CN116263438A - 分离、测定苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药剂分析方法，具体涉及一种分离、测定苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法。所述辅料为甘露醇、PEG8000、硬脂酸镁、微晶纤维素中一种或多种；所述方法包括：以酰胺基键合硅胶为色谱柱，乙腈‑甲醇‑水(体积比为40‑60:20‑30:20‑30)为流动相进行洗脱分离。该方法能够在5分钟内将贝他斯汀、苯磺酸、甘露醇、聚乙二醇8000很好分离，并能对其辅料，特别是聚乙二醇8000进行定量分析，而且该方法具有较好的稳定性、良好的确定度、重复性高且操作简单可行。
Description
技术领域
本发明属于药剂分析方法，具体涉及一种分离、测定苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法。
背景技术
甘露醇、微晶纤维素、PEG8000、硬脂酸镁等都是常用的药用辅料，名称及结构式列表1。
表1常用辅料名称及结构式
对于苯磺贝他斯汀片来说，这些辅料的存在并不会影响其含量、有关物质、异构体等指标的常规测定。但是，这些辅料的加入确实会在一定程度上影响有关物质或是异构体的水平。尤其是PEG8000，由于具有氧化性，在高温条件下能够对主成分中还原性基团进行氧化，促使其降解。因此，在苯磺贝他斯汀片中对于PEG8000的测定与控制是十分有必要的。目前暂无法定方法及文献分对苯磺贝他斯汀片中PEG8000进行分离与测定。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料(微晶纤维素、聚乙二醇8000(PEG8000)、甘露醇、硬脂酸镁)的方法，该方法最高可以同时分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其4种辅料，该方法能够在5分钟内有效进行分离测定。该方法可以使苯磺贝他斯汀片成品中聚乙二醇8000和其他成分得到有效分离。
所述分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法包括：以酰胺基键合硅胶为色谱柱，乙腈-甲醇-水为流动相进行洗脱分离。
优选地，所述乙腈、甲醇和水的体积比为40-60:20-30:20-30。
更有选地，所述乙腈、甲醇和水的体积比为50:25:25。
进一步，所述色谱柱的温度为35℃-45℃，优选为40℃。
进一步，进样流速为0.5-1.5ml/min，优选为1ml/min。
进一步，进样样品使用乙腈-甲醇-水混合溶剂进行溶解，所述乙腈、甲醇和水的体积比为40-60:20-30:20-30，体积比优选为50:25:25。
本发明目的进一步提供一种检测苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法，该方法能够苯磺贝他斯汀片中间品及成品中的辅料，尤其是PEG8000进行定量分析，对苯磺酸贝他斯汀片中间品中关键物料PEG8000含量的监控、苯磺酸贝他斯汀片成品中PEG8000的含量测定，含量变化监控、能实现对参比制剂中PEG8000的反向分析。
所述检测苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法包括：先使用前任一所述的分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料，然后进入检测器进行检测。
进一步，所述检测器选择示差折光检测器。
进一步，所述示差折光检测器的参数为仪器的默认参数。
进一步，进入检测器进行检测后，使用外标法根据苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的各峰面积计算所述苯磺贝他斯汀及其辅料的含量。
本发明目的在于进一步提供一种包括甲醇的流动相在使用HPLC分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料中的应用，所述辅料为甘露醇、PEG8000、硬脂酸镁、微晶纤维素中一种或多种。
在某些具体实施例中，所述流动相为乙腈、甲醇和水的混合溶剂，其体积比为40-60:20-30:20-30。
本发明有益效果在于
本发明提供的分离、检测苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法能够在5分钟内将贝他斯汀、苯磺酸、甘露醇、聚乙二醇8000很好分离，并能对其辅料，特别是聚乙二醇8000进行定量分析。该方法分析时间短、具有较好的稳定性、良好的确定度、重复性高且操作简单可行。
附图说明
图1为空白溶剂专属性验证色谱图。
图2为微晶纤维素定位溶液专属性验证色谱图。
图3为甘露醇定位溶液专属性验证色谱图。
图4为硬脂酸镁定位溶液专属性验证色谱图。
