaagcacca 19
<210> 974
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 974
ccuucugaag aagcaccaa 19
<210> 975
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 975
cuucugaaga agcaccaac 19
<210> 976
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 976
uucugaagaa gcaccaacu 19
<210> 977
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 977
ucugaagaag caccaacug 19
<210> 978
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 978
cugaagaagc accaacuga 19
<210> 979
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 979
ugaagaagca ccaacugaa 19
<210> 980
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 980
gaagaagcac caacugaaa 19
<210> 981
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 981
aagaagcacc aacugaaaa 19
<210> 982
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 982
agaagcacca acugaaaac 19
<210> 983
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 983
gaagcaccaa cugaaaaca 19
<210> 984
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 984
aagcaccaac ugaaaacag 19
<210> 985
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 985
aggugaugga cagaguuau 19
<210> 986
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 986
cuccaccacu aucacagga 19
<210> 987
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 987
uccaccacua ucacaggaa 19
<210> 988
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 988
ccaccacuau cacaggaag 19
<210> 989
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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caccacuauc acaggaaga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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accacuauca caggaagaa 19
<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 991
ccacuaucac aggaagaac 19
<210> 992
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 992
cacuaucaca ggaagaaca 19
<210> 993
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 993
acuaucacag gaagaacau 19
<210> 994
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 994
cuaucacagg aagaacaug 19
<210> 995
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 995
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<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 996
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<210> 997
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 997
ucacaggaag aacauguca 19
<210> 998
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 998
cacaggaaga acaugucag 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 999
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<210> 1000
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1000
ggaagaacau gucagucuu 19
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1001
gaagaacaug ucagucuug 19
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1002
aagaacaugu cagucuugg 19
<210> 1003
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1003
agaacauguc agucuuggu 19
<210> 1004
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1004
ggcaucggag gaucccauu 19
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1005
acuauccaaa ugcuggccu 19
<210> 1006
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1006
gcacagaggc uccuucuga 19
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1007
uccuucugaa caagcacca 19
<210> 1008
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1008
ccuucugaac aagcaccac 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1009
cuucugaaca agcaccacc 19
<210> 1010
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1010
uucugaacaa gcaccaccu 19
<210> 1011
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1011
ucugaacaag caccaccug 19
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1012
cugaacaagc accaccuga 19
<210> 1013
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1013
ugaacaagca ccaccugag 19
<210> 1014
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1014
gaacaagcac caccugaga 19
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1015
aacaagcacc accugagaa 19
<210> 1016
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1016
caagcaccac cugagaaaa 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1017
aagcaccacc ugagaaaag 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1018
agcaccaccu gagaaaagc 19
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1019
cugagaaaag cccuguggu 19
<210> 1020
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1020
gcccuguggu ccaggauug 19
<210> 1021
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1021
cuguggucca ggauugcua 19
<210> 1022
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1022
cuccaccacu gucacagga 19
<210> 1023
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1023
uccaccacug ucacaggaa 19
<210> 1024
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1024
ucuuggucau cuaugauac 19
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1025
cuuggucauc uaugauacc 19
<210> 1026
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1026
uuggucaucu augauacca 19
<210> 1027
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1027
uggucaucua ugauaccac 19
<210> 1028
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1028
ggucaucuau gauaccaca 19
<210> 1029
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1029
gucaucuaug auaccacac 19
<210> 1030
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1030
ucaucuauga uaccacacu 19
<210> 1031
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1031
caucuaugau accacacug 19
<210> 1032
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1032
aucuaugaua ccacacugg 19
<210> 1033
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1033
ucuaugauac cacacuggc 19
<210> 1034
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1034
cuaugauacc acacuggca 19
<210> 1035
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1035
ugauaccaca cuggcauca 19
<210> 1036
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1036
auaccacacu ggcaucaga 19
<210> 1037
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1037
agaggacccc agaaaacua 19
<210> 1038
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1038
gaggacccca gaaaacuac 19
<210> 1039
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1039
agaacuacug caggaaucc 19
<210> 1040
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1040
acuacugcag gaauccaga 19
<210> 1041
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1041
uacugcagga auccagauu 19
<210> 1042
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1042
acugcaggaa uccagauuc 19
<210> 1043
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1043
cugcaggaau ccagauucu 19
<210> 1044
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1044
ugcaggaauc cagauucug 19
<210> 1045
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1045
gcaggaaucc agauucugg 19
<210> 1046
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1046
ggaauccaga uucugggaa 19
<210> 1047
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1047
gggaaacaac ccugguguu 19
<210> 1048
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1048
ggaaacaacc cugguguua 19
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1049
ugugugaggu gggaguacu 19
<210> 1050
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1050
gugugaggug ggaguacug 19
<210> 1051
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1051
gugagguggg aguacugca 19
<210> 1052
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1052
ugagguggga guacugcaa 19
<210> 1053
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1053
cugacacaau gcucagaaa 19
<210> 1054
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1054
ugacacaaug cucagaaac 19
<210> 1055
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1055
gacacaaugc ucagaaaca 19
<210> 1056
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1056
acacaaugcu cagaaacag 19
<210> 1057
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1057
cacaaugcuc agaaacaga 19
<210> 1058
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1058
acaaugcuca gaaacagaa 19
<210> 1059
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1059
caaugcucag aaacagaau 19
<210> 1060
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1060
aaugcucaga aacagaauc 19
<210> 1061
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1061
augcucagaa acagaauca 19
<210> 1062
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1062
ugcucagaaa cagaaucag 19
<210> 1063
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1063
cucagaaaca gaaucaggu 19
<210> 1064
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1064
cagaaacaga aucaggugu 19
<210> 1065
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1065
agaaacagaa ucagguguc 19
<210> 1066
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1066
gaaacagaau caggugucc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1067
aaacagaauc agguguccu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1068
aacagaauca gguguccua 19
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
<223> 合成
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cagaaucagg uguccuaga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1070
gaaucaggug uccuagaga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1071
aucagguguc cuagagacu 19
<210> 1072
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1072
gguguccuag agacuccca 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1073
ccuagagacu cccacuguu 19
<210> 1074
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1074
cuagagacuc ccacuguug 19
<210> 1075
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1075
uagagacucc cacuguugu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1076
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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gagacuccca cuguuguuc 19
<210> 1078
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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agacucccac uguuguucc 19
<210> 1079
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1079
gcucauucug aagcagcac 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1080
cucauucuga agcagcacc 19
<210> 1081
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1081
ucauucugaa gcagcacca 19
<210> 1082
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1082
cauucugaag cagcaccaa 19
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1083
auucugaagc agcaccaac 19
<210> 1084
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1084
uucugaagca gcaccaacu 19
<210> 1085
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1085
ucugaagcag caccaacug 19
<210> 1086
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1086
cugaagcagc accaacuga 19
<210> 1087
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1087
ugaagcagca ccaacugag 19
<210> 1088
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1088
gaagcagcac caacugagc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1089
aagcagcacc aacugagca 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1090
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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agugcuacca ugguaaugg 19
<210> 1092
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1092
acauucucca ccacuguca 19
<210> 1093
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1093
cacugucaca ggaaggaca 19
<210> 1094
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1094
acugucacag gaaggacau 19
<210> 1095
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1095
cugucacagg aaggacaug 19
<210> 1096
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1096
ugucacagga aggacaugu 19
<210> 1097
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1097
gucacaggaa ggacauguc 19
<210> 1098
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1098
ucacaggaag gacauguca 19
<210> 1099
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1099
acaggaagga caugucaau 19
<210> 1100
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1100
caggaaggac augucaauc 19
<210> 1101
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1101
aggaaggaca ugucaaucu 19
<210> 1102
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1102
ggaaggacau gucaaucuu 19
<210> 1103
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1103
gaaggacaug ucaaucuug 19
<210> 1104
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1104
aaggacaugu caaucuugg 19
<210> 1105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1105
aggacauguc aaucuuggu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1106
ggacauguca aucuugguc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1107
gacaugucaa ucuugguca 19
<210> 1108
