CN116283632A - 一类β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯及其合成方法和用途 - Google Patents

一类β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯及其合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类β‑氨基‑α‑卤代/硒代羧酸酯及其合成方法和用途，制备方法是以α‑氨基‑β‑溴氨基酸酯类化合物与溴三氯甲烷、甲苯磺酰氯或者二苯基二硒醚作为反应底物，NiBr2(dme)为催化剂，B2neo2(联硼酸新戊二醇酯)为还原剂，K2CO3作为碱，以4，4’‑二甲氧基‑2，2’‑联吡啶作配体，乙腈作为溶剂，反应在惰性气体环境下进行，反应温度为50～60℃，反应20～24小时，得到目标产物β‑氨基‑α‑卤代/硒代羧酸酯。合成反应操作简单，采用的自由基源价格便宜易得，反应体系温和而且绿色环保，选择性高，条件简单，得率高，具有极大的推广应用价值。

Description

一类β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯及其合成方法和用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种镍/双硼催化的自由基1，2-氮迁移/溴代、氯代或硒代制备β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯衍生物的方法和用途。
背景技术
β-氨基酸指氨基结合在β位碳原子上的氨基酸。唯一常见的天然存在的β-氨基酸是β-丙氨酸，虽然β-丙氨酸常常作为生物活性大分子的组成组分，但β-肽一般不出现在自然界中。β-氨基酸化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注，广泛应用于医药、饲料、食品、环境应用等行业。因此，这类分子骨架的合成方法研究将带来很大的经济效益，
目前，经1，2-氮迁移/溴代、氯代或硒代合成β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯的方法，仍然没有相关文献报告。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为：提供了一种镍/双硼试剂催化的α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物经自由基1，2-氮迁移/溴代、氯代或硒代得到β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯的合成路线。
本发明的技术方案为：本发明提供了一种具有式2所示结构的化合物：
Figure SMS_1
其中，R1、R2各自独立为H,2/6-Cl，2/6-Me，2-F/6-Cl，4-Cl，2-F，3/5-OMe中任意一种。
2/6-Cl是指苯环2位和6位被Cl取代，2-F/6-Cl是指苯环2位被F取代，6位被Cl取代，其他同理。
作为优选，反应通式中R1、R2可以是如下各组所示：
2a：R1＝2-Cl、6-Cl,R2＝2-Cl、6-Cl
2b：R1＝2-Cl、6-F,R2＝2-Cl、6-F
2c：R1＝2-Me、6-Me,R2＝2-Me、6-Me
2d：R1＝H,R2＝2-Me、6-Me
2e：R1＝2-F,R2＝2-F
2f：R1＝4-Cl,R2＝4-Cl
2g:R1＝4-OMe,R2＝4-OMe
2h:R1＝2-Cl、6-Cl,R2＝2-Cl、6-Cl。
本发明的化合物具有较好的肿瘤抑制活性，可应用于抗癌药物得制备中。优选地，所述抗癌为抗食管癌。
本发明还公开了上述化合物的合成方法，包括如下步骤：
将α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物(式1)与溴三氯甲烷、甲苯磺酰氯或二苯基二硒醚作为反应底物，以NiBr2(dme)为催化剂，B2neo2(联硼酸新戊二醇酯)为还原剂，K2CO3作为碱，以4，4’-二甲氧基-2，2’-联吡啶(L)作配体，乙腈作为溶剂，反应在惰性气体环境下进行，反应温度为50～60℃，反应20～24小时，得到目标产物β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯(式2)，反应示意式如下：
Figure SMS_2
其中，R1、R2各自独立为H,2/6-Cl，2/6-Me，2-F/6-Cl，4-Cl，2-F，3/5-OMe中任意一种。
进一步地，所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步地，所述α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物与溴三氯甲烷、甲苯磺酰氯或二苯基二硒醚的摩尔比为1∶2。
进一步地，所述α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物与B2neo2的摩尔比为1∶1.5。
本发明中，K2CO3可替换为其他碱，但产率变低。
本发明中，乙腈可替换为其他有机溶剂，但产率变低。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明发现在有NiBr2(dme)2和B2neo2(联硼酸新戊二醇酯)存在的情况下，α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物能在温和的反应条件下与BrCCl3,对甲苯磺酰氯(TsCl)和(PhSe)2等几种自由基前体发生自由基串联反应，有效地制备各种β-氨基-α-卤代或硒代羧酸酯类化合物。此合成方法简单方便，条件温和，产率适中，产物在医药、饲料、食品、环境应用等行业有很大的应用价值。
具体实施方式
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为从商业渠道购买得到的。
原料合成
反应原料α-氨基-β溴氨基酸酯类化合物(1)的制备，由丝氨酸甲酯盐酸盐为初始原料，通过如下所示的三个简单的步骤得到。
Figure SMS_3
步骤一：