图5为PEG8000定位溶液专属性验证色谱图。
图6为API定位溶液专属性验证色谱图。
图7为混合溶液(系统)-专属性验证色谱图。
图8为PEG8000对照品溶液-1精密度测试色谱图。
图9为PEG8000对照品溶液-2精密度测试色谱图。
图10为PEG8000对照品溶液-3精密度测试色谱图。
图11为PEG8000对照品溶液-4精密度测试色谱图。
图12为PEG8000对照品溶液-5精密度测试色谱图。
图13为PEG8000对照品溶液-6精密度测试色谱图。
图14为供试品溶液-1精密度测试色谱图。
图15为供试品溶液-2精密度测试色谱图。
图16为供试品溶液-3精密度测试色谱图。
图17为供试品溶液-4精密度测试色谱图。
图18为供试品溶液-5精密度测试色谱图。
图19为供试品溶液-6精密度测试色谱图。
图20为80％供试品溶液-1准确度色谱图。
图21为80％供试品溶液-2准确度色谱图。
图22为80％供试品溶液-3准确度色谱图。
图23为100％供试品溶液-1准确度色谱图。
图24为100％供试品溶液-2准确度色谱图。
图25为100％供试品溶液-3准确度色谱图。
图26为120％供试品溶液-1准确度色谱图。
图27为120％供试品溶液-2准确度色谱图。
图28为100％供试品溶液-3准确度色谱图。
图29为0h供试品溶液稳定性色谱图。
图30为2h供试品溶液稳定性色谱图。
图31为4h供试品溶液稳定性色谱图。
图32为8h供试品溶液稳定性色谱图。
图33为0h PEG8000对照品溶液稳定性色谱图。
图34为2h PEG8000对照品溶液稳定性色谱图。
图35为4h PEG8000对照品溶液稳定性色谱图。
图36为8h PEG8000对照品溶液稳定性色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)试验，用酰胺基键合色谱柱(Agela-technologic Venusil Hilc 100A 250x4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以示差折光检测器，乙腈-甲醇-水(50:25:25)为流动相，等度洗脱；流速为每分钟1.0ml，柱温为40℃，进样体积为10μl。
本发明实施例中，供试品溶液配制为：取本品适量，精密称定，加流动相适量，超声10min使溶解，放冷，并稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，摇匀，滤过，作为供试品溶液。
本发明实施例中，PEG8000对照品溶液的配制为：取PEG8000适量，精密称定，用流动相稀释并配制成1ml中含PEG8000 0.4mg的溶液，作为对照品溶液。
本发明实施例中，各辅料(微晶纤维素、PEG8000、甘露醇、硬脂酸镁、苯磺贝他斯汀原料)的定位溶液的配制为：分别称取各辅料细粉约100mg置50ml容量瓶中，加入适量流动相超声3min，放冷，用流动相稀释至刻度后经过0.45μm过滤，取续滤液作为定位溶液。
本发明实施例中，主成分溶液的配制为：称取PEG8000辅料适量，加入流动相稀释成含PEG8000约0.4mg/ml的溶液，平行配制两份作为对照溶液；取本品1片，加入流动相适量，超声至崩解，放冷后定容，用流动相稀释至刻度后经过0.45μm过滤，取续滤液作为供试品溶液。
本发明实施例中，混合溶液的配制为：分别移取上述5种定位溶液各5ml，置同一25ml容量瓶中，摇匀，即得。
本发明实施例中，苯磺贝他斯汀片中存在甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇8000(PEG8000)、硬脂酸镁及苯磺贝他斯汀，本发明实施例进行了分离度考察。
实施例1专属性验证
分别取空白溶剂(流动相)、各辅料(微晶纤维素、PEG8000、甘露醇、硬脂酸镁)的定位溶液、主成分溶液以及混合溶液各10μl，依法进样，记录色谱图，其中，空白溶剂的色谱图如图1所示，微晶纤维素定位溶液的色谱图如图2所示，甘露醇的定位溶液的色谱图如图3所示，硬脂酸镁的定位溶液的色谱图如图4所示，PEG8000定位溶液的色谱图如图5所示，主成分溶液的色谱图如图6所示，混合溶液的色谱图如图7所示。
测定结果如表2所示。
表2专属性试验测定结果
注：苯磺贝他斯汀在液相中出贝他斯汀与苯磺酸两个峰。
结论：空白溶剂、硬脂酸镁、微晶纤维素未出色谱图，因此在此系统下不干扰PEG8000的测定，PEG8000与相邻峰的分离度为10.98，表明该方法对于PEG8000测定的专属性较好。
实施例2精密度测试
分别取供试品溶液及PEG8000对照品溶液进样，平行测定6针，计算峰面积RSD。记录色谱图，其中，PEG8000对照品溶液的6次进样的色谱图如8-图13所示，供试品溶液的6次进样的色谱图如14-图19所示。
试验结果见表3。
表3精密度测定结果
结论：供试品及对照溶液平行测定6针，RSD％小于2.0％，均符合精密度测试要求。
实施例3确定度试验
回收供试品溶液：分别称取空白辅料(处方量辅料及主成分苯磺酸贝他斯汀，除PEG8000)90mg置25ml量瓶中，共量取9份。另分别精密称取PEG8000 8mg、10mg、12mg各三份，置上述25ml量瓶中，加流动相适量，超声溶解，并用流动相定容至刻度，摇匀，过滤，取续滤液制得相当于供试品浓度80％～120％的溶液，作为供试品溶液，平行配制三份。
分别精密量取上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，其中，供试品浓度80％的溶液的色谱图如20-22所示，其积分结果如表4-表6所示。
表4供试品浓度80％-1色谱积分结果
表5供试品浓度80％-2色谱积分结果
表6供试品浓度80％-3色谱积分结果
供试品浓度100％的溶液的色谱图如23-25所示，其积分结果如表7-9所示。
表7供试品浓度100％-1色谱积分结果
表8供试品浓度100％-2色谱积分结果
表9供试品浓度100％-3色谱积分结果
供试品浓度120％的溶液的色谱图如26-28所示，其积分结果如表10-12所示。
表10供试品浓度120％-1色谱积分结果
表11供试品浓度120％-2色谱积分结果
表12供试品浓度120％-3色谱积分结果
按外标法以峰面积计算PEG8000的测得量，按含量测定方法计算回收率及相应的RSD，实验结果见表13。
表13确定度试验测定结果
结论：PEG8000在高、中、低三个浓度水平的9份样品回收率在98.1％～100.8％之间，平均回收率为99.7％，9份样品RSD为0.9％。本测试方法准确度良好，符合高效液相色谱法对含量测定的要求。
实施例4溶液稳定性测试
分别取供试品溶液和对照品溶液，置室温条件下放置，分别于0、2、4、8小时取样，精密量取10μl，注入色谱仪，记录色谱图，其中，供试品溶液的0、2、4、8小时取样的色谱图如图29-32所示，对照品溶液的0、2、4、8小时取样的色谱图如图33-36所示。
计算各时间点PEG8000峰面积RSD及与0小时PEG8000峰面积偏差，实验结果见表14。
表14稳定性验测定结果
结论：供试品及对照溶液分别于室温条件下放置8小时内稳定，峰面积RSD分别为0.7％和0.6％，与0小时峰面积比较，偏差均在±2.0％以内，表明溶液在室温下稳定性较好。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。
Claims (10)
1.分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法，其特征在于，所述辅料为甘露醇、PEG8000、硬脂酸镁、微晶纤维素中一种或多种；所述方法包括：以酰胺基键合硅胶为色谱柱，乙腈-甲醇-水为流动相进行洗脱分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙腈、甲醇和水的体积比为40-60:20-30:20-30。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙腈、甲醇和水的体积比为50:25:25。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的温度为35℃-45℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进样流速为0.5-1.5ml/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进样样品使用乙腈-甲醇-水混合溶剂进行溶解，所述乙腈、甲醇和水的体积比为40-60:20-30:20-30。
7.检测苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的方法，其特征在于，所述方法包括：先使用权利要求1-6任一所述的方法分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料，然后进入检测器进行检测。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述示检测器选择示差折光检测器。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，进入检测器进行检测后，使用外标法根据苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料的各峰面积计算所述苯磺贝他斯汀及其辅料的含量。
10.包括甲醇的流动相在使用HPLC分离苯磺贝他斯汀片中苯磺贝他斯汀及其辅料中的应用，其特征在于，所述辅料为甘露醇、PEG8000、硬脂酸镁、微晶纤维素中一种或多种。
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