JP2023536974A - Lpa発現を阻害するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表は、DRNA_C002WO_ST25.txtのファイル名であり、2021年8月5日の作成日であり、238キロバイトのサイズである、ASCII形式のテキストファイルとして明細書と同時に提出される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(a) それぞれ配列番号393と793;
(b) それぞれ配列番号388と788;
(c) それぞれ配列番号389と789;
(d) それぞれ配列番号390と790;
(e) それぞれ配列番号391と791;
(f) それぞれ配列番号392と792;
(g) それぞれ配列番号394と794;
(h) それぞれ配列番号395と795;
(i) それぞれ配列番号396と796;
(j) それぞれ配列番号397と797;
(k) それぞれ配列番号398と798;
(l) それぞれ配列番号399と799;
(m) それぞれ配列番号400と800;
(n) それぞれ配列番号401と801;
(o) それぞれ配列番号402と802;及び
(p) それぞれ配列番号403と803。
i. 細胞または細胞の集団を、本明細書に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは医薬組成物と接触させること;または
ii. 本明細書に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、LPA発現を減少させることは、LPAのmRNAの量もしくはレベル、LPAタンパク質の量もしくはレベル、またはその両方を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、対象は、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する。いくつかの実施形態では、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態は、心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD及びNASHである。いくつかの実施形態では、RNAiオリゴヌクレオチドまたは医薬組成物は、第2の組成物または治療剤と組み合わせて投与される。
(a) それぞれ配列番号393と793;
(b) それぞれ配列番号388と788;
(c) それぞれ配列番号389と789;
(d) それぞれ配列番号390と790;
(e) それぞれ配列番号391と791;
(f) それぞれ配列番号392と792;
(g) それぞれ配列番号394と794;
(h) それぞれ配列番号395と795;
(i) それぞれ配列番号396と796;
(j) それぞれ配列番号397と797;
(k) それぞれ配列番号398と798;
(l) それぞれ配列番号399と799;
(m) それぞれ配列番号400と800;
(n) それぞれ配列番号401と801;
(o) それぞれ配列番号402と802;及び
(p) それぞれ配列番号403と803。
本明細書で使用される場合、目的の1つ以上の値に適用される「約」は、記述される参照値と類似する値を指す。特定の実施形態では、「約」は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、言及された参照値の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%またはそれ以下のいずれかの方向(より大きいまたはより小さい)の範囲内の値の範囲を指す(そのような数が可能な値の100%を超える場合を除く)。
本開示は、とりわけ、LPA発現を阻害するオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるLPA発現を阻害するオリゴヌクレオチドは、LPAのmRNAを標的とする。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、LPAのmRNAを含む標的配列を標的とする。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド、またはその一部、断片もしくは鎖(例えば、dsオリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖またはガイド鎖)は、LPAのmRNAを含む標的配列に結合またはアニールし、それによってLPA発現を阻害する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、インビボでLPA発現を阻害する目的でLPA標的配列を標的とする。いくつかの実施形態では、LPA標的配列を標的とするオリゴヌクレオチドによるLPA発現の阻害の量または程度は、オリゴヌクレオチドの効力と相関する。いくつかの実施形態では、LPA標的配列を標的とするオリゴヌクレオチドによるLPA発現の阻害の量または程度は、オリゴヌクレオチドで治療されたLPAの発現と関連する疾患、障害、または状態を有する対象または患者における治療効果の量または程度と相関する。
いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチドは、細胞内のLPAのmRNAを標的とし、LPAの発現を阻害する目的で、LPAのmRNAに対して相補的な領域を有する(例えば、LPAのmRNA標的配列内に)。いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチドは、相補的な(ワトソン・クリック)塩基対形成によってLPA標的配列に結合またはアニールする相補性の領域を有するLPA標的化配列(例えば、dsオリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖またはガイド鎖)を含む。標的化配列または相補性の領域は一般に、LPAのmRNAの発現を阻害する目的でオリゴヌクレオチド(またはその鎖)のLPAのmRNAへの結合またはアニーリングを可能にする適切な長さ及び塩基含有量のものである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補的の領域は、少なくとも約12個、少なくとも約13個、少なくとも約14個、少なくとも約15個、少なくとも約16個、少なくとも約17個、少なくとも約18個、少なくとも約19個、少なくとも約20個、少なくとも約21個、少なくとも約22個、少なくとも約23個、少なくとも約24個、少なくとも約25個、少なくとも約26個、少なくとも約27個、少なくとも約28個、少なくとも約29個、または少なくとも約30個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、約12~30個(例えば、12~30個、12~22個、15~25個、17~21個、18~27個、19~27個、または15~30個)のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、は、約12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、または30個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、18個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、19個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、20個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、21個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、22個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、23個のヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、標的化配列または相補性の領域は、24個のヌクレオチドの長さである。
非限定的に、RNAiオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNAなどを含む、さまざまな種類のオリゴヌクレオチド及び/または構造が、本明細書の方法においてLPAのmRNAを標的とするのに有用である。本明細書または他の箇所に記載されるオリゴヌクレオチドの種類のいずれも、LPA発現を阻害する目的で、本明細書のLPAのmRNA標的化配列を組み込むためのフレームワークとしての使用が企図される。
