CN116265441A - 一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116265441A
CN116265441A CN202211621180.6A CN202211621180A CN116265441A CN 116265441 A CN116265441 A CN 116265441A CN 202211621180 A CN202211621180 A CN 202211621180A CN 116265441 A CN116265441 A CN 116265441A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
ray powder
powder diffraction
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211621180.6A
Other languages
English (en)
Inventor
尹宏
陈亚
张磊
贾祯鑫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN116265441A publication Critical patent/CN116265441A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用。具体而言，本公开涉及式I化合物的A晶型、B晶型及其制备方法，以及其在制备治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病药物的用途。

Description

一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本公开涉及一种茚达特罗的晶型，具体地涉及式I化合物的A晶型、B晶型及其制备方法和应用。
背景技术
茚达特罗是一种选择性的长效吸入β2-肾上腺素激动剂，吸入后在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用并增加对心脏部位β2-肾上腺素受体的选择性，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，其化学名为(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，其结构如下式I所示：
Figure SMS_1
专利ZL200780024404.2公开了一种乙酸茚达特罗的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.3、8.4、11.4、15.1、17.0、18.6、19.1、19.7、20.5、22.9、23.3、23.5、24.6、25.6、28.9和30.5处有特征峰。该专利还公开了一种昔萘酸茚达特罗的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.1、10.0、12.2、12.9、18.2、20.9和25.9处有特征峰。
专利IN201841012935也公开了一种乙酸茚达特罗的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为2.9、12.9、17.4、17.6、19.9、20.3、22.3、23.5和27.1处有特征峰。
药物的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，我们需要深入研究找到纯度较高并且具备良好化学稳定的晶型。
发明内容
本公开提供了一种式I所示化合物的A晶型和B晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
Figure SMS_2
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、24.7处有特征峰。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、22.1、24.7、25.4、25.8、31.0处有特征峰。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、24.9、25.6处有特征峰。
本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、19.7、23.0、24.7、24.9、25.6、31.4、31.5处有特征峰。
本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
本公开提供一种制备式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物在DMF中加热溶解，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自二氯甲烷、水，或者将式I所示化合物在DMSO中加热溶解，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自乙腈、水、丙酮；或者，将式I所示化合物在甲醇：二氯甲烷(v:v＝2：1)中加热溶解，降温挥发析晶。
本公开提供一种制备式I所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物在DMF中加热溶解后，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自丙酮、甲叔醚；或将式I所示化合物在DMSO中加热溶解后，加入反溶剂乙酸乙酯，降温析晶。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式I所示化合物的A晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式I所示化合物的B晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式I所示化合物的A晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式I所示化合物的B晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的B晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备在制备用于预防或治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的B晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备在制备用于预防或治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
Figure SMS_3
或埃。
附图说明
图1为实施例2中式I化合物A晶型的XRPD图谱；
图2为实施例2中式I化合物A晶型的DSC图谱。
图3为实施例3中式I化合物B晶型的XRPD图谱；
图4为实施例3中式I化合物B晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。如果本公开实施例中未对实验方法的具体条件进行说明，则一般按照原料和产品制造商的常规条件或推荐条件进行。未注明具体来源的试剂均为市售常规试剂。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)鉴定。NMR由Bruker AVANCE 400MHz测定。溶剂是氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
本公开中使用的已知原料采用本领域常规合成方法制备，或购自国药集团、Aldrich Chemical、Fisher Scientific等公司。
除非实施例中另有说明，反应中的反应温度均指室温，温度范围为20℃～30℃。
实施例中使用到的试剂的缩写如下：
DMF是N,N-二甲基甲酰胺，
DMSO是二甲基亚砜，
(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷是(R)-5,5-联苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷。
试验所用仪器的测试条件：
1.差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1
吹扫气：氮气，60mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
2.热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA/DSC 1
吹扫气：氮气，60mL/min
升温速率：20.0℃/min
温度范围：40-700℃
3.X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 FOCUS
射线：单色Cu-Ka射线
(Cu-Kα1波长为
Figure SMS_4
Cu-Kα2波长为/>
Figure SMS_5
Cu-Kα波长取Kα1与Kα2的加权平均值/>
Figure SMS_6
扫描方式：θ/2θ，扫描类型：Locked Coupled，扫描速率：0.1s/step，扫描范围：2-40°，每步增量：0.01°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1：式I化合物A晶型的制备
将式I所示化合物(200mg，0.51mmol，根据CN1156451C公开的方法制备)加入到DMF(2.5mL)中，升温至60℃溶解至澄清，过滤，滤液60℃搅拌，加入5mL二氯甲烷，搅拌，降温至室温搅拌，析出固体，过滤，40℃真空干燥得到标题产物(185mg，收率92.5％)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图如图2所示，吸热峰峰值183.35℃。
表1茚达特罗晶型A的X光衍射谱线和强度
Figure SMS_7
实施例2：式I化合物B晶型的制备
将式I所示化合物(200mg，0.51mmol)加入到DMF(2.5mL)中，升温至60℃溶解至澄清，过滤，滤液60℃搅拌，加入5mL丙酮，搅拌，降温至室温搅拌，析出固体，过滤，40℃真空干燥得到标题产物(175mg，收率87.5％)。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表2所示。DSC谱图如图4所示，吸热峰峰值182.60℃。
表2茚达特罗晶型B的X光衍射谱线和强度
Figure SMS_8
实施例3、A/B晶型影响因素实验
将式I所示化合物A/B晶型(实施例1,2制备所得)敞口平摊放置，考察在加热(40℃、60℃)、紫外光照(4500Lux)、高湿(RH 75％、RH 90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
实验结果：
表3、式I化合物A/B晶型影响因素实验结果
Figure SMS_9
Figure SMS_10
实验结论：
式I化合物A晶型在光照、高温、高湿条件下，物理化学稳定性良好，未发生晶型的转变，为式I化合物优势晶型；式I化合物B晶型在光照、高温、高湿条件下，逐渐转变为A晶型，为式I化合物不稳定晶型。
实施例4、A/B晶型长期加速稳定性实验
式I化合物A/B晶型(实施例1，2制备所得)进行3个月的长期加速稳定性考察。
实验结果
表4、式I化合物A/B晶型长期加速稳定性实验结果：
Figure SMS_11
Figure SMS_12
实验结论：
在避光、密封条件下(内包装为密封袋，外用铝箔包装)，式I化合物A晶型在长期(25℃、60％RH)，加速(40℃、75％RH)条件下放置3个月，物理化学稳定性好，为式I化合物优势晶型；式I化合物B晶型在长期(25℃、60％RH)，加速(40℃、75％RH)条件下放置3个月，逐渐转变为A晶型，为式I化合物不稳定晶型。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物的A晶型，
Figure FDA0004002219170000011
其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、24.7处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、22.1、24.7、25.4、25.8、31.0处有特征峰。
3.一种式I所示化合物的B晶型，
Figure FDA0004002219170000012
其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、24.9、25.6处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、19.7、23.0、24.9、25.6、31.4、31.5处有特征峰。
5.根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
6.根据权利要求3所述的式I所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
7.根据权利要求1-6任一项所述的式I所示化合物的A晶型和B晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
8.一种药物组合物，包含式I所示化合物的A晶型和/或B晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的A晶型和/或B晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
10.根据权利要求1-7任一项所述的式I所示化合物的晶型，或根据权利要求8所述的组合物在制备用于预防或治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
CN202211621180.6A 2021-12-16 2022-12-16 一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用 Pending CN116265441A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111542249 2021-12-16
CN2021115422491 2021-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116265441A true CN116265441A (zh) 2023-06-20