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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acaugucaau cuuggucau 19
<210> 1109
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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caugucaauc uuggucauc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1110
augucaaucu uggucaucc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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ugucaaucuu ggucaucca 19
<210> 1112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1112
gucaaucuug gucauccau 19
<210> 1113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1113
ucaaucuugg ucauccaug 19
<210> 1114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1114
caaucuuggu cauccauga 19
<210> 1115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1115
aaucuugguc auccaugac 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1116
aucuugguca uccaugaca 19
<210> 1117
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1117
ugacaaugaa cuacugcag 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1118
gacaaugaac uacugcagg 19
<210> 1119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1119
acaaugaacu acugcagga 19
<210> 1120
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1120
caaugaacua cugcaggaa 19
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1121
aaugaacuac ugcaggaau 19
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1122
augaacuacu gcaggaauc 19
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1123
ugaacuacug caggaaucc 19
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1124
cuacugcagg aauccagau 19
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1125
caggcccuug guguuuuac 19
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1126
cuugguguuu uaccaugga 19
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1127
uugguguuuu accauggac 19
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1128
ugguguuuua ccauggacc 19
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1129
gguguuuuac cauggaccc 19
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1130
guguuuuacc auggacccc 19
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1131
guuuuaccau ggaccccag 19
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1132
ggaguacugc aaccugacg 19
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1133
gaguacugca accugacgc 19
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1134
guacugcaac cugacgcga 19
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1135
uacugcaacc ugacgcgau 19
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1136
ugcaaccuga cgcgaugcu 19
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1137
ccugacgcga ugcucagac 19
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1138
cugacgcgau gcucagaca 19
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1139
gaugcucaga cacagaagg 19
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1140
augcucagac acagaaggg 19
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1141
agacacagaa gggacugug 19
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1142
gcauccucuu cauuugauu 19
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1143
cauccucuuc auuugauug 19
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1144
auccucuuca uuugauugu 19
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1145
uccucuucau uugauugug 19
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1146
ccucuucauu ugauugugg 19
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1147
cuucauuuga uugugggaa 19
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1148
uucauuugau ugugggaag 19
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1149
ucauuugauu gugggaagc 19
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1150
cauuugauug ugggaagcc 19
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1151
auuugauugu gggaagccu 19
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1152
gugggaagcc ucaagugga 19
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1153
aagaaauguc cuggaagca 19
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1154
agaaaugucc uggaagcau 19
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1155
gaaauguccu ggaagcauu 19
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1156
aauguccugg aagcauugu 19
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1157
auguccugga agcauugua 19
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1158
agaacaaggu uuggaaagc 19
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1159
gaacaagguu uggaaagca 19
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1160
aacaagguuu ggaaagcac 19
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1161
acaagguuug gaaagcacu 19
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1162
caagguuugg aaagcacuu 19
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1163
aagguuugga aagcacuuc 19
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1164
agguuuggaa agcacuucu 19
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1165
uggaaagcac uucugugga 19
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1166
guggaggcac cuuaauauc 19
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1167
cuuaauaucc ccagagugg 19
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1168
uaauaucccc agagugggu 19
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1169
agagugggug cugacugcu 19
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1170
caaggucauc cugggugca 19
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1171
ccugggugca caccaagaa 19
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1172
gugcacacca agaagugaa 19
<210> 1173
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1173
agcagauauu gccuugcua 19
<210> 1174
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1174
gcagauauug ccuugcuaa 19
<210> 1175
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1175
cagauauugc cuugcuaaa 19
<210> 1176
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1176
agauauugcc uugcuaaag 19
<210> 1177
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1177
gauauugccu ugcuaaagc 19
<210> 1178
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1178
auauugccuu gcuaaagcu 19
<210> 1179
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1179
uauugccuug cuaaagcua 19
<210> 1180
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1180
ucaucacuga caaaguaau 19
<210> 1181
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1181
ggacugaaug uuacaucac 19
<210> 1182
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1182
gacugaaugu uacaucacu 19
<210> 1183
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1183
acugaauguu acaucacug 19
<210> 1184
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1184
cugaauguua caucacugg 19
<210> 1185
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1185
ugaauguuac aucacuggc 19
<210> 1186
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1186
aauguuacau cacuggcug 19
<210> 1187
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1187
gaaacccaag guaccuuug 19
<210> 1188
<211> 36
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1188
gacaacagaa uauuauccaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1189
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1189
uuggauaaua uucuguuguc gg 22
<210> 1190
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1190
gacaacagaa uauuaucca 19
<210> 1191
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1191
cguuaaucgc guauaauacg cgua 24
<210> 1192
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1192
auacgcguau uauacgcgau uaacgac 27
<210> 1193
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1193
cauauugcgc guauagucgc guuag 25
<210> 1194
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1194
cuaacgcgac uauacgcgca auauggu 27
<210> 1195
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1195
ggcgcguaua gucgcgcgua uagc 24
<210> 1196
<211> 27
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1196
gacuauacgc gcgacuauac gcgccuc 27
<210> 1197
<211> 16
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1197
gcagccgaaa ggcugc 16

Claims (92)

1.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
2.如权利要求1所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链的长度为15至50个核苷酸。
3.如权利要求1或2所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链的长度为18至36个核苷酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述反义链的长度为15至30个核苷酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述反义链的长度为22个核苷酸，并且其中所述反义链和所述有义链形成长度为至少19个核苷酸、任选长度为至少20个核苷酸的双链体区。
6.如权利要求1至5中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述互补区的长度为至少19个连续核苷酸，任选长度为至少20个核苷酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环。
8.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
9.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链和长度为15至30个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
10.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
11.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链以及反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
12.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
13.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
14.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ IDNO:4-387中的任一个的LPAmRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
15.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链和所述反义链形成长度为至少19个核苷酸、任选长度为20个核苷酸的双链体区，其中所述有义链的3’端包含如S1-L-S2所示的茎环，其中S1与S2互补，并且其中L在S1与S2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为19个连续核苷酸，任选长度为20个核苷酸。
16.如权利要求7和13-15中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中L为三环或四环。
17.如权利要求16所述的RNAi寡核苷酸，其中L为四环。
18.如权利要求17所述的RNAi寡核苷酸，其中所述四环包含序列5’-GAAA-3’。
19.如权利要求16-18中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述S1和所述S2的长度为1-10个核苷酸且具有相同长度。
20.如权利要求19所述的RNAi寡核苷酸，其中S1和S2的长度为1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸或10个核苷酸。
21.如权利要求20所述的RNAi寡核苷酸，其中S1和S2的长度为6个核苷酸。
22.如权利要求16至21中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述茎环包含序列5’-GCAGCCGAAAGGCUGC-3’(SEQ ID NO:190)。
23.如权利要求1至22中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述反义链包含长度为一个或多个核苷酸的3’突出端序列。
24.如权利要求23所述的RNAi寡核苷酸，其中所述3’突出端序列的长度为2个核苷酸，任选地其中所述3’突出端序列为GG。
25.如前述权利要求中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。
26.如权利要求25所述的RNAi寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷酸包含2’-修饰。
27.如权利要求26所述的RNAi寡核苷酸，其中所述2’-修饰为选自以下的修饰：2’-氨基乙基、2’-氟、2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯糖核酸。
28.如权利要求25至27中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中构成所述寡核苷酸的所有核苷酸均经修饰，任选地其中所述修饰为选自2’-氟和2’-O-甲基的2’-修饰。
29.如前述权利要求中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键联。
30.如权利要求29所述的RNAi寡核苷酸，其中所述至少一个经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯键联。
31.如前述权利要求中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物。
32.如权利要求31所述的RNAi寡核苷酸，其中所述磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯，任选地其中所述磷酸酯类似物为包含5’-甲氧基膦酸酯-4’-氧基的4’-磷酸酯类似物。
33.如前述权利要求中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一种或多种靶向配体结合。
34.如权利要求33所述的RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配体包含碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。
35.如权利要求33所述的RNAi寡核苷酸，其中每一靶向配体包含N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)部分。
36.如权利要求35所述的RNAi寡核苷酸，其中所述GalNAc部分为单价GalNAc部分、双价GalNAc部分、三价GalNAc部分或四价GalNAc部分。
37.如权利要求16至32中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述茎环的L中的至多4个核苷酸各自与单价GalNAc部分缀合。
38.如权利要求1至37中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含以下中的任一个的核苷酸序列：SEQ ID NO:388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402和403。
39.如权利要求1至38中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述反义链包含以下中的任一个的核苷酸序列：SEQ ID NO:788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802和803。
40.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
(a)分别SEQ ID NO:393和793；
(b)分别SEQ ID NO:388和788；
(c)分别SEQ ID NO:389和789；
(d)分别SEQ ID NO:390和790；
(e)分别SEQ ID NO:391和791；
(f)分别SEQ ID NO:392和792；
(g)分别SEQ ID NO:394和794；
(h)分别SEQ ID NO:395和795；
(i)分别SEQ ID NO:396和796；
(j)分别SEQ ID NO:397和797；
(k)分别SEQ ID NO:398和798；
(l)分别SEQ ID NO:399和799；
(m)分别SEQ ID NO:400和800；
(n)分别SEQ ID NO:401和801；
(o)分别SEQ ID NO:402和802；以及
(p)分别SEQ ID NO:403和803。
41.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:393中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:793中所示的核苷酸序列。
42.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:388中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:788中所示的核苷酸序列。
43.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:389中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:789中所示的核苷酸序列。
44.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:390中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:790中所示的核苷酸序列。
45.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:391中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:791中所示的核苷酸序列。
46.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:392中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:792中所示的核苷酸序列。
47.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:394中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:794中所示的核苷酸序列。
48.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:395中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:795中所示的核苷酸序列。
49.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:396中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:796中所示的核苷酸序列。
50.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:397中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:797中所示的核苷酸序列。
51.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:398中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:798中所示的核苷酸序列。
52.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:399中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:799中所示的核苷酸序列。
53.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:400中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:800中所示的核苷酸序列。
54.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:401中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:801中所示的核苷酸序列。
55.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:402中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:802中所示的核苷酸序列。
56.如权利要求1至39中任一项所述的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:403中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:803中所示的核苷酸序列。
57.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
58.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
59.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
60.一种用于降低LPA表达的RNAi寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸均经修饰，其中所述反义链和所述有义链包含一个或多个经2’-氟和2’-O-甲基修饰的核苷酸和至少一个硫代磷酸酯键联，其中所述反义链的5’-核苷酸的糖的4’-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPA mRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
61.一种用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的RNAi寡核苷酸或其药物组合物，由此治疗所述受试者。
62.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至60中任一项所述的RNAi寡核苷酸和药学上可接受的载体、递送剂或赋形剂。
63.一种将寡核苷酸递送至受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求61所述的药物组合物。
64.一种降低细胞、细胞群体或受试者中的LPA表达的方法，所述方法包括以下步骤：
i.使所述细胞或所述细胞群体与如权利要求1至60中任一项所述的RNAi寡核苷酸或如权利要求62所述的药物组合物接触；或
ii.向所述受试者施用如权利要求1至83中任一项所述的RNAi寡核苷酸或如权利要求85所述的药物组合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中降低LPA表达包括降低LPA mRNA的量或水平、LPA蛋白的量或水平或二者均降低。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述受试者患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
68.如权利要求61和63至67中任一项所述的方法，其中所述RNAi寡核苷酸或所述药物组合物与第二组合物或治疗剂组合施用。
69.一种用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含有义链和反义链的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:4-387中的任一个的LPAmRNA靶序列的互补区，并且其中所述互补区的长度为至少15个连续核苷酸。
70.一种用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自表5中所示的列的有义链和反义链的RNAi寡核苷酸或其药物组合物，由此治疗所述受试者。
71.一种用于治疗患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含有义链和反义链的RNAi寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
(a)分别SEQ ID NO:393和793；
(b)分别SEQ ID NO:388和788；
(c)分别SEQ ID NO:389和789；
(d)分别SEQ ID NO:390和790；
(e)分别SEQ ID NO:391和791；
(f)分别SEQ ID NO:392和792；
(g)分别SEQ ID NO:394和794；
(h)分别SEQ ID NO:395和795；
(i)分别SEQ ID NO:396和796；
(j)分别SEQ ID NO:397和797；
(k)分别SEQ ID NO:398和798；
(l)分别SEQ ID NO:399和799；
(m)分别SEQ ID NO:400和800；
(n)分别SEQ ID NO:401和801；
(o)分别SEQ ID NO:402和802；以及
(p)分别SEQ ID NO:403和803。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:393中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:793中所示的核苷酸序列。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:388中所示的核苷酸序列，其中反义链包含如SEQ ID NO:788中所示的核苷酸序列。
74.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:389中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:789中所示的核苷酸序列。
75.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:390中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:790中所示的核苷酸序列。
76.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:391中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:791中所示的核苷酸序列。
77.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:392中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:792中所示的核苷酸序列。
78.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:394中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:794中所示的核苷酸序列。
79.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:395中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:795中所示的核苷酸序列。
80.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:396中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:796中所示的核苷酸序列。
81.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:397中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:797中所示的核苷酸序列。
82.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:398中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:798中所示的核苷酸序列。
83.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:399中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:799中所示的核苷酸序列。
84.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:400中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:800中所示的核苷酸序列。
85.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:401中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:801中所示的核苷酸序列。
86.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:402中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:802中所示的核苷酸序列。
87.如权利要求71所述的方法，其中所述有义链包含如SEQ IDNO:403中所示的核苷酸序列，其中所述反义链包含如SEQ ID NO:803中所示的核苷酸序列。
88.如权利要求69至87中任一项所述的方法，其中所述与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
89.如权利要求1至60中任一项所述的RNAi寡核苷酸或如权利要求62所述的药物组合物在制造用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患、任选用于治疗心脏代谢疾病、任选动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH的药剂中的用途。
90.如权利要求1至60中任一项所述的RNAi寡核苷酸或如权利要求62所述的药物组合物，其用于或适用于治疗与LPA表达相关的疾病、病症或疾患，任选用于治疗心脏代谢疾病、任选动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
91.一种药盒，所述药盒包括如权利要求1至60中任一项所述的RNAi寡核苷酸、任选的药学上可接受的载体和包装插页，所述包装插页包括关于向患有与LPA表达相关的疾病、病症或疾患的受试者进行施用的说明书。
92.如权利要求89所述的用途、如权利要求90所述的供使用或适于使用的RNAi寡核苷酸或药物组合物或如权利要求91所述的药盒，其中所述与LPA表达相关的疾病、病症或疾患为心脏代谢疾病，任选为动脉粥样硬化、异常血脂症、NAFLD和NASH。
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