在100mL圆底烧瓶中加入适当尺寸的磁子和丝氨酸甲酯盐酸盐(12mmol)和15ml无水甲醇作为溶剂，将此混合物在磁力搅拌下加入芳醛(10mmol)和三乙胺(12mmol)混合均匀，塞上瓶塞，在磁力搅拌器下室温反应6h，再在冰水浴的条件下分三次加入3×
3.3mmol硼氢化钠作为还原剂；撤掉冰水浴让反应接着反应3-4h，之后加水作为反应的终止剂，十五分钟后取下反应，以乙酸乙酯为洗脱液，用水对其进行萃取，干燥除盐，得到中间粗产物A，以待后续步骤的使用。
步骤二：
在一个100mL圆底烧瓶中加入适当尺寸的磁子和中间粗产物A(10mmol)和乙腈12
mL，称取K2CO3(12mmol)和四丁基碘化铵(0.6mml)依次加入反应器中，在搅拌条件下然后慢慢加入12mmol相应苄基溴，然后40℃下反应过夜，经TLC板检验反应完成结束后，过滤除去固体副产物，浓缩滤液，最后通过柱层析法提纯得到B，以待后续步骤的使用。
步骤三：
在100mL Schlenk管中加入适当尺寸的磁子，称取5mmol的B和7.5mmol的四溴化碳依次加入Schlenk管中，再加入8mL的除水四氢呋喃溶解，密封Schlenk管，充氮气保护。称取7.5mmol三苯基膦溶于2mL除水四氢呋喃中，再将该混合溶液于-5℃注入Schlenk管中，在此温度下反应40min后，将反应器转移至40℃油浴锅继续反应20h。反应完成后，过滤除去固体副产物，浓缩滤液，最后通过柱层析法提纯得到1。
实施例1目标产物3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-溴丙酸甲酯(2a)的制备
本发明提供的主要目标产物是镍/硼催化α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物(1)经1，2-氮迁移再溴代合成β-氨基-α-溴代羧酸酯的方法,以3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-溴丙酸甲酯(2a)的制备为例：
Figure SMS_4
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在60℃下反应24h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-溴丙酸甲酯(2a)，白色固体，产率57％。
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
产物3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-溴丙酸甲酯(2a)结构表征：白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝7.9Hz,4H),7.18(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),4.30(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),4.00–3.95(m,2H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),3.56(s,3H),3.38(dd,J＝13.7,10.8Hz,1H),3.00(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.6,137.4,133.2,129.3,128.3,57.5,53.0,52.7,41.2.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C18H17BrCl4NO2[M+H]+:497.9191,found:497.9195.
实施例2目标产物3-(双(2-氯-6-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2b)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(2-氯-6-氟苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在55℃下反应23h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(2-氯-6-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2b)，无色液体，产率55％。
Figure SMS_5
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
产物3-(双(2-氯-6-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2b)的表征：无色液体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29–7.24(m,1H),7.23–7.17(m,3H),7.01(dd,J＝9.4,7.8Hz,2H),4.24(dd,J＝10.0,4.9Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,2.2Hz,2H),3.86(dd,J＝12.8,1.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.22(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),2.93(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.4,162.3(d,J＝249.6Hz),136.7(d,J＝5.6Hz),129.5(d,J＝9.9Hz),125.4(d,J＝3.5Hz),123.7(d,J＝17.3Hz),113.9(d,J＝23.2Hz).57.0,53.0,52.6,49.1,41.3.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C18H17BrCl2F2NO2[M+H]+:465.9782,found:464.9786.