Family

ID=86744384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211621180.6A Pending CN116265441A (zh) 2021-12-16 2022-12-16 一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116265441A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10689380B1 (en) Crystalline forms of valbenazine ditosylate
AU2018264384B2 (en) Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof
EP3248983A1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
KR101148580B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ5 수용체 길항제의 다형체
WO2010007181A2 (en) New salt forms of an aminoindan derivative
JP2018510914A (ja) ジシクロプラチンの製造方法
CN116829144A (zh) 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN117642403A (zh) 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐的新晶型
CN116265441A (zh) 一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用
EP4361164A1 (en) Crystal forms of glucosamine derivative, and preparation method therefor and use thereof
TW201827436A (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
CN113801189A (zh) 一种d因子阻滞剂的晶型及其制备方法
WO2018022704A1 (en) Crystalline form vi of selexipag
WO2020161632A1 (en) Crystalline solid forms of siponimod
CN112566904A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的一马来酸盐的晶型及其制备方法
CN111499642A (zh) 吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
US20240150282A1 (en) Novel crystalline compound of siponimod hemifumarate
JP2707012B2 (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
CN110964017A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
JP2753911B2 (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
CN116947742A (zh) 雷芬那辛晶型及其制备方法
CN108137626A (zh) Fosnetupitant的晶型
CN114341112A (zh) 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
CN116120380A (zh) 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途
CN116041209A (zh) 碘普罗胺i型结晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication