CN116249689A - 用于再激活突变p53的化合物的伴随诊断工具 - Google Patents

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Abstract

致癌基因和肿瘤抑制因子中的突变有助于癌症的发展和进展。本公开内容描述了恢复p53突变体的DNA结合亲和力的化合物和方法。本公开内容的化合物能够结合至突变p53，并且恢复p53突变体结合DNA以及激活涉及于肿瘤抑制中的下游效应物的能力。所公开的化合物可用于降低含有p53突变的癌症的进展。

Description

用于再激活突变p53的化合物的伴随诊断工具
交叉引用
本申请要求于2020年6月24日提交的美国临时申请号63/043,307以及于2021年3月18日提交的美国临时申请号63/162,812的权益，其通过引用并入本文。
背景技术
癌症，即细胞的不受控增殖，是一种特征在于肿瘤形成、生长，并且在一些情况下转移的多因素疾病。可通过精巧的肿瘤抑制网络阻止携带激活的致癌基因、受损的基因组或其他促进癌症的改变的细胞复制。该肿瘤抑制网络的一种中心组分是p53，其是细胞中最强力肿瘤抑制因子中的一者。p53的野生型构象与突变构象均牵涉于癌症的进展中。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
发明内容
本文提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述对象先前已基于对所述对象的生物样品进行的测定而被确定在所述对象中的编码p53突变蛋白的TP53基因中具有突变，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。
本文还提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括：a)基于对所述对象的生物样品进行的测定的结果，确定所述对象在编码p53突变蛋白的TP53基因中具有突变；b)基于所述测定的所述结果，向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。
具体实施方式
本公开内容提供了使用本文公开的化合物恢复突变p53的野生型功能的伴随诊断方法。该化合物可结合至突变p53，并且恢复p53突变体结合DNA的能力。p53突变体的活性的恢复可允许激活p53的下游效应物，从而导致抑制癌症进展。本公开内容还提供了具有p53突变的癌性病变或肿瘤的治疗的伴随诊断方法。
癌症是特征在于细胞增殖不受控制并具有全身转移的可能性的一系列相关疾病。癌症可分类成五大类，包括例如：上皮癌，其可由覆盖身体的内部和外部部分诸如肺、乳腺和结肠的细胞产生；肉瘤，其可由位于骨、软骨、脂肪、结缔组织、肌肉和其他支持组织中的细胞产生；淋巴瘤，其可在淋巴结和免疫系统组织中产生；白血病，其可在骨髓中产生，并且在血流中积累；以及腺瘤，其可在甲状腺、垂体腺、肾上腺和其他腺组织中产生。
尽管不同癌症可在几乎任何身体组织中发展，并且含有独特特征，但导致癌症的基本过程在该疾病的所有形式中都可能是类似的。当细胞逃脱对细胞分裂的正常约束，并且开始不受控制地生长和分裂时，癌症就开始了。细胞中的遗传突变可阻碍细胞修复受损DNA或引发凋亡的能力，并且可导致细胞的生长和分裂不受控制。
肿瘤细胞群体繁殖的能力不仅由细胞增殖的速率决定，而且还由细胞消耗的速率决定。程序性细胞死亡或凋亡代表细胞消耗的主要机制。癌细胞可通过多种策略逃避凋亡，例如通过抑制p53功能，由此抑制促凋亡蛋白的表达。
致癌基因和肿瘤抑制基因可调节细胞的增殖。遗传突变可影响致癌基因和肿瘤抑制因子，从而潜在地异常激活或抑制活性，进一步促进不受控制的细胞分裂。尽管致癌基因有助于细胞生长，但肿瘤抑制基因通过修复受损DNA并激活凋亡来减缓细胞分裂。在癌症中可突变的细胞致癌基因包括例如Cdk1、Cdk2、Cdk3、Cdk4、Cdk6、EGFR、PDGFR、VEGF、HER2、Raf、K-Ras和myc。在癌症中可突变的肿瘤抑制基因包括例如BRCA1、BRCA2、周期蛋白依赖性激酶抑制因子1C(cyclin-dependent kinase inhibitor 1C)、视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)、PTEN、p16、p27、p53和p73。
肿瘤抑制因子p53。
肿瘤抑制蛋白p53是一种具有393个氨基酸的转录因子，其可响应于细胞应激来调节细胞生长，细胞应激包括例如紫外辐射、低氧、致癌基因激活和DNA损伤。p53具有各种用于抑制癌症进展的机制，包括例如引发凋亡、维持基因组稳定性、细胞周期阻滞、诱导衰老和抑制血管生成。归因于p53在肿瘤抑制中的关键作用，p53在几乎所有癌症中都通过直接突变或通过涉及于肿瘤抑制中的相关信号传导通路的扰动而失活。p53基因的纯合性丧失发生在几乎所有类型的癌症中，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌。在若干类型的人类癌症中，某些p53突变的存在可与不太有利的患者预后相关联。
在不存在应激信号下，通过p53与E3泛素连接酶Mdm2的相互作用，p53水平维持在低水平下。在未受应激的细胞中，Mdm2可靶向p53以通过蛋白酶体进行降解。在应激条件下，Mdm2与p53之间的相互作用被破坏，并且p53积累。导致p53激活的关键事件是由蛋白激酶对p53的N末端结构域的磷酸化，由此转导上游应激信号。p53的磷酸化导致构象变化，构象变化可促进p53与DNA结合，并且允许下游效应物的转录。p53的激活可诱导例如内在凋亡通路、外在凋亡通路、细胞周期阻滞、衰老和DNA修复。p53可激活涉及于以上通路中的蛋白质，包括例如Fas/Apo1、KILLER/DR5、Bax、Puma、Noxa、Bid、半胱天冬酶-3(caspase-3)、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9和p21(WAF1)。另外，p53可间接阻遏包括例如c-MYC、周期蛋白B(Cyclin B)、VEGF、RAD51和hTERT在内的多种基因的转录。
p53四聚体的每个链由包括反式激活结构域(氨基酸1-100)、DNA结合结构域(氨基酸101-306)和四聚化结构域(氨基酸307-355)在内的若干功能性结构域组成，该若干功能性结构域可高度移动，并且基本上是非结构化的。大多数p53癌症突变位于蛋白质的DNA结合核心结构域中，DNA结合核心结构域含有反平行β-片层的中心β-夹心结构，中心β-夹心结构充当DNA结合表面的基本支架。DNA结合表面由例如在Arg175和Arg248处通过锌离子来稳定的两个β-转角环L2和L3以及环-片层-螺旋基序组成。总之，这些结构元件形成富含带正电荷的氨基酸，并且与各种p53应答元件进行特异性接触的延伸的DNA结合表面。
归因于p53突变在几乎每种类型的癌症中的普遍性，再激活癌性细胞中的野生型p53功能可为一种有效疗法。p53中位于蛋白质的DNA结合结构域或DNA结合表面的周边中的突变可导致DNA识别和结合所需的蛋白质折叠异常或DNA结合亲和力降低。p53中的突变可例如发生在氨基酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273和Arg282处。可消除p53的活性的p53突变包括例如R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R273C、R273H和R282H。p53突变可扭曲DNA结合位点的结构，使折叠的蛋白质在体温下在热力学上去稳定，或减弱共有DNA结合。p53突变体的野生型功能可通过p53突变体与可使折叠-解折叠平衡朝向折叠状态转移，由此降低解折叠和去稳定的速率的化合物的结合；或通过使小分子缀合于DNA结合界面以恢复共有DNA结合来恢复。
氨基酸的非限制性示例包括：丙氨酸(A，Ala)；精氨酸(R，Arg)；天冬酰胺(N，Asn)；天冬氨酸(D，Asp)；半胱氨酸(C，Cys)；谷氨酸(E，Glu)；谷氨酰胺(Q，Gln)；甘氨酸(G，Gly)；组氨酸(H，His)；异亮氨酸(I，Ile)；亮氨酸(L，Leu)；赖氨酸(K，Lys)；甲硫氨酸(M，Met)；苯丙氨酸(F，Phe)；脯氨酸(P，Pro)；丝氨酸(S，Ser)；苏氨酸(T，Thr)；色氨酸(W，Trp)；酪氨酸(Y，Tyr)；以及缬氨酸(V，Val)。
本公开内容的化合物的机制。
本公开内容的化合物可选择性结合至p53突变体，并且可恢复p53突变体的野生型活性，包括例如DNA结合功能和涉及于肿瘤抑制中的下游靶标的激活。在一些实施方案中，本公开内容的化合物选择性结合至p53 Y220C突变体。Y220C突变体是一种温度敏感性突变体，其在较低温度下结合至DNA，并且在体温下变性。本公开内容的化合物可使Y220C突变体稳定以降低蛋白质在体温下变性的可能性。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物使突变p53稳定，并且允许突变p53结合至DNA，由此使野生型p53蛋白和突变p53蛋白的平衡向野生型p53转移。在一些实施方案中，本公开内容的化合物再激活突变p53蛋白以提供野生型p53活性。在一些实施方案中，本公开内容的化合物再激活突变p53蛋白以提供促凋亡p53活性。在一些实施方案中，本公开内容的化合物再激活突变p53蛋白以阻断血管生成。在一些实施方案中，本公开内容的化合物再激活突变p53蛋白以诱导细胞衰老。在一些实施方案中，本公开内容的化合物再激活突变p53蛋白以诱导细胞周期阻滞。
位于连接β-折叠股S7和S8的p53β-夹心结构的周边中，Y220的芳族环是β-夹心结构的疏水性核心的不可缺少的部分。由于内表面空腔的形成，Y220C突变可为高度致使去稳定的。本公开内容的化合物可结合至并占据这个表面裂缝以使β-夹心结构稳定，由此恢复野生型p53 DNA结合活性。
为确定本公开内容的化合物结合和稳定突变p53的能力，可采用测定来检测例如p53突变体的构象变化或野生型p53靶标的激活。p53的构象变化可通过例如差示扫描荧光测定法(DSF)、等温滴定量热法(ITC)、核磁共振波谱法(NMR)或X射线晶体照相术来测量。另外，可使用对p53的突变构象的野生型具有特异性的抗体来通过例如免疫沉淀(IP)、免疫荧光(IF)或免疫印迹检测构象变化。
用于检测p53突变体结合DNA的能力的方法可包括例如DNA亲和免疫印迹、改良酶联免疫吸附测定(ELISA)、电泳迁移率变动测定(EMSA)、荧光共振能量转移(FRET)、均相时间分辨荧光(HTRF)和染色质免疫沉淀(ChIP)测定。
为确定本文所述的化合物是否能够再激活p53的转录活性，可测量p53信号传导级联中的下游靶标的激活。p53效应蛋白的激活可通过例如免疫组织化学分析(IHC-P)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和western印迹来检测。p53的激活还可通过对经由半胱天冬酶级联达成的凋亡的诱导以及使用包括例如膜联蛋白V(Annexin V)染色、TUNEL测定、半胱天冬酶原(pro-caspase)和半胱天冬酶水平和细胞色素c水平的方法来测量。p53激活的另一结果是衰老，其可使用诸如β-半乳糖苷酶染色的方法测量。
可用于确定本公开内容的化合物增加p53突变体的DNA结合能力的有效性的p53突变体是p53截短突变体，其仅含有氨基酸94-312，涵盖p53的DNA结合结构域。例如，用于测试化合物功效的p53 Y220C突变体的序列可为：
Figure BDA0004094862830000061
相较于在不存在本公开内容的化合物下p53突变体结合DNA的能力，本公开内容的化合物可使p53突变体结合DNA的能力增加至少或至多约0.1％、至少或至多约0.2％、至少或至多约0.3％、至少或至多约0.4％、至少或至多约0.5％、至少或至多约0.6％、至少或至多约0.7％、至少或至多约0.8％、至少或至多约0.9％、至少或至多约1％、至少或至多约2％、至少或至多约3％、至少或至多约4％、至少或至多约5％、至少或至多约6％、至少或至多约7％、至少或至多约8％、至少或至多约9％、至少或至多约10％、至少或至多约11％、至少或至多约12％、至少或至多约13％、至少或至多约14％、至少或至多约15％、至少或至多约16％、至少或至多约17％、至少或至多约18％、至少或至多约19％、至少或至多约20％、至少或至多约21％、至少或至多约22％、至少或至多约23％、至少或至多约24％、至少或至多约25％、至少或至多约26％、至少或至多约27％、至少或至多约28％、至少或至多约29％、至少或至多约30％、至少或至多约31％、至少或至多约32％、至少或至多约33％、至少或至多约34％、至少或至多约35％、至少或至多约36％、至少或至多约37％、至少或至多约38％、至少或至多约39％、至少或至多约40％、至少或至多约41％、至少或至多约42％、至少或至多约43％、至少或至多约44％、至少或至多约45％、至少或至多约46％、至少或至多约47％、至少或至多约48％、至少或至多约49％、至少或至多约50％、至少或至多约51％、至少或至多约52％、至少或至多约53％、至少或至多约54％、至少或至多约55％、至少或至多约56％、至少或至多约57％、至少或至多约58％、至少或至多约59％、至少或至多约60％、至少或至多约61％、至少或至多约62％、至少或至多约63％、至少或至多约64％、至少或至多约65％、至少或至多约66％、至少或至多约67％、至少或至多约68％、至少或至多约69％、至少或至多约70％、至少或至多约71％、至少或至多约72％、至少或至多约73％、至少或至多约74％、至少或至多约75％、至少或至多约76％、至少或至多约77％、至少或至多约78％、至少或至多约79％、至少或至多约80％、至少或至多约81％、至少或至多约82％、至少或至多约83％、至少或至多约84％、至少或至多约85％、至少或至多约86％、至少或至多约87％、至少或至多约88％、至少或至多约89％、至少或至多约90％、至少或至多约91％、至少或至多约92％、至少或至多约93％、至少或至多约94％、至少或至多约95％、至少或至多约96％、至少或至多约97％、至少或至多约98％、至少或至多约99％、至少或至多约100％、至少或至多约125％、至少或至多约150％、至少或至多约175％、至少或至多约200％、至少或至多约225％或至少或至多约250％。
本文所述的化合物可增加p53突变体的活性，该活性是在不存在该化合物下p53突变体的活性的例如至少或至多约2倍、至少或至多约3倍、至少或至多约4倍、至少或至多约5倍、至少或至多约6倍、至少或至多约7倍、至少或至多约8倍、至少或至多约9倍、至少或至多约10倍、至少或至多约11倍、至少或至多约12倍、至少或至多约13倍、至少或至多约14倍、至少或至多约15倍、至少或至多约16倍、至少或至多约17倍、至少或至多约18倍、至少或至多约19倍、至少或至多约20倍、至少或至多约25倍、至少或至多约30倍、至少或至多约35倍、至少或至多约40倍、至少或至多约45倍、至少或至多约50倍、至少或至多约55倍、至少或至多约60倍、至少或至多约65倍、至少或至多约70倍、至少或至多约75倍、至少或至多约80倍、至少或至多约85倍、至少或至多约90倍、至少或至多约95倍、至少或至多约100倍、至少或至多约110倍、至少或至多约120倍、至少或至多约130倍、至少或至多约140倍、至少或至多约150倍、至少或至多约160倍、至少或至多约170倍、至少或至多约180倍、至少或至多约190倍、至少或至多约200倍、至少或至多约250倍、至少或至多约300倍、至少或至多约350倍、至少或至多约400倍、至少或至多约450倍、至少或至多约500倍、至少或至多约550倍、至少或至多约600倍、至少或至多约650倍、至少或至多约700倍、至少或至多约750倍、至少或至多约800倍、至少或至多约850倍、至少或至多约900倍、至少或至多约950倍、至少或至多约1,000倍、至少或至多约1,500倍、至少或至多约2,000倍、至少或至多约3,000倍、至少或至多约4,000倍、至少或至多约5,000倍、至少或至多约6,000倍、至少或至多约7,000倍、至少或至多约8,000倍、至少或至多约9,000倍或至少或至多约10,000倍。
本公开内容的化合物可例如用于诱导细胞的凋亡、细胞周期阻滞或衰老。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，细胞携带p53中的突变。
本公开内容的化合物。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000091
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000092
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-A是连接基团；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20独立地是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是亚烷基。在一些实施方案中，A是亚烯基。在一些实施方案中，A是亚炔基。
在一些实施方案中，A是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是被取代的芳基。在一些实施方案中，A是被取代的杂芳基。在一些实施方案中，A是被取代的杂环基。
在一些实施方案中，R1是烷基、烯基、-C(O)R16、-C(O)OR16或-C(O)NR16R17，其各自是未被取代的或被取代的。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000111
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000112
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-环A是环状基团；
-R1′是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、C＝O、C＝S、-CN、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和A与R3和A所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在，
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物是下式化合物：
Figure BDA0004094862830000121
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000122
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、C＝O、C＝S、-CN、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在，
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000141
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000142
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-环A是环状基团；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、C＝O、C＝S、-CN、
-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和A与R3和A所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在，
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，虚线键的模式被选择以提供芳族系统，例如吲哚、吲哚啉(indolene)、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶或吡咯并吡嗪。
在一些实施方案中，X1是CR5、CR5R6或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是CR7、CR7R8或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是CR9、CR9R10或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是CR11、CR11R12或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是CR13、N或NR13。在一些实施方案中，X1是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是N。
在一些实施方案中，Q1是键。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。
在一些实施方案中，R1是烷基、烯基、-C(O)R16、-C(O)OR16或-C(O)NR16R17，其各自是未被取代的或被取代的。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基。
在一些实施方案中，环A是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环A是被取代的芳基。在一些实施方案中，环A是被氟基-取代的芳基。在一些实施方案中，环A是被氯基-取代的芳基。在一些实施方案中，环A是被取代的杂芳基，在一些实施方案中，环A是被氟基-取代的杂芳基。在一些实施方案中，环A是被氯基-取代的杂芳基。在一些实施方案中，环A是被取代的杂环基。在一些实施方案中，环A是被氟基-取代的杂环基。在一些实施方案中，A是被氯基-取代的杂环基。
在一些实施方案中，环A是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环A是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地至少被卤基-取代。在一些实施方案中，环A是被卤基-取代的哌啶基。在一些实施方案中，环A是被卤基-取代的甲基哌啶基。在一些实施方案中，环A是3-氟-1-甲基哌啶基。在一些实施方案中，环A是3-氟-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)哌啶基。在一些实施方案中，环A是至少被卤基-取代的四氢吡喃基。
在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢或烷基。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R17是被取代的芳基。在一些实施方案中，R17是被取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R17是被甲氧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被经取代的亚砜基团取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被羧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被经取代的酰胺基团取代的苯基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000171
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基或键。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，Y是O。在一些实施方案中，Y不存在。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是被取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基。在一些实施方案中，R2是环烷基。在一些实施方案中，R2是环丙基。
在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R13是氢。
在一些实施方案中，R2是C1-C5烷基，并且R13是C1-C5烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C5烷基，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是被取代的C1-C5亚烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000181
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000182
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，每个R3和R4独立地是被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的杂环基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的环烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被氨基取代的环烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的环丁基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被氨基取代的环丁基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的环己基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被氨基取代的环己基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000191
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000192
/>
R1可为被选自以下的一个或多个取代基取代的基团：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。在一些实施方案中，R1是烷基、烯基、-C(O)R16、-C(O)OR16或-C(O)NR16R17。
在一些实施方案中，R1是被取代的或未被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被胺基团取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的C1烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是H，并且R17是被取代的芳基。在一些实施方案中，R16是H，并且R17是被取代的苯基。在一些实施方案中，R16是H，并且R17是被烷基、烷氧基、卤基、磺酰胺、砜或羧基取代的苯基。在一些实施方案中，R16是H，并且R17是被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是H，并且R17是被取代的杂环基。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是杂芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是被取代的杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是被取代的烷基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被卤素、烷基或羟基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是芳基或杂芳基，被卤素或烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是烷基，并且R17是被卤素或烷基取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R17是芳基或杂芳基，其各自独立地被烷基取代，其中该烷基任选地被氟、氯、溴、碘或氰基取代。
在一些实施方案中，R2是烷基，并且R13是烷基，其各自是未被取代的或被取代的。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是未被取代的或被取代的烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是被取代的烷基。在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是未被取代的或被取代的烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是未被取代的或被取代的环烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的环己基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的环丁基。
在一些实施方案中，R3和R4中的至少一者是烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自至少被卤基-取代。在一些实施方案中，R3是氢，并且R4是环A。在一些实施方案中，R4或环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的或未被取代的芳基。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的或未被取代的苯基。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的或未被取代的环烷基。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的或未被取代的环丙基。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的环丙基。在一些实施方案中，R4或环A是被取代的环己基。在一些实施方案中，R4或环A是被氨基取代的环己基。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是未被取代的或被取代的杂环基。在一些实施方案中，R4或环A是杂环基。在一些实施方案中，R4或环A是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是被取代的哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是被烷基、羧基、杂环基或酰胺基团取代的哌啶。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是未被取代的或被取代的甲基哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是3-氟-1-甲基哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是被甲氧基丙醇取代的哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是3-氟-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)哌啶基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是未被取代的或被取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是未被取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是被烷基取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4或环A是四氢噻喃-1,1-二氧化物。
在一些实施方案中，R4或环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自至少被卤基-取代。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的C4-C6环烷基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的环己基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的芳基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的苯基。在一些实施方案中，R4或环A是被氟基-取代的芳基。在一些实施方案中，R4或环A是被氟基-取代的苯基。在一些实施方案中，R4或环A是被氯基-取代的芳基。在一些实施方案中，R4或环A是被氯基-取代的苯基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4或环A是被氟基-取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4或环A是被氯基-取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的C4-C6杂环基。在一些实施方案中，R4或环A是被氟基-取代的杂环基。在一些实施方案中，R4或环A是被氯基-取代的杂环基。
在一些实施方案中，R4或环A是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地至少被卤基-取代。在一些实施方案中，R4或环A是被卤基-取代的哌啶基。在一些实施方案中，R4或环A是被卤基-取代的甲基哌啶基。在一些实施方案中，R4或环A是3-氟-1-甲基哌啶基。在一些实施方案中，R4或环A是3-氟-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)哌啶基。在一些实施方案中，R4或环A是至少被卤基-取代的四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R4或环A是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000231
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，该环被卤基-取代。在一些实施方案中，该环被氟基取代。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是
Figure BDA0004094862830000232
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，该环被卤基-取代。在一些实施方案中，该环被氟基取代。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是
Figure BDA0004094862830000233
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，该环被卤基取代。在一些实施方案中，该环被氟基取代。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000234
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，该环被卤基取代。在一些实施方案中，该环被氟基取代。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000235
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4或环A被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成被取代的杂环。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成被羟基、卤素、氨基或烷基取代的杂环。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成杂环，其中该杂环经被取代的或未被取代的杂环取代。
在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成具有下式的环：
Figure BDA0004094862830000241
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000242
其中：
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、C＝O、C＝S、-CN、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个RQ独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-y是0、1、2、3或4；
-每个R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、亚烷基、烷氧基、-NR21R22或芳基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；卤基或氢。
在一些实施方案中，R1是被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的羧基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的芳基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R17是被甲氧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被经取代的亚砜基团取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被羧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被取代的酰胺基团。在一些实施方案中，R17被甲氧基和磺酰胺取代。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R2是被取代的C1-C5亚烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基。在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R2是烷基，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000261
Figure BDA0004094862830000271
/>
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，每个RQ独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素。在一些实施方案中，每个RQ是。
在一些实施方案中，y是1。在一些实施方案中，y是2。在一些实施方案中，y是3。在一些实施方案中，y是4。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、亚烷基、烷氧基、-NR21R22或芳基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；卤基或氢。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，R16是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢，并且R17是芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是苯基、吲哚基、哌啶基、咪唑基、噻唑基、吗啉基、吡咯基或吡啶基，其各自是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000281
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000282
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000283
/>
在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，R16是芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，R16是芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R16是杂芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，R16是杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R16是被取代的杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R16是被取代的烷基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被卤素、烷基或羟基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是芳基或杂芳基，被卤素或烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是烷基，并且R17是被卤素或烷基取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R17是芳基或杂芳基，其各自独立地被烷基取代，其中该烷基任选地被氟、氯、溴、碘或氰基取代。在一些实施方案中，R16是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢，并且R17是芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是苯基、吲哚基、哌啶基、咪唑基、噻唑基、吗啉基、吡咯基或吡啶基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的苯基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R17是被甲氧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被经取代的亚砜基团取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被羧基取代的苯基。在一些实施方案中，R17是被取代的酰胺基团。在一些实施方案中，R17被甲氧基和磺酰胺取代。
在一些实施方案中，每个R3和R4独立地是未被取代的或被取代的烷基。在一些实施方案中，R3是氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是氢，并且R4是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的杂环基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的C4-C6杂环基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的环烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被取代的或未被取代的C4-C6环烷基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是被氨基取代的C4-C6环烷基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000291
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、C＝O、C＝S、-CN、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个Z1和Z2独立地是CR28、CR29或N；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R25、R26、R27、R28和R29独立地是氢或选自以下的取代基：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基和酯基团，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Z1是N。在一些实施方案中，Z1和Z2是N。在一些实施方案中，每个R25和R26独立地是卤素。在一些实施方案中，R25是
Figure BDA0004094862830000311
在一些实施方案中，R25是被取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是被烷基取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是甲烷磺酰基。在一些实施方案中，R25是被氨基取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是磺酰胺。在一些实施方案中，R25是羧基。在一些实施方案中，R25是甲氧基羰基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000312
其中：
-R2是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个RQ独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；
-y是0、1、2、3或4；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R25、R26、R27、R28和R29独立地是氢或选自以下的取代基：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基和酯基团，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000321
Figure BDA0004094862830000331
在一些实施方案中，R25是被取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是被烷基取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是甲烷磺酰基。在一些实施方案中，R25是被氨基取代的砜基团。在一些实施方案中，R25是磺酰胺。在一些实施方案中，R25是羧基。在一些实施方案中，R25是甲氧基羰基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000332
其中：
-每个RQ独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；
-y是0、1、2、3或4；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R26、R27、R28和R29独立地是氢或选自以下的取代基：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基和酯基团；并且
-R30是烷基或氨基，其各自是被取代的或未被取代的，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R30是甲基。在一些实施方案中，R30是NH2。在一些实施方案中，R30是NHMe。在一些实施方案中，R30是NMe2。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000341
其中R30是烷基或氨基，其各自是未被取代的或被取代的。在一些实施方案中，R30是甲基。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000351
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000352
/>
Figure BDA0004094862830000361
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000362
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000363
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000371
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000372
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000381
/>
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000382
/>
Figure BDA0004094862830000391
/>
Figure BDA0004094862830000401
/>
Figure BDA0004094862830000411
或前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000412
/>
Figure BDA0004094862830000421
/>
Figure BDA0004094862830000431
/>
Figure BDA0004094862830000441
或前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000442
/>
Figure BDA0004094862830000451
/>
Figure BDA0004094862830000461
/>
Figure BDA0004094862830000471
Figure BDA0004094862830000472
或前述化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000473
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000481
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000482
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000491
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000492
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000501
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括以下：
Figure BDA0004094862830000502
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种化合物，该化合物包含：吲哚基团，其中该吲哚基团包含：a)在该吲哚基团的1位处的卤代烷基；b)在该吲哚基团的2位处的第一取代基，其中该第一取代基是环状基团；和c)第二取代基，其中该第二取代基至少被卤基-取代；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，环状基团是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环状基团是未被取代的芳基。在一些实施方案中，环状基团是被取代的芳基。在一些实施方案中，环状基团是被取代的苯基。在一些实施方案中，环状基团是被取代的或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是芳族5元或6元单环。在一些实施方案中，杂芳基是噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噻吩基或噁二唑基。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶基或嘧啶基。
在一些实施方案中，第二取代基在吲哚基团的4位处。在一些实施方案中，第二取代基是被取代的或未被取代的第二环状基团。在一些实施方案中，第二环状基团是杂环基。在一些实施方案中，杂环基是哌啶基。在一些实施方案中，杂环基是四氢吡喃基。在一些实施方案中，杂环基被氟基-取代。在一些实施方案中，杂环基被氯基-取代。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟乙基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种化合物，该化合物包含吲哚基团，其中该吲哚基团包含：a)在该吲哚基团的3位处的被取代的或未被取代的非环状基团；和b)在该吲哚基团的2位处的被取代的或未被取代的环状基团，其中相对于在不存在该化合物下p53突变体的生物活性构象的稳定性，该化合物增加p53突变体的生物活性构象的稳定性；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，非环状基团是氢。在一些实施方案中，非环状基团是卤基-。在一些实施方案中，环状基团是芳基、杂芳基、杂环基或亚环烷基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环状基团是芳基或杂芳基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，环状基团是被取代的芳基。在一些实施方案中，环状基团是被取代的苯基。在一些实施方案中，环状基团是被以下取代的苯基：烷基、环烷基、烷氧基、胺基团、羧基、羧酸基团、碳酰胺基团或酰胺基团，其各自是被取代的或未被取代的；氰基、卤基-或氢。
在一些实施方案中，环状基团是被取代的杂芳基。在一些实施方案中，环状基团是包含1、2或3个杂原子作为环成员的芳族5元、6元、7元或8元单环环系统，其中每个杂原子独立地选自O、N或S。在一些实施方案中，环状基团是吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基或噁二唑基，在一些实施方案中，环状基团是1,3,5-噻二唑-2-基。在一些实施方案中，环状基团是1,3,4-噁二唑-2-基或1,2,4-噁二唑-2-基。在一些实施方案中，环状基团是吡啶基。
在一些实施方案中，吲哚基团还包含在吲哚基团的4位处的取代基。在一些实施方案中，取代基是被取代的或未被取代的氨基。在一些实施方案中，氨基被第二环状基团取代。在一些实施方案中，第二环状基团是至少被卤基-取代的杂环基。在一些实施方案中，杂环基至少被氟基-取代。在一些实施方案中，杂环基至少被氯基-取代。在一些实施方案中，杂环基是哌啶基。在一些实施方案中，杂环基是四氢吡喃基。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括具有下式中的任一者的化合物：
Figure BDA0004094862830000521
/>
Figure BDA0004094862830000531
Figure BDA0004094862830000541
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000542
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000543
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-A是被取代的或未被取代的环；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A是被取代的或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基、亚环烷基。在一些实施方案中，A是6碳单环或10碳双环芳族环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子任选地被取代。在一些实施方案中，A是萘基。在一些实施方案中，A是吲唑基。
在一些实施方案中，A是被取代的芳基。在一些实施方案中，A是被取代的苯基。在一些实施方案中，A是被以下取代的苯基：烷基、环烷基、烷氧基、胺基团、羧基、羧酸基团、碳酰胺基团或酰胺基团，其各自是被取代的或未被取代的；氰基、卤素或氢。在一些实施方案中，A是被烷基取代的苯基，其中烷基是被取代的。在一些实施方案中，A是被烷基取代的苯基，其中烷基被氨基取代，该氨基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是被胺基团取代的苯基，该胺基团是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是被羧基取代的苯基，该羧基是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是被氰基取代的苯基。在一些实施方案中，A是被卤基-取代的苯基。
在一些实施方案中，A是被取代的或未被取代的杂环基。在一些实施方案中，A是被取代的杂环基。
在一些实施方案中，A是包含1、2或3个杂原子作为环成员的芳族5元、6元、7元或8元单环环系统，其中每个杂原子独立地选自O、N或S。在一些实施方案中，A是包含1、2、3、4、5或6个杂原子的芳族8元、9元、10元、11元或12元双环环系统，其中每个杂原子独立地选自O、N或S。在一些实施方案中，A是包含1、2或3个杂原子的芳族5元、6元、7元或8元单环环系统，并且该芳族5元、6元、7元或8元单环环系统是被取代的。在一些实施方案中，A是具有1、2、3、4、5或6个杂原子的8元、9元、10元、11元或12元双环环系统，并且该8元、9元、10元、11元或12元双环环系统是被取代的。
在一些实施方案中，A是吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基或噁二唑基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，A是1,3,5-噻二唑-2-基。在一些实施方案中，A是1,3,4-噁二唑-2-基或1,2,4-噁二唑-2-基。在一些实施方案中，A是1,3,4-噁二唑-2-基。
在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是键。在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是被取代的或未被取代的烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基。在一些实施方案中，R2是环烷基。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或卤素。在一些实施方案中，R1是-NR16R17。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。
在一些实施方案中，每个R3和R4独立地是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是氢，并且R4是至少被卤基-取代的杂环基。在一些实施方案中，R4是被氟基取代的杂环基。在一些实施方案中，R4是被氯基取代的杂环基。
在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R13是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000571
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000572
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000581
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000582
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000583
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000591
Figure BDA0004094862830000592
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000593
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000594
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000595
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000596
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000597
其中R25是-C(O)R16、-C(O)NR16R17、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R25是被取代的或未被取代的芳基。在一些实施方案中，R25是被取代的苯基。在一些实施方案中，R25是-C(O)R16，其中R16是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R25是-C(O)R16，其中R16是被取代的苯基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000601
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000602
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-Ar是未被取代的或被取代的芳基；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-n是0、1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-每个Rx和R1独立地是C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或R1和Rx与Ar一起形成稠环；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
可选择虚线键的模式以提供芳族系统，例如吲哚、吲哚啉、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶或吡咯并吡嗪。在一些实施方案中，X1是CR5、CR5R6或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是CR7、CR7R8或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是CR9、CR9R10或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是CR11、CR11R12或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是CR13、N或NR13。在一些实施方案中，X1是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是N。
在一些实施方案中，Ar是6碳单环或10碳双环芳族环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子任选地被取代。在一些实施方案中，Ar是苯基。在一些实施方案中，Ar是萘基。在一些实施方案中，Ar是吲唑基。
R1可为-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、亚烷基、烷氧基、-NR21R22或芳基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；卤基或氢。在一些实施方案中，R1是甲基、环己基、亚甲基、甲氧基或苯甲基。在一些实施方案中，R1是氟基或氯基。在一些实施方案中，R1是苯基。在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。R1可被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R1是被胺基团取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)NR16R17取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)OR16取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被COOH取代的甲基。
在一些实施方案中，m是1、2、3或4。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，X3是连接于Q1的碳原子，并且m是1。在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是键。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R2是烷基，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000631
Figure BDA0004094862830000641
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000642
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000643
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000644
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000645
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000646
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000647
其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000648
其中：
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-Ar是未被取代的或被取代的芳基；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-n是0、1、2、3或4；
-每个Rx和R1独立地是C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或R1和Rx与Ar一起形成稠环；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000661
其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Ar是6碳单环或10碳双环芳族环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子任选地被取代。在一些实施方案中，Ar是苯基。在一些实施方案中，Ar是萘基。在一些实施方案中，Ar是吲唑基。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。R1可被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R1是被胺基团取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)NR16R17取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被-C(O)OR16取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被COOH取代的甲基。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是键。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R2是烷基，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000671
Figure BDA0004094862830000672
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000681
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000682
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000683
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000684
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000685
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000686
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000687
Figure BDA0004094862830000691
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1、Rx、Rx1、Rx2、Rx3和Rx4独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或R1和Rx与Ar一起形成稠环；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-n是0、1、2、3或4；每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。R1可被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R1是被胺基团取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是烷基、芳基、杂芳基、氨基、羧基或酯基团，其中的任一者都是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16和R17是氢。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16是氢，并且R17是烷基。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16是氢，并且R17是甲基。在一些实施方案中，R1是-C(O)OR16。在一些实施方案中，R1是-C(O)OH。在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是氯基或氟基。
在一些实施方案中，n是0、1、2或3。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是键。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R2是烷基，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是氢，并且R13是氢。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000721
Figure BDA0004094862830000722
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000723
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000724
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000725
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000726
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000727
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000728
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。R1可被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R1是被胺基团取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是烷基、芳基、杂芳基、氨基、羧基或酯基团，其中的任一者都是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的苯基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的或未被取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16和R17是氢。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16是氢，并且R17是烷基。在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17，其中R16是氢，并且R17是甲基。在一些实施方案中，R1是-C(O)OR16。在一些实施方案中，R1是-C(O)OH。在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是氯基或氟基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000741
/>
Figure BDA0004094862830000742
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000743
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000744
本公开内容的化合物的非限制性示例包括具有下式中的任一者的化合物：
Figure BDA0004094862830000745
/>
Figure BDA0004094862830000751
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000761
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830000762
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-Het是被取代的或未被取代的杂芳基；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
可选择虚线键的模式以提供芳族系统，例如吲哚、吲哚啉、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶或吡咯并吡嗪。在一些实施方案中，X1是CR5、CR5R6或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是CR7、CR7R8或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是CR9、CR9R10或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是CR11、CR11R12或连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是CR13、N或NR13。在一些实施方案中，X1是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X2是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X3是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X4是连接于Q1的碳原子。在一些实施方案中，X5是N。
在一些实施方案中，Het是包含1、2或3个杂原子作为环成员的芳族5元、6元、7元或8元单环环系统，其中每个杂原子独立地选自O、N或S。在一些实施方案中，Het是包含1、2、3、4、5或6个杂原子的芳族8元、9元、10元、11元或12元双环环系统，其中每个杂原子独立地选自O、N或S。在一些实施方案中，Het是包含1、2或3个杂原子的芳族5元、6元、7元或8元单环环系统，并且该芳族5元、6元、7元或8元单环环系统是被取代的。在一些实施方案中，Het是具有1、2、3、4、5或6个杂原子的8元、9元、10元、11元或12元双环环系统，并且该8元、9元、10元、11元或12元双环环系统是被取代的。
在一些实施方案中，Het是吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基或噁二唑基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Het是1,3,5-噻二唑-2-基。在一些实施方案中，Het是1,3,4-噁二唑-2-基或1,2,4-噁二唑-2-基。在一些实施方案中，Het是1,3,4-噁二唑-2-基。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、亚烷基、烷氧基、-NR21R22或芳基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；卤基或氢。在一些实施方案中，R1是甲基、环己基、亚甲基、甲氧基或苯甲基。在一些实施方案中，R1是氟基或氯基。在一些实施方案中，R1是苯基。在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基或亚烷基。R1可被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、环状烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、氨基甲酸乙酯基团和酯基团。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，m是1、2、3或4。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，X1是连接于Q1的碳原子，并且m是1。在一些实施方案中，X2是连接于Q1的碳原子，并且m是1。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是杂芳基，并且R17是烷基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是被取代的杂芳基，并且R17是氢。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基，R16是被取代的烷基，并且R17是氢。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被卤素、烷基或羟基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是芳基或杂芳基，被卤素或烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R16是烷基，并且R17是被卤素或烷基取代的杂芳基。在一些实施方案中，R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地被烷基取代或未被取代。在一些实施方案中，R17是芳基或杂芳基，其各自独立地被烷基取代，其中该烷基任选地被氟、氯、溴、碘或氰基取代。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R2是被取代的烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基。在一些实施方案中，R13是烷基、烯基、氢或卤素。在一些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基，并且R13是氢。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000801
Figure BDA0004094862830000802
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000803
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000804
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000805
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000811
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成被取代的杂环。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成被羟基、卤素、氨基或烷基取代的杂环。在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成杂环，其中该杂环经被取代的或未被取代的杂环取代。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000812
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000813
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000814
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000821
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、亚烷基、烷氧基、-NR21R22或芳基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；卤基或氢。
在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的甲基，其中R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，R2是氢或烷基。在一些实施方案中，R2是被取代的烷基。在一些实施方案中，R2是三氟乙基。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000831
Figure BDA0004094862830000832
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000833
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000834
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000835
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000836
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种下式化合物：
Figure BDA0004094862830000837
/>
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000841
Figure BDA0004094862830000842
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000843
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000844
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000845
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000851
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000852
其中R25是-C(O)R16、-C(O)NR16R17、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R25是被取代的或未被取代的芳基。在一些实施方案中，R25是被取代的苯基。在一些实施方案中，R25是-C(O)R16，其中R16是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R25是-C(O)R16，其中R16是被取代的苯基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000853
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
变量如上所定义，并且其中o是1、2、3或4。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000861
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1、R1a和R1b独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-o是0、1、2、3或4；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每个R1a和R1b独立地是烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或NR16R17。在一些实施方案中，R1a是未被取代的苯基，并且R1b是氨基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000881
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，R1是-C(O)NR16R17、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是烷基、烷氧基、芳基或卤基。在一些实施方案中，R1是甲氧基、甲基或苯基。在一些实施方案中，每个R1a和R1b独立地是烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或NR16R17。在一些实施方案中，R1a是未被取代的苯基，并且R1b是氨基。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000891
Figure BDA0004094862830000892
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000893
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000894
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000901
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000902
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的羧基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000903
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1c和R1d独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每个R1c和R1d独立地是-OR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000911
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，每个R1c和R1d独立地是C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1c是氨基，并且R1d是苯基。在一些实施方案中，R1c是氨基，并且R1d是环烯基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000921
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1e和R1f独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000931
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000932
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000941
Figure BDA0004094862830000942
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000943
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000944
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000945
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000946
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，每个R1e和R1f独立地是烷基、NR16R17、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1e是被取代的烷基，并且R1f是氢。在一些实施方案中，R1e是氢，并且R1f是NR16R17，其中每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1e是氢，并且R1f是NR16R17，其中R16是氢，并且R17是烷基。在一些实施方案中，R1e是氢，并且R1f是NR16R17，其中R16是氢，并且R17是苯基。在一些实施方案中，R1e是氢，并且R1f是氨基。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000951
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1、R1g和R1h独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000961
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000962
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000971
Figure BDA0004094862830000972
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000973
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000974
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000975
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000976
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的羧基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被烷基或芳基取代的羧基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被环烷基或苯基取代的羧基。在一些实施方案中，R16和R17是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000981
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被取代的羧基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被烷基或芳基取代的羧基。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被环烷基或苯基取代的羧基。在一些实施方案中，R16和R17是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830000991
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键。在一些实施方案中，Q1是亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，Q1是C1亚烷基。在一些实施方案中，每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或氢。在一些实施方案中，Q1是键。
在一些实施方案中，R3是H，并且R4是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R4是杂环基。在一些实施方案中，R4是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吡咯烷基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R4是环，该环是：
Figure BDA0004094862830000992
Figure BDA0004094862830000993
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000994
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830000995
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，Ra是亚烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830001001
其中该环是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R3是H，并且R4是环，该环是/>
Figure BDA0004094862830001002
其中该环是被取代的或未被取代的。
在一些实施方案中，R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。在一些实施方案中，R1是被取代的烷基。在一些实施方案中，R1是被NR16R17取代的烷基，其中每个R16和R17独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、羧基、氨基、酰基、酰基氧基或酰胺基团，其中的任一者都是未被取代的或被取代的；或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是芳基、杂芳基、羧基或氢。在一些实施方案中，R16是氢，并且R17是被芳基、杂芳基、环烷基或烷基取代的羧基。在一些实施方案中，R16和R17是氢。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830001003
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830001011
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830001021
或其药学上可接受的盐，其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830001022
/>
其中：
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-每个R1c和R1d独立地是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，
-R25是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R25是杂环基、环烷基、芳基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R25是苯基或环丙基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R25是被取代的环丙基。在一些实施方案中，R25是杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。在一些实施方案中，R25是噻吩基、假吲哚基或吡咯基，其各自是被取代的或未被取代的。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括具有下式中的任一者的化合物：
Figure BDA0004094862830001031
/>
Figure BDA0004094862830001041
/>
Figure BDA0004094862830001051
/>
Figure BDA0004094862830001061
或其药学上可接受的盐。
本公开内容的化合物的非限制性示例包括具有下式中的任一者的化合物：
Figure BDA0004094862830001062
/>
Figure BDA0004094862830001071
/>
Figure BDA0004094862830001081
/>
Figure BDA0004094862830001091
或其药学上可接受的盐。
本文中的化合物可包括其所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物、外消旋物、阻转异构体和互变异构体。
任选的取代基的非限制性示例包括羟基、氢硫基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰基氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基和酯基团。
烷基和亚烷基的非限制性示例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基。烷基或亚烷基可为例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团，该基团是被取代的或未被取代的。
直链烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
支链烷基包括被任何数目的烷基取代的任何直链烷基。支链烷基的非限制性示例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
被取代的烷基的非限制性示例包括羟基甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1,2-二氟乙基和3-羧基丙基。
环状烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状烷基还包括稠合、桥接和螺接双环以及更高级的稠合、桥接和螺接系统。环状烷基可被任何数目的直链、支链或环状烷基取代。环状烷基的非限制性示例包括环丙基、2-甲基-环丙-1-基、环丙-2-烯-1-基、环丁基、2,3-二羟基环丁-1-基、环丁-2-烯-1-基、环戊基、环戊-2-烯-1-基、环戊-2,4-二烯-1-基、环己基、环己-2-烯-1-基、环庚基、环辛烷基、2,5-二甲基环戊-1-基、3,5-二氯环己-1-基、4-羟基环己-1-基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.3.3]十一烷基。
烯基和亚烯基的非限制性示例包括直链、支链和环状烯基。烯基的一种或多种烯烃可呈例如以下形式：E、Z、顺式、反式、末端或外型-亚甲基。烯基或亚烯基可为例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团，该基团是被取代的或未被取代的。烯基和亚烯基的非限制性示例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、异丙烯基、丁-1-烯-4-基、2-氯乙烯基、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基和7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。
炔基或亚炔基的非限制性示例包括直链、支链和环状炔基。炔基或亚炔基的三键可在内部或在末端。炔基或亚炔基可为例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团，该基团是被取代的或未被取代的。炔基或亚炔基的非限制性示例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羟基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基和5-羟基-5-乙基庚-3-炔-1-基。
卤代烷基可为被任何数目的卤素原子例如氟、氯、溴和碘原子取代的任何烷基。卤代烯基可为被任何数目的卤素原子取代的任何烯基。卤代炔基可为被任何数目的卤素原子取代的任何炔基。
烷氧基可为例如被烷基、烯基或炔基取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基。烷氧基的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
芳基可为杂环的或非杂环的。芳基可为单环的或多环的。芳基可被任何数目的本文所述的取代基取代，该取代基例如是烃基、烷基、烷氧基和卤素原子。芳基的非限制性示例包括苯基、甲苯甲酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。被取代的芳基的非限制性示例包括3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。
被取代的芳基的非限制性示例包括2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N,N-二乙基氨基)苯基。
杂环可为含有不是碳的环原子例如N、O、S、P、Si、B或任何其他杂原子的任何环。杂环可被任何数目的取代基例如烷基和卤素原子取代。杂环可为芳族的(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性示例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、丁二酰胺、顺丁烯二酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。
杂环的非限制性示例包括：具有含有一个或多个杂原子的单一环的杂环单元，其非限制性示例包括二氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚三烯基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及ii)具有2个或更多个环，其中的一者是杂环的杂环单元，其非限制性示例包括六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基和十氢-1H-环辛并[b]吡咯基。
杂芳基的非限制性示例包括：i)含有单一环的杂芳基环，其非限制性示例包括1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基；以及ii)含有2个或更多个稠环，其中的一者是杂芳基环的杂芳基环，其非限制性示例包括：7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
本文中的任何化合物都可为纯化的。本文中的化合物可为至少1％纯的，至少2％纯的，至少3％纯的，至少4％纯的，至少5％纯的，至少6％纯的，至少7％纯的，至少8％纯的，至少9％纯的，至少10％纯的，至少11％纯的，至少12％纯的，至少13％纯的，至少14％纯的，至少15％纯的，至少16％纯的，至少17％纯的，至少18％纯的，至少19％纯的，至少20％纯的，至少21％纯的，至少22％纯的，至少23％纯的，至少24％纯的，至少25％纯的，至少26％纯的，至少27％纯的，至少28％纯的，至少29％纯的，至少30％纯的，至少31％纯的，至少32％纯的，至少33％纯的，至少34％纯的，至少35％纯的，至少36％纯的，至少37％纯的，至少38％纯的，至少39％纯的，至少40％纯的，至少41％纯的，至少42％纯的，至少43％纯的，至少44％纯的，至少45％纯的，至少46％纯的，至少47％纯的，至少48％纯的，至少49％纯的，至少50％纯的，至少51％纯的，至少52％纯的，至少53％纯的，至少54％纯的，至少55％纯的，至少56％纯的，至少57％纯的，至少58％纯的，至少59％纯的，至少60％纯的，至少61％纯的，至少62％纯的，至少63％纯的，至少64％纯的，至少65％纯的，至少66％纯的，至少67％纯的，至少68％纯的，至少69％纯的，至少70％纯的，至少71％纯的，至少72％纯的，至少73％纯的，至少74％纯的，至少75％纯的，至少76％纯的，至少77％纯的，至少78％纯的，至少79％纯的，至少80％纯的，至少81％纯的，至少82％纯的，至少83％纯的，至少84％纯的，至少85％纯的，至少86％纯的，至少87％纯的，至少88％纯的，至少89％纯的，至少90％纯的，至少91％纯的，至少92％纯的，至少93％纯的，至少94％纯的，至少95％纯的，至少96％纯的，至少97％纯的，至少98％纯的，至少99％纯的，至少99.1％纯的，至少99.2％纯的，至少99.3％纯的，至少99.4％纯的，至少99.5％纯的，至少99.6％纯的，至少99.7％纯的，至少99.8％纯的，或至少99.9％纯的。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物可用于治疗对象的癌症。本公开内容的化合物可例如减缓癌细胞系的增殖，或杀灭癌细胞。可通过本公开内容的化合物治疗的癌症的非限制性示例包括：急性淋巴母细胞性白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤(诸如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视路和下丘脑胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、原始起源未知的癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、生殖细胞肿瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病，头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(诸如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、恶性骨纤维组织细胞瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌、口癌、多发性内分泌瘤形成综合征、骨髓增生异常综合征、髓样白血病、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、浆细胞瘤形成、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌(skincarcinoma merkel cell)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤(妊娠性)、原发部位未知的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0004094862830001151
macroglobulinemia)和威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物显示非致死毒性。
药学上可接受的盐。
本公开内容提供了本文所述的任何治疗性化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物中以形成酸加成盐的酸可为有机酸或无机酸。添加至化合物中以形成碱加成盐的碱可为有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。
金属盐可由将无机碱添加至本公开内容的化合物中产生。无机碱由金属阳离子与碱性反离子配对组成，该碱性反离子诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可为碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
铵盐可由将氨或有机胺添加至本公开内容的化合物中产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或哌吡嗪(pipyrazine)。
在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哌吡唑盐、咪唑盐、吡嗪盐或哌吡嗪盐。
酸加成盐可由将酸添加至本公开内容的化合物中产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸(pantothenic acid)、乙酸、丙酸、丁酸、反丁烯二酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或顺丁烯二酸。
在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或顺丁烯二酸盐。
本公开内容的药物组合物。
本公开内容的药物组合物可例如在用例如另一药剂治疗对象之前、期间或之后使用。
对象可为例如年长的成人、成人、青少年、青春期前的少年、儿童、学步儿、婴儿、新生儿以及非人动物。在一些实施方案中，对象是患者。
本公开内容的药物组合物可为本文所述的任何药物化合物与其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的组合。药物组合物有助于化合物向生物体的施用。药物组合物可通过各种形式和途径(包括例如静脉内、皮下、肌肉内、口服、胃肠外、经眼、皮下、经皮、经鼻、经阴道和经表面施用)以药物组合物形式以治疗有效量施用。
药物组合物可以局部方式施用，例如通过将化合物直接注射至器官中，任选地以储库(depot)或持续释放制剂或植入物形式。药物组合物可以快速释放制剂的形式，以延长释放制剂的形式，或以中等释放制剂的形式提供。快速释放形式可提供立即释放。延长释放制剂可提供控制释放或持续延迟释放。
对于口服施用，药物组合物可通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制。此类载体可用于配制液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液或混悬剂，用于由对象口服摄取。用于口服可溶解制剂中的溶剂的非限制性示例可包括水、乙醇、异丙醇、盐水、生理盐水、DMSO、二甲基甲酰胺、磷酸钾缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、磷酸钠缓冲液、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸缓冲液(MOPS)、哌嗪-N,N′-双(2-乙烷磺酸)缓冲液(PIPES)和盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)。用于口服可溶解制剂中的共溶剂的非限制性示例可包括蔗糖、脲、克列莫佛(cremaphor)、DMSO和磷酸钾缓冲液。
药物制剂可被配制用于静脉内施用。药物组合物可呈作为在油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液或乳剂的适于胃肠外注射的形式，并且可含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的混悬剂可制备成油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。混悬剂还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可呈用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原水复原的粉末形式。
活性化合物可经表面施用，并且可配制成多种可经表面施用的组合物，诸如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒、香膏、乳膏和软膏。此类药物组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本公开内容的化合物可经表面施加至对象的皮肤或体腔，例如口腔、阴道腔、膀胱腔、颅腔、脊髓腔、胸腔或骨盆腔。本公开内容的化合物可施加至可及的体腔。
化合物还可配制成含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮和PEG)的直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡(诸如任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物)可熔化。
在实践本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物形式施用至患有待治疗的疾病或病况的对象。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，诸如人。治疗有效量可视疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能以及其他因素而广泛变化。化合物可单独使用，或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
药物组合物可使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体来配制，该载体包括赋形剂和助剂。视所选施用途径而定，配方可加以修改。包含本文所述的化合物的药物组合物可例如通过混合、溶解、乳化、包封、包埋或压制工艺来制造。
药物组合物可包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及呈游离碱或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物。药物组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
用于制备包含本文所述的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括例如粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊和扁囊剂。液体组合物包括例如化合物溶解在其中的溶液，包含化合物的乳剂，或含有包含如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米粒子的溶液。半固体组合物包括例如凝胶剂、混悬剂和乳膏。组合物可呈以下形式：液体溶液或混悬剂；适于在使用之前在液体中溶解或悬浮的固体形式；或乳剂。这些组合物还可含有少量无毒辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂以及其他药学上可接受的添加剂。
适用于本公开内容中的剂型的非限制性示例包括液体、粉剂、凝胶剂、纳米混悬剂、纳米粒子、微凝胶剂、水性或油性混悬剂、乳剂以及它们的任何组合。
适用于本公开内容中的药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括黏合剂、崩解剂、抗黏附剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、抗微生物剂、球化剂以及它们的任何组合。
本公开内容的组合物可为例如立即释放形式或控制释放制剂。立即释放制剂可被配制以允许化合物快速起作用。立即释放制剂的非限制性示例包括可易于溶解的制剂。控制释放制剂可为已被调整以致活性剂的释放速率和释放曲线可与生理和时间治疗要求匹配，或备选地，控制释放制剂可为已被配制以实现以程序化速率释放活性剂的药物制剂。控制释放制剂的非限制性示例包括颗粒剂、延迟释放颗粒剂、水凝胶(例如具有合成或天然来源)、其他胶凝剂(例如形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如包含具有至少一种分散在其中的活性成分的聚合材料的制剂)、在基质内的颗粒、聚合物混合物和颗粒团。
在一些实施方案中，控制释放制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可被配制为以延长的时期延迟化合物的作用。延迟释放形式可被配制以延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如延迟约4、约8、约12、约16或约24小时。
控制释放制剂可为持续释放形式。持续释放形式可被配制以例如在延长时期内维持化合物的作用。持续释放形式可被配制以在约4、约8、约12、约16或约24小时内提供有效剂量的本文所述的任何化合物(例如提供生理上有效的血液曲线)。
药学上可接受的赋形剂的非限制性示例可例如见于以下中：Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其各自通过引用以其整体并入本文。
可以任何顺序或同时施用多种治疗剂。在一些实施方案中，本公开内容的化合物与用另一治疗剂进行的治疗组合，在该治疗之前，或在该治疗之后施用。如果同时施用，那么多种治疗剂可以单一联合形式或以多个形式例如以多个单独丸剂形式提供。试剂可一起或单独包装在单一包装中或多个包装中。治疗剂中的一者或全部可以多次剂量给与。如果不同时施用，那么多次剂量之间的时间选择可变化，直至多达约一个月。
本文所述的治疗剂可在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有治疗剂的组合物的时间选择可变化。例如，化合物可用作预防剂，并且可连续施用至具有病况或疾病倾向的对象以减小疾病或病况发生的可能性。组合物可在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用至对象。治疗剂的施用可在症状发作的前48小时内，在症状发作的前24小时内，在症状发作的前6小时内，或在症状发作的3小时内开始。初始施用可使用本文所述的任何制剂通过任何实用途径来进行，诸如通过本文所述的任何途径。
化合物可在检测到或怀疑疾病或病况发作之后一旦可行即加以施用，并且持续为治疗该疾病所必需的时长，诸如从约1个月至约3个月。在一些实施方案中，可施用化合物的时长可为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年。治疗的时长可针对每个对象有所变化。
本文所述的药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有分立的制剂量的包装的形式。非限制性示例是包装可注射剂、小瓶剂或安瓿剂。水性悬浮液组合物可包装在单次剂量非可再闭合容器中。可使用多次剂量可再闭合容器，例如与或不与防腐剂组合使用。注射用制剂可以例如在安瓿中或在具有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型提供。
本文提供的药物组合物可与其他疗法联合施用，该其他疗法例如是化学疗法、放射、手术、消炎剂和所选的维生素。其他试剂可在药物组合物之前、之后或与药物组合物相伴施用。
视预定施用模式而定，药物组合物可呈固体、半固体或液体剂型的形式，诸如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、洗剂、乳膏或凝胶剂，例如呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。
对于固体组合物，无毒固体载体包括例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。
适于与本公开内容的组合物组合的药物活性剂的非限制性示例包括抗感染剂(即氨基糖苷)、抗病毒剂、抗微生物剂、抗胆碱能剂/解痉药、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗赘生剂、心血管剂、中枢神经系统剂、凝血调节剂、激素、免疫剂、免疫抑制剂和眼用制剂。
化合物可通过脂质体技术递送。使用脂质体作为药物载体可增加化合物的治疗指数。脂质体由天然磷脂组成，并且可含有具有表面活性剂性质的混合脂质链(例如卵磷脂酰乙醇胺)。脂质体设计可采用用于附接至不健康组织的表面配体。脂质体的非限制性示例包括多层囊泡(MLV)、小单层囊泡(SUV)和大单层囊泡(LUV)。可调节脂质体物理化学性质以优化通过生物屏障的穿透和在施用部位处的滞留，并且降低发展过早降解和对非靶标组织的毒性的可能性。最优的脂质体性质取决于施用途径：大尺寸脂质体在局部注射后显示良好滞留，小尺寸脂质体更加适合于实现被动靶向。聚乙二醇化降低由肝和脾对脂质体的摄取，并且增加循环时间，从而由于增强的通透性和滞留(EPR)效应而导致在发炎部位处的定位增加。另外，可修饰脂质体表面以实现所包封的药物选择性递送至特定靶标细胞。靶向性配体的非限制性示例包括对集中在与疾病相关的细胞的表面上的受体具有特异性的单克隆抗体、维生素、肽和多糖。
适用于本公开内容中的剂型的非限制性示例包括液体、酏剂、纳米混悬剂、水性或油性混悬剂、滴剂、糖浆以及它们的任何组合。适用于本公开内容中的药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括粒化剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗黏附剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、植物纤维素材料和球化剂以及它们的任何组合。
本公开内容的组合物可以试剂盒形式包装。在一些实施方案中，试剂盒包括关于组合物的施用/使用的书面说明书。书面材料可为例如标签。书面材料可建议施用的条件和方法。说明书向对象和主管医师提供关于从疗法的施用中获得最优临床结局的最佳指导。书面材料可为标签。在一些实施方案中，标签可由监管机构例如美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)或其他监管机构核准。
给药。
本文所述的药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有分立的制剂量的包装的形式。非限制性示例是在小瓶或安瓿中的液体。水性悬浮液组合物可包装在单次剂量非可再闭合容器中。可使用多次剂量可再闭合容器，例如与防腐剂组合使用。胃肠外注射用制剂可以例如在安瓿中或在具有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型提供。
本文所述的化合物可以约1mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约10mg至约2000mg、约5mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约50mg至约250mg、约100mg至约200mg、约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1000mg的范围存在于组合物中。
本文所述的化合物可以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约500mg至约2000mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约1000mg至约1500mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约500mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约1000mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约1500mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以约2000mg的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，剂量可以药物的量除以对象的质量表示，例如每千克对象体重的药物毫克数。在一些实施方案中，以在约5mg/kg至约50mg/kg、250mg/kg至约2000mg/kg、约10mg/kg至约800mg/kg、约50mg/kg至约400mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg或约150mg/kg至约200mg/kg的范围内的量施用化合物。
伴随诊断方法。
本文公开了检测细胞中的突变p53的方法，该方法包括进行测定以确定细胞中调节p53通路的基因的突变状况。在一些实施方案中，本公开内容的方法还包括在进行测定之后使细胞与结合p53突变体的化合物接触。本文还公开了诱导细胞的凋亡的方法，该方法包括进行测定以确定细胞中调节p53通路的基因的突变状况。在一些实施方案中，该方法还包括在进行测定之后使细胞与结合p53突变体的化合物接触。
在一些实施方案中，本公开内容的方法可用于证明用抗癌剂进行的治疗具有抗肿瘤有效作用。在一些实施方案中，本公开内容的方法可用于证明用本公开内容的化合物进行的治疗具有抗肿瘤有效作用。在一些实施方案中，液体伴随诊断测定可用于证明见于对象的血液样品中的肿瘤DNA的降低或消失。在一些实施方案中，本公开内容的方法可用于确定样品的细胞中调节p53通路的基因的突变状况以确定对象将对靶向该基因的该突变状况的抗癌剂起响应的可能性。
本文还公开了治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括：a)进行测定以确定该对象中调节p53通路的基因的突变状况；以及b)向该对象施用治疗有效量的结合突变p53的化合物。在一些实施方案中，测定显示细胞具有突变p53，并且显示细胞可用本公开内容的化合物治疗以再激活该突变p53。在一些实施方案中，测定显示对象具有调节p53通路的突变p53，并且显示对象可被施用本公开内容的化合物。
本文还公开了治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括：向该对象施用治疗有效量的结合p53突变体的化合物，其中该对象先前已基于对该对象的生物样品进行的测定而被确定在该对象中的编码该p53突变体的TP53基因中具有突变，其中该化合物不含有砷、锑或铋。
本文还公开了一种治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括：a)基于对该对象的生物样品进行的测定的结果，确定该对象在编码p53突变体的TP53基因中具有突变；b)基于该测定的结果，向该对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中该小分子化合物不含有砷、锑或铋。
对象中的基因的突变状况可为例如单核苷酸多态性(SNP)、突变基因序列(MUT)、无基因突变的基因表达丧失(LOE)、野生型基因序列(WT)或完全基因缺失(无效(NULL))。
在一些实施方案中，本公开内容的方法还包括获得对象的生物样品。在一些实施方案中，本公开内容的方法还包括对对象的生物样品进行测定以检测对象中编码p53突变体的TP53基因中的突变。在一些实施方案中，治疗有效量的小分子化合物向对象的施用降低对象中p53突变体变性的可能性。在一些实施方案中，治疗有效量的小分子化合物向对象的施用再激活对象中的p53通路。在一些实施方案中，治疗有效量的小分子化合物向对象的施用增加对象中p53突变体的抗癌活性。
在一些实施方案中，小分子化合物增加p53突变体结合DNA的能力。在一些实施方案中，小分子化合物诱导p53突变体的构象变化。在一些实施方案中，相较于野生型p53，小分子化合物选择性结合p53突变体。在一些实施方案中，相对于在不存在小分子化合物下p53突变体的生物活性构象的稳定性，小分子化合物增加p53突变体的生物活性构象的稳定性。
在一些实施方案中，TP53基因中的突变使对象中的p53通路失活。在一些实施方案中，对象患有癌症，其中该癌症表达p53突变体。在一些实施方案中，突变在氨基酸220处。在一些实施方案中，p53突变体是p53 Y220C。在一些实施方案中，相较于野生型p53，p53突变体结合至对象中的DNA的能力降低。在一些实施方案中，TP53基因含有移码突变。在一些实施方案中，TP53基因含有剪接位点突变。在一些实施方案中，TP53基因含有插入突变。在一些实施方案中，TP53基因含有缺失突变。在一些实施方案中，TP53基因含有置换突变。在一些实施方案中，TP53基因含有拷贝数变异。在一些实施方案中，TP53基因含有拷贝数缺失。在一些实施方案中，TP53基因含有单核苷酸多态性。
在一些实施方案中，测定是DNA测序。在一些实施方案中，测定是下一代DNA测序。在一些实施方案中，测定是RNA测序。
在一些实施方案中，生物样品是液体活检体。在一些实施方案中，生物样品是血液样品。在一些实施方案中，生物样品是循环肿瘤DNA。在一些实施方案中，生物样品是无细胞DNA。在一些实施方案中，生物样品是实体肿瘤样品。
临床试验。
为确定本文公开的化合物用于人类治疗的适合性，进行临床试验。例如，选择被诊断有癌症并且需要治疗的患者，并且分成治疗组和一个或多个组，其中该治疗组被施用本文公开的化合物，而对照组接受安慰剂或已知抗癌药物。本文公开的化合物的治疗安全性和功效可因此通过关于诸如存活期和生活质量的因素进行患者组的比较来评估。在这个示例中，相较于用安慰剂治疗的患者对照组，用本文公开的化合物治疗的患者组显示改善的长期存活。
可研究来自遗传和生物标志物测试以及对生物样品的与本文公开的化合物的安全性和功效相关的生物标志物的额外测试的结果以获得与患者结局的可能关联。
例如，可通过标准成像评估诸如计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)和骨扫描评估临床活性或响应。此外，可使用[18F]-氟脱氧葡萄糖和[18F]-氟胸苷正电子发射断层摄影术(分别是FDG-PET和FLT-PET)，或被视为在临床上适合于患者的特定疾病类型的其他技术。可进行CT成像，例如对于DR-A在第2周期结束时并且此后每2个周期(例如第4和6周期)，而对于DR-B在第3周期中末次输注之后并且此后每3个周期(例如第6和9周期)。对于患有淋巴瘤的患者，可使用IWG(2014)(附录H)标准评估抗癌细胞活性。另外，对于患有亲FDG淋巴瘤(FDG-avid lymphoma)的患者，可如IWG 2014中所概述在基线时以及在基线后进行FDG-PET成像。对于癌细胞通常显示充分摄取FLT示踪剂的患者，例如患有淋巴瘤的患者，可在基线时进行FLT-PET成像。例如，显示在基线时标准摄取值(SUV)>5的指定为DR-A的患者可在他们在第1周期中末次输注研究药物之后一天即第16天进行重复FLT成像。例如，显示在基线时标准摄取值(SUV)>5的DR-B患者可在他们在第1周期中末次输注研究药物之后一天即第12天进行重复FLT成像。
生物样品。
生物样品可为源于正常或患病对象的身体的流体或其他材料，诸如血液、血清、血浆、淋巴、尿、唾液、泪、脑脊髓液、乳汁、羊水、胆汁、腹水液、脓等。在一些实施方案中，生物样品是器官或组织提取物和已在其中孵育来自对象的任何细胞或组织制备物的培养液。生物样品可为可从其获得遗传物质的任何样品。生物样品还可包括固体或液体癌细胞样品或标本。癌细胞样品可为癌细胞组织样品。癌细胞样品可为原发性癌症样品、转移性癌症样品或复发性癌症样品。在一些实施方案中，癌细胞组织样品可从手术切除的组织获得。生物样品的示例性来源包括细针抽吸、核芯针活检、真空辅助的活检、切取活检、切除活检、钻取活检、刮取活检或皮肤活检。在一些情况下，生物样品包括细针抽吸样品。在一些实施方案中，生物样品包括组织样品，包括例如切除活检、切取活检或其他活检。生物样品可包括两种或更多种来源的混合物；例如细针抽吸物和组织样品。组织样品和细胞样品还可在不进行侵袭性手术下获得，例如通过用细针刺穿胸壁或腹壁，或从乳腺、甲状腺或其他部位的肿块进行刺穿，并且抽取细胞材料(细针抽吸活检)。在一些实施方案中，生物样品是骨髓抽吸物样品。生物样品可通过本领域中已知的方法获得，该方法诸如是本文提供的活检方法、擦拭、刮擦、静脉切开术或任何其他适合方法。
视样品的性质、使用的测定以及从业者的便利性而定，获得的生物样品可以新鲜、冷冻或固定(例如甲醛固定-石蜡包埋)的形式使用。尽管新鲜、冷冻和固定的材料适于各种RNA和蛋白质测定，但通常，对于离体测量活性，新鲜组织可为优选的。
还可采用固定的组织样品。经常将通过活检获得的组织固定，通常例如通过福尔马林、甲醛或戊二醛，或通过醇浸渍。经常将固定的生物样品脱水，并且包埋在石蜡或其他固体载体中。非包埋的固定的组织以及固定的和包埋的组织可用于本发明方法中。用于包埋固定的组织的固体载体可用有机溶剂移除以使得能够达成所保存组织的后续复水。
在一些情况下，本文所述的测定包括细胞或组织培养的步骤。例如，可使用酶(诸如胶原酶和透明质酸酶)和/或物理破坏(例如反复通过25号针)使来自活检体的细胞解聚以使细胞解离，通过离心收集，并且再悬浮于所需缓冲液或培养基中以进行培养、立刻分析或进一步处理。
对象/患者群体。
在一些实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是患有或被诊断有癌症的人。在其他实施方案中，使用本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是易患或易感于癌症的人。在一些实施方案中，使用本文提供的方法治疗的对象是处于发展癌症的风险下的人。
在一些实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是患有或被诊断有被确定携带使p53失活的突变并且/或者缺乏野生型p53的癌症的人。在其他实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是易患或易感于被确定携带使p53失活的突变并且/或者缺乏野生型p53的癌症的人。在一些实施方案中，使用本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是处于发展被确定携带使p53失活的突变并且/或者缺乏野生型p53的癌症的风险下的人。
使p53失活的突变是导致p53的体外凋亡活性的丧失(或降低)的突变。使p53失活的突变的非限制性示例包括在Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273和Arg282处的突变。例如，Y220C、Y220S、Y220H、R248Q、R248W、R273C和R273H。使p53失活的突变的额外非限制性示例包括E62_W91del、V122X、C135S、V143A、Q144P、W146X、V157F、R158H、Y163N、H168Y、V173L、R175H、R175L、R175P、R175Q、R175S、P219H、Y234C、Y234H、M237I、S240R、G245C、G245S、M246I、R249S、I255N、V272M、R273L、V274F、G279E、R280K、D281H、R282W、R306P、P300_L308del、P300_Y327del、D324_I332del、R337C和L344P，其中X是任何氨基酸。
因此，在一些实施方案中，使用本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是处于发展被确定具有使p53失活的突变的癌症的风险下、患有该癌症或被诊断有该癌症的人。
在一些实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是患有或被诊断有被确定缺乏显性的使p53失活的突变的癌症的人。如本文所用的显性的使p53失活的突变或显性负性突变是其中突变p53抑制或破坏野生型p53基因的活性的突变。
在一些实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是难治性患者。在某一实施方案中，难治性患者是标准疗法(例如手术、放射、抗雄激素疗法和/或药物疗法诸如化学疗法)难以治疗的患者。在某些实施方案中，当癌症尚未被显著根除并且/或者一种或多种症状尚未得到显著缓和时，患有该癌症的患者是某一疗法难以治疗的。可通过本领域中已知的用于测定癌症的治疗的有效性的任何方法在体内或在体外对患者是否难治进行确定。在各种实施方案中，当与癌症相关的CTC或MNBC的数目尚未降低或已增加时，患有该癌症的患者是难治性的。在各种实施方案中，当一个或多个癌细胞转移并且/或者扩散至另一器官时，患有该癌症的患者是难治性的。
在一些实施方案中，使用本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是已被证明除用本文公开的化合物进行的治疗以外的疗法难以治疗，但不再进行这些疗法的人。在某些实施方案中，根据本文提供的方法针对癌症进行治疗的对象是已接受一种或多种常规抗癌疗法诸如手术、药物疗法诸如化学疗法、抗雄激素疗法或放射的人。这些患者中有难治性患者、对于常规疗法来说太年轻的患者以及尽管用现有疗法治疗但具有复发的癌细胞的患者。
在一些实施方案中，对象是已经历至少一种对癌症的不成功的既往治疗和/或疗法的人。
检测野生型p53和/或p53突变的方法。
在一些实施方案中，具有至少一个使p53失活的突变的对象是用本公开内容的化合物进行的癌症治疗的候选者。应在用本公开内容的化合物治疗之前测定来自患者组的癌细胞以确定使p53失活的突变和/或野生型p53的表达。
p53通路的活性可通过涉及于p53通路中的基因的突变状况确定，该基因包括例如AKT1、AKT2、AKT3、ALK、BRAF、CDK4、CDKN2A、DDR2、EGFR、ERBB2(HER2)、FGFR1、FGFR3、GNA11、GNQ、GNAS、KDR、KIT、KRAS、MAP2K1(MEK1)、MET、HRAS、NOTCH1、NRAS、NTRK2、PIK3CA、NF1、PTEN、RAC1、RB1、NTRK3、STK11、PIK3R1、TSC1、TSC2、RET、TP53和VHL。还可评估调节p53的活性的基因，包括例如激酶：ABL1、JAK1、JAK2、JAK3；受体酪氨酸激酶：FLT3和KIT；受体：CSF3R、IL7R、MPL和NOTCH1；转录因子：BCOR、CEBPA、CREBBP、ETV6、GATA1、GATA2、MLL、KZF1、PAX5、RUNX1、STAT3、WT1和TP53；表观遗传因子：ASXL1、DNMT3A、EZH2、KDM6A(UTX)、SUZ12、TET2、PTPN11、SF3B1、SRSF2、U2AF35和ZRSR2；RAS蛋白：HRAS、KRAS和NRAS；衔接子CBL和CBL-B；FBXW7、IDH1、IDH2和NPM1。
癌细胞样品可例如通过原发性或转移性肿瘤切除(例如肺切除术、叶切除术、楔形切除术和开颅术)、原发性或转移性疾病活检(例如经支气管或针核芯)、胸膜或腹水液(例如FFPE细胞集结块)、骨髓抽吸物、骨髓凝块和骨髓活检或宏观解剖富含肿瘤的区域(实体肿瘤)从实体或液体肿瘤获得。
为检测组织中的p53野生型基因或使p53失活的突变，可将癌性组织与周围正常组织分离。例如，可从石蜡或恒冷箱切片分离组织。还可通过流式细胞计量术将癌细胞与正常细胞分离。如果癌细胞受到正常细胞高度污染，那么检测突变可更加困难。
用于分析野生型p53和/或p53突变的各种方法和测定适于在本公开内容中使用。测定的非限制性示例包括聚合酶链式反应(PCR)、定量PCR(qPCR)、实