实施例3目标产物3-(双(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2c)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(2,6-二甲基苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在55℃下反应22h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2c)，无色液体，产率52％。
Figure SMS_6
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
目标产物3-(双(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2c)结构表征：无色液体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝8.4,6.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.1Hz,4H),3.99(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.71(d,J＝12.3Hz,2H),3.65(d,J＝12.3Hz,2H),3.55(s,3H),3.22(dd,J＝13.2,9.3Hz,1H),2.83(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.34(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.5,138.3,134.1,128.4,127.4,58.7,53.6,53.5,52.6,20.2.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C22H29BrNO2[M+H]+:418.1376,found:418.1381.
实施例4:目标产物3-(苄基(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2d)的制备在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(苄基(2,6-二甲基苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在60℃下反应24h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(苄基(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2d)，黄色液体，产率51％。
Figure SMS_7
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
目标产物3-(苄基(2,6-二甲基苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2d)表征：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.26(m,5H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,2H),4.08(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.70(d,J＝12.7Hz,2H),3.63(s,1H),3.62(s,3H),3.61–3.55(m,1H),3.17(dd,J＝13.2,9.4Hz,1H),2.85(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.32(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.5,138.4,138.2,134.2,129.5,128.4,128.2,127.4,127.3,59.7,57.9,53.8,53.2,52.7,20.3.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C20H25BrNO2[M+H]+:390.1063,found:390.1066.
实施例5:目标产物3-(双(2-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2e)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(2-氟苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在50℃下反应21h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(2-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2e)，黄色液体，产率51％。
Figure SMS_8
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
目标产物3-(双(2-氟苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2e)的表征：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(td,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.27(ddt,J＝9.7,5.2,2.9Hz,2H),7.14(td,J＝7.5,1.2Hz,2H),7.05(dd,J＝9.5,8.3Hz,2H),4.25(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),3.86(d,J＝7.9Hz,1H),3.77(d,J＝3.1Hz,3H),3.71(s,3H),3.24(dd,J＝13.5,9.3Hz,1H),2.96(dd,J＝13.5,5.7Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.5,161.4(d,J＝246.4Hz),131.3(d,J＝4.5Hz),129.0(d,J＝8.3Hz),124.9(d,J＝14.3Hz),124.0(d,J＝3.7Hz),115.3(d,J＝22.2Hz).,57.7,53.8,52.7,51.4,51.3.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C18H19BrF2NO2[M+H]+:398.0562,found:398.0566.
实施例6:目标产物3-(双(4-氯苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2f)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(4-氯苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2，2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氮气环境中加入溴三氯甲烷(0.4mmol)，在50℃下反应24h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(4-氯苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2f)，乳白色液体，产率49％。
Figure SMS_9
溴代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
目标产物3-(双(4-氯苄基))氨基)-2-溴丙酸甲酯(2f)的表征：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.29(m,4H),7.29–7.16(m,4H),4.22(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(d,J＝13.6Hz,2H),3.56(d,J＝13.6Hz,2H),3.18(dd,J＝13.4,8.9Hz,1H),2.91(dd,J＝13.5,6.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.4,136.8,133.1,130.2,128.6,58.1,57.7,53.9,52.8.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C18H19BrCl2NO2[M+H]+:429.9971,found:429.9969.
实施例7：目标产物3-(双(3,5-二甲氧苄基)氨基)-2-氯丙酸甲酯(2g)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(3,5-二甲氧苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2,2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氩气环境中加入对甲基磺酰氯(0.4mmol)，在50℃下反应20h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(3,5-二甲氧苄基)氨基)-2-氯丙酸甲酯(2g)，乳白色液体，产率45％。
Figure SMS_10
氯代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。例如：
产物3-(双(3,5-二甲氧基苄基)氨基)-2-氯丙酸甲酯(2g)结构表征：乳白色油状液体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.3Hz,4H),6.38(t,J＝2.4Hz,3H),4.26(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.81(s,14H),3.74(s,3H),3.64(d,J＝13.7Hz,2H),3.58(d,J＝13.7Hz,3H),3.22(dd,J＝13.4,9.0Hz,1H),2.96(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.6,160.8,141.1,106.7,99.2,59.1,58.1,55.3,54.2,52.7.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C22H29ClNO6[M+H]+:438.1678,found:438.1677.