本開示は、センス鎖(本明細書ではパッセンジャー鎖とも呼ばれる)とアンチセンス鎖(本明細書ではガイド鎖とも呼ばれる)を含む、LPAのmRNAを標的としてLPA発現を阻害する(例えば、RNAi経路を介して)ための二本鎖(ds)オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖とセンス鎖とは別個の鎖であり、共有結合していない。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖とセンス鎖とは共有結合している。
いくつかの実施形態では、LPAのmRNAを標的としてLPA発現を阻害するための本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド(例えば、dsオリゴヌクレオチド)は、配列番号404~803のいずれか1つに示される配列を含むかまたはそれからなるアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチドは、配列番号404~803のいずれか1つに示される配列の少なくとも約12個(例えば、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、または少なくとも23個)の連続したヌクレオチドを含むかまたはそれからなるアンチセンス鎖を含む。
いくつかの実施形態では、LPAのmRNAを標的としてLPA発現を阻害するための本明細書のオリゴヌクレオチド(例えば、dsオリゴヌクレオチド)は、配列番号4~403のいずれか1つに示されるセンス鎖配列を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号4~403のいずれか1つに示される配列の少なくとも約12個(例えば、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、または少なくとも23個)の連続したヌクレオチドを含むかまたはそれからなるセンス鎖を有する。
a.糖の修飾
いくつかの実施形態では、修飾糖(本明細書では糖類似体とも呼ばれる)は、例えば、1つ以上の修飾が糖の2’、3’、4’、及び/または5’位の炭素に生じるような、修飾デオキシリボースまたはリボース部分を含む。いくつかの実施形態では、修飾糖は、ロックド核酸(「LNA」;例えば、Koshkin et al.(1998)Tetrahedon 54:3607-30を参照されたい)、アンロックド核酸(「UNA」;例えば、Snead et al.(2013)Mol.Ther-Nucl.Acids 2:e103を参照されたい)、及び架橋化核酸(「BNA」;例えば、Imanishi & Obika(2002)Chem Commun.(Camb)21:1653-59を参照されたい)に存在するもののような非天然の代替炭素構造も含み得る。
いくつかの実施形態では、RNAiオリゴヌクレオチドの5’末端ホスフェート基は、Ago2との相互作用を増強する。しかしながら、5’-ホスフェート基を含むオリゴヌクレオチドは、ホスファターゼまたは他の酵素による分解を受けやすくなり得、インビボでのバイオアベイラビリティを制限する可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチド(例えば、dsオリゴヌクレオチド)は、このような分解に耐性のある5’ホスフェートの類似体を含む。いくつかの実施形態では、ホスフェート類似体は、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、マロニルホスホネート、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の3’末端は、天然の5’-ホスフェート基の静電特性及び立体特性を模倣する化学的部分(「ホスフェート模倣体」)に結合している。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、ホスフェートの修飾または置換は、少なくとも約1個(例えば、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、または少なくとも5個)の修飾ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを生じ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つは、約1~約10個(例えば、1~10個、2~8個、4~6個、3~10個、5~10個、1~5個、1~3個、または1~2個)の修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか1つは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の修飾ヌクレオチド間結合を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾核酸塩基を有する。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基(本明細書では塩基類似体とも呼ばれる)は、ヌクレオチド糖部分の1’位に連結されている。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、窒素塩基である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、窒素原子を含まない。例えば、米国特許出願公開第2008/0274462号を参照されたい。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ユニバーサル塩基を含む。しかしながら、特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、核酸塩基を含まない(脱塩基)。
標的細胞に到達する前に、インビボ環境からオリゴヌクレオチドを保護する特定の修飾を行うことができるが、オリゴヌクレオチドが標的細胞のサイトゾルに到達すると、オリゴヌクレオチドの効力または活性が低下する可能性がある。分子が細胞外で望ましい特性を保持するように、可逆的な修飾を行うことができ、その後、可逆的な修飾は細胞のサイトゾル環境に入ると除去される。可逆的修飾は、例えば、細胞内酵素の作用によって、または細胞内の化学的条件によって(例えば、細胞内グルタチオンによる還元によって)除去することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドを1つ以上の細胞または1つ以上の器官に標的化することが望ましい。そのような戦略は、他の器官における望ましくない影響を回避する、またはオリゴヌクレオチドから恩恵を受けない細胞、組織、または臓器へのオリゴヌクレオチドの過度の損失を回避するのに役立ち得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、組織、細胞、または器官の標的化及び/または送達を促進する(例えば、肝臓へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する)ように修飾される。特定の実施形態では、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、肝臓の肝細胞へのオリゴヌクレオチドの送達を促進するように修飾される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上の標的化リガンドにコンジュゲートされた少なくとも1個のヌクレオチド(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、またはそれ以上のヌクレオチド)を含む。
オリゴヌクレオチドの使用を促進するために、さまざまな製剤が開発されている。例えば、オリゴヌクレオチドは、分解を最小限に抑え、送達及び/または取り込みを促進し、または製剤中のオリゴヌクレオチドに別の有益な特性を与える製剤を使用して対象または細胞環境に送達することができる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ホスフェート緩衝生理食塩水などの緩衝液、リポソーム、ミセル構造、及びカプシド中に製剤化される。
i.細胞内のLPA発現の減少
本開示は、LPA発現を減少させる目的で、有効量の本明細書のオリゴヌクレオチド(例えば、dsオリゴヌクレオチド)のいずれかを細胞または細胞の集団に接触させるかまたは送達する方法を提供する。いくつかの実施形態では、LPA発現の減少は、細胞におけるLPAのmRNA、apo(a)タンパク質、またはapo(a)活性の量またはレベルの減少を測定することによって決定される。これらの方法は、本明細書に記載のステップを含むことができ、これらは記載された順序で実行されてもよいが、必ずしもそうである必要はない。しかしながら、他の順序も考えられる。さらに、個別または複数のステップを並行して、及び/または時間が重なって、及び/または個別に、または複数回繰り返されるステップで実施してもよい。さらに、方法は、追加の不特定のステップを含んでもよい。
本開示はまた、LPA発現を減少させることから恩恵を受ける対象(例えば、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有するヒト)を治療するために使用するための、または使用に適合可能なオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、LPAの発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象を治療するために使用するための、または使用するように適合されたオリゴヌクレオチドを提供する。本開示はまた、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を治療するための医薬品または医薬組成物の製造における使用のための、または使用に適合可能なオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、使用のための、または使用に適合可能なオリゴヌクレオチドは、LPAのmRNAを標的とし、LPA発現を減少させる(例えば、RNAi経路を介して)。いくつかの実施形態では、使用のための、または使用に適合可能なオリゴヌクレオチドは、LPAのmRNAを標的とし、LPAのmRNA、apo(a)タンパク質、及び/またはapo(a)活性の量またはレベルを減少させる。
本開示はまた、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する、有する疑いがある、または発症するリスクがある対象を、本明細書のオリゴヌクレオチドで治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書のオリゴヌクレオチドを使用して、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態の発症または進行を治療または軽減する方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、本明細書のオリゴヌクレオチドを使用して、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象において1つ以上の治療効果を達成する方法を提供する。本明細書の方法のいくつかの実施形態では、対象は、治療有効量の本明細書のオリゴヌクレオチドのいずれか1つ以上を投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、治療はLPA発現を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、対象は治療的に処置される。いくつかの実施形態では、対象は予防的に処置される。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書のオリゴヌクレオチドと、使用説明書と、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書のオリゴヌクレオチドと、キット及び/またはその任意の構成要素の使用説明書を含む添付文書と、を含む。いくつかの実施形態では、キットは、適切な容器内に、本明細書のオリゴヌクレオチド、1つ以上の対照、ならびに当該技術分野で周知のさまざまな緩衝液、試薬、酵素及びその他の標準成分を含む。いくつかの実施形態では、容器は、オリゴヌクレオチドが入れられ、場合によっては、適切に分注される、少なくとも1つのバイアル、ウェル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器、または他の容器手段を含む。追加の構成要素が提供されるいくつかの実施形態では、キットは、この構成要素が配置される追加の容器を含む。キットはまた、オリゴヌクレオチド及び任意の他の試薬を商業販売のために厳重に封じ込めるための手段を含むことができる。このような容器としては、所望のバイアルが保持される射出成形またはブロー成形のプラスチック容器が挙げられ得る。コンテナ及び/またはキットには、使用説明書及び/または警告のラベルを含めることができる。
オリゴヌクレオチドの合成及び精製
LPAのmRNA標的配列の同定
実施例2に記載の細胞ベースのアッセイでスクリーニングされたDsiRNAのうち、14個のDsiRNAのヌクレオチド配列が、インビボでのさらなる評価のために選択された。簡潔に述べると、14個の選択されたDsiRNAのヌクレオチド配列を使用して、36-merのパッセンジャー鎖と22-merのガイド鎖を有する、ニックの入ったテトラループGalNAcコンジュゲート構造(本明細書では「GalNAcコンジュゲートLPAオリゴヌクレオチド」と呼ばれる)を含む14個の対応する二本鎖RNAiオリゴヌクレオチドを生成した(表3)。さらに、GalNAcコンジュゲートLPAオリゴヌクレオチドのパッセンジャー鎖及びガイド鎖を含むヌクレオチド配列は、修飾ヌクレオチド及びホスホロチオエート結合の明確なパターンを有する(例えば、GalNAcコンジュゲートLPAオリゴヌクレオチドの一般構造及び化学修飾パターン(M1、M2、及びM3)の概略図については図10を参照されたい)。テトラループを構成する3つのアデノシンヌクレオチドは、それぞれGalNAc部分(CAS番号:14131-60-3)に結合している。
次の核酸及び/またはアミノ酸の配列は、上記の開示で言及されており、参照のために以下に提供される。
Claims (92)
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域は、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が、15~50個のヌクレオチドの長さである、請求項1に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が、18~36個のヌクレオチドの長さである、請求項1または2に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖が、15~30個のヌクレオチドの長さである、請求項1~3のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖が22個のヌクレオチドの長さであり、アンチセンス鎖と前記センス鎖が、少なくとも19個のヌクレオチドの長さ、任意選択で少なくとも20個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成する、請求項1~4のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記相補性の領域が、少なくとも19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で少なくとも20個のヌクレオチドの長さである、請求項1~5のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖の3’末端が、S1-L-S2として示されるステムループを含み、S1がS2と相補的であり、LがS1とS2との間に3~5個のヌクレオチドの長さのループを形成する、請求項1~6のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、15~50個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、15~50個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、15~30個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、15~50個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、18~36個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、アンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、18~36個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、22個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、18~36個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、22個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の3’末端が、S1-L-S2として示されるステムループを含み、S1がS2と相補的であり、LがS1とS2との間に3~5個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、36個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、22個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の3’末端が、S1-L-S2として示されるステムループを含み、S1がS2と相補的であり、LがS1とS2との間に3~5個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、36個のヌクレオチドの長さのセンス鎖と、22個のヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖とを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が少なくとも19個のヌクレオチドの長さ、任意選択で20個のヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成し、前記センス鎖の3’末端が、S1-L-S2として示されるステムループを含み、S1がS2と相補的であり、LがS1とS2との間に3~5個のヌクレオチドの長さのループを形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、19個の連続するヌクレオチドの長さであり、任意選択で20個のヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- Lがトリループまたはテトラループである、請求項7及び13~15のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- Lがテトラループである、請求項16に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記テトラループが配列5’-GAAA-3’を含む、請求項17に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- S1とS2が1~10個のヌクレオチドの長さであり、同じ長さを有する、請求項16~18のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- S1とS2が、1個のヌクレオチド、2個のヌクレオチド、3個のヌクレオチド、4個のヌクレオチド、5個のヌクレオチド、6個のヌクレオチド、7個のヌクレオチド、8個のヌクレオチド、9個のヌクレオチド、または10個のヌクレオチドの長さである、請求項19に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- S1とS2が6個のヌクレオチドの長さである、請求項20に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記ステムループが配列5’-GCAGCCGAAAGGCUGC-3’(配列番号190)を含む、請求項16~21のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖が、1個以上のヌクレオチドの長さの3’突出配列を含む、請求項1~22のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記3’突出配列が2個のヌクレオチドの長さであり、任意選択で前記3’突出配列がGGである、請求項23に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオチドを含む、先行請求項のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾ヌクレオチドが、2’修飾を含む、請求項25に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記2’修飾が、2’-アミノエチル、2’-フルオロ、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル、及び2’-デオキシ-2’-フルオロ-β-d-アラビノ核酸から選択される修飾である、請求項26に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドを構成するすべてのヌクレオチドが修飾され、任意選択で、前記修飾が、2’-フルオロ及び2’-O-メチルから選択される2’-修飾である、請求項25~27のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾ヌクレオチド間結合を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項29に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖の5’-ヌクレオチドの糖の4’-炭素が、ホスフェート類似体を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記ホスフェート類似体が、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、またはマロニルホスホネートであり、任意選択で、前記ホスフェート類似体が、5’-メトキシホスホネート-4’-オキシを含む4’-ホスフェート類似体である、請求項31に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオチドが、1つ以上の標的化リガンドにコンジュゲートされる、先行請求項のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- それぞれの標的化リガンドが、炭水化物、アミノ糖、コレステロール、ポリペプチド、または脂質を含む、請求項33に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- それぞれの標的化リガンドがN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)部分を含む、請求項33に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記GalNAc部分が、一価GalNAc部分、二価GalNAc部分、三価GalNAc部分、または四価GalNAc部分である、請求項35に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記ステムループのLの4個までのヌクレオチドがそれぞれ一価GalNAc部分にコンジュゲートされる、請求項16~32のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が、配列番号388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、及び403のうちのいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項1~37のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス鎖が、配列番号788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、及び803のうちのいずれか1つのヌクレオチド配列を含む、請求項1~38のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が、以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド:
(a) それぞれ配列番号393と793;
(b) それぞれ配列番号388と788;
(c) それぞれ配列番号389と789;
(d) それぞれ配列番号390と790;
(e) それぞれ配列番号391と791;
(f) それぞれ配列番号392と792;
(g) それぞれ配列番号394と794;
(h) それぞれ配列番号395と795;
(i) それぞれ配列番号396と796;
(j) それぞれ配列番号397と797;
(k) それぞれ配列番号398と798;
(l) それぞれ配列番号399と799;
(m) それぞれ配列番号400と800;
(n) それぞれ配列番号401と801;
(o) それぞれ配列番号402と802;及び
(p) それぞれ配列番号403と803。 - 前記センス鎖が配列番号393に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号793に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号388に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号788に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号389に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号789に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号390に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号790に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号391に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号791に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号392に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号792に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号394に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号794に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号395に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号795に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号396に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号796に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号397に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号797に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号398に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号798に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号399に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号799に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号400に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号800に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号401に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号801に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号402に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号802に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖が配列番号403に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号803に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖を構成するすべてのヌクレオチドが修飾されており、前記アンチセンス鎖が配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域は、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖を構成するすべてのヌクレオチドが修飾され、前記アンチセンス鎖の5’-ヌクレオチドの糖の4’-炭素がホスフェート類似体を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖を構成するすべてのヌクレオチドが修飾され、前記アンチセンス鎖の5’-ヌクレオチドの糖の4’-炭素がホスフェート類似体を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現を減少させるためのRNAiオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドがセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖を構成するすべてのヌクレオチドが修飾され、前記アンチセンス鎖と前記センス鎖が1つ以上の2’-フルオロ及び2’-O-メチルで修飾されたヌクレオチドならびに少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み、前記アンチセンス鎖の5’-ヌクレオチドの糖の4’-炭素がホスフェート類似体を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記RNAiオリゴヌクレオチド。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象を治療するための方法であって、前記方法が、先行請求項のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたはその医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、前記方法。
- 請求項1~60のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体、送達剤、または賦形剤と、を含む医薬組成物。
- オリゴヌクレオチドを対象に送達する方法であって、前記方法が請求項61に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 細胞、細胞の集団、または対象におけるLPA発現を減少させる方法であって、前記方法が:
i. 前記細胞または前記細胞の集団を、請求項1~60のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは請求項62に記載の医薬組成物と接触させるステップ;または
ii. 前記対象に、請求項1~83のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは請求項85に記載の医薬組成物を投与するステップ、を含む、前記方法。 - 前記LPA発現を減少させることが、LPAのmRNAの量もしくはレベル、LPAタンパク質の量もしくはレベル、またはその両方を減少させることを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記対象が、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する、請求項64または65に記載の方法。
- 前記LPA発現に関連する疾患、障害、または状態が、心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD及びNASHである、請求項66に記載の方法。
- 前記RNAiオリゴヌクレオチドまたは医薬組成物が、第2の組成物または治療剤と組み合わせて投与される、請求項61及び63~67のいずれか1項に記載の方法。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象を治療するための方法であって、前記方法が、センス鎖とアンチセンス鎖を含むRNAiオリゴヌクレオチドの治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記アンチセンス鎖が、配列番号4~387のうちのいずれか1つのLPAのmRNA標的配列に対する相補性の領域を含み、前記相補性の領域が、少なくとも15個の連続するヌクレオチドの長さである、前記方法。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象を治療するための方法であって、前記方法が、表5に示される行から選択されるセンス鎖とアンチセンス鎖を含むRNAiオリゴヌクレオチドまたはその医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、前記方法。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象を治療するための方法であって、前記方法が、センス鎖とアンチセンス鎖を含むRNAiオリゴヌクレオチドの治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記センス鎖と前記アンチセンス鎖が以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、前記方法:
(a) それぞれ配列番号393と793;
(b) それぞれ配列番号388と788;
(c) それぞれ配列番号389と789;
(d) それぞれ配列番号390と790;
(e) それぞれ配列番号391と791;
(f) それぞれ配列番号392と792;
(g) それぞれ配列番号394と794;
(h) それぞれ配列番号395と795;
(i) それぞれ配列番号396と796;
(j) それぞれ配列番号397と797;
(k) それぞれ配列番号398と798;
(l) それぞれ配列番号399と799;
(m) それぞれ配列番号400と800;
(n) それぞれ配列番号401と801;
(o) それぞれ配列番号402と802;及び
(p) それぞれ配列番号403と803。 - 前記センス鎖が配列番号393に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号793に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号388に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号788に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号389に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号789に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号390に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号790に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号391に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号791に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号392に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号792に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号394に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号794に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号395に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号795に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号396に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号796に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号397に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号797に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号398に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号798に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号399に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号799に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号400に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号800に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号401に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号801に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号402に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号802に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記センス鎖が配列番号403に示されるヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号803に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記LPA発現に関連する疾患、障害、または状態が、心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD及びNASHである、請求項69~87のいずれか1項に記載の方法。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態の治療のための、任意選択で心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD、及びNASHの治療のための医薬品の製造における、請求項1~60のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは請求項62に記載の医薬組成物の使用。
- LPA発現に関連する疾患、障害、または状態の治療における、任意選択で心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD、及びNASHの治療のための使用のための、または使用に適用可能な、請求項1~60のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドまたは請求項62に記載の医薬組成物。
- 請求項1~60のいずれか1項に記載のRNAiオリゴヌクレオチドと、任意選択の薬学的に許容される担体と、LPA発現に関連する疾患、障害、または状態を有する対象への投与のための使用説明書を含む添付文書と、を含むキット。
- 前記LPA発現に関連する疾患、障害、または状態が心臓代謝疾患、任意選択でアテローム性動脈硬化症、脂質異常症、NAFLD、及びNASHである、請求項89に記載の使用、請求項90に記載の使用のための、もしくは使用に適用可能な、RNAiオリゴヌクレオチドもしくは医薬組成物、または請求項91に記載のキット。
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