实施例8：3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯(2h)的制备
在干净的25ml Schlenk管中，加入2-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-3-溴丙酸甲酯(0.2mmol)，NiBr2(dme)(0.02mmol)，联硼酸新戊二醇酯(0.4mmol),K2CO3(0.4mmol)，4,4’二甲氧基-2,2’联吡啶(L,0.024mmol)，加入溶剂乙腈2mL，在氩气环境中加入(PhSe)2(0.4mmol)，在50℃下反应20h。反应结束后过滤，加入乙酸乙酯洗，干燥，浓缩，柱层析提纯得到反应产物3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯(2h)，乳白色液体，产率63％。
Figure SMS_11
硒代产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)数据，以及高分辨质谱来确定的。
产物3-(双(2,6-二氯苄基)氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯(2h)结构表征：白色固体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.18(m,6H),7.20–7.08(m,5H),4.25(d,J＝12.7Hz,2H),3.94(d,J＝12.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.60(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),3.39(dd,J＝12.6,8.5Hz,1H),3.27(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.9,137.6,133.4,132.5,132.4,130.4,129.2,128.9,128.3,126.7,63.1,51.5,49.1,29.7,27.4.HRMS m/z(ESI-TOF)calcd for Chemical Formula:C24H22Cl4NO2Se[M+H]+:575.9564,found:575.9563.
合成的β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯产物2a～2h的肿瘤抑制试验：
选用对数生长期的贴壁食管癌细胞ECa9706，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMIl640培养基配成5000个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μl，37℃，5％CO2培养至细胞单层铺满孔底。
实验组换新的含不同浓度实施例样品(2a～2h)的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设3～5平行孔，37℃，5％CO2培养4～5d。
弃去上清液，每孔加入100μl新鲜配制的含0.2mg/ml MTT的无血清培养基。37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入100μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照)×100％
以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
表1是本发明一些化合物对食管癌细胞ECa9706的IC50值：
表1
Figure SMS_12
Figure SMS_13
从以上生物活性测试数据可以看出，本发明的合成的β-氨基-α-卤代/硒代羧酸酯产物2a～2h对食管癌细胞ECa9706具有较显著的抑制效果。

Claims (8)

1.具有式2所示结构的化合物：
Figure FDA0004094042320000011
其中，R1、R2各自独立为H,2/6-Cl，2/6-Me，2-F/6-Cl，4-Cl，2-F，3/5-OMe中任意一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2为如下2a～2f任一组合中的一种：
2a：R1＝2-Cl、6-Cl,R2＝2-Cl、6-Cl
2b：R1＝2-Cl、6-F,R2＝2-Cl、6-F
2c：R1＝2-Me、6-Me,R2＝2-Me、6-Me
2d：R1＝H,R2＝2-Me、6-Me
2e：R1＝2-F,R2＝2-F
2f：R1＝4-Cl,R2＝4-Cl
2g:R1＝4-OMe,R2＝4-OMe
2h:R1＝2-Cl、6-Cl,R2＝2-Cl、6-Cl。
3.权利要求1或2所述的化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗癌为抗食管癌。
5.一种合成权利要求1或2任一项所述化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
将α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物(式1)与溴三氯甲烷或甲苯磺酰氯或二苯基二硒醚作为反应底物，NiBr2(dme)为催化剂，联硼酸新戊二醇酯(B2neo2)为还原剂，K2CO3作为碱，以4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(L)作配体，乙腈作为溶剂，反应在惰性气体环境下进行，反应温度为50～60℃，反应20～24小时，得到目标产物(式2)，其反应通式如下：
Figure FDA0004094042320000012
其中，R1、R2各自独立为H,2/6-Cl，2/6-Me，2-F/6-Cl，4-Cl，2-F，3/5-OMe中任意一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物与溴三氯甲烷、甲苯磺酰氯或二苯基二硒醚的摩尔比为1∶2。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述α-氨基-β-溴氨基酸酯类化合物与B2neo2的摩尔比为1∶1.5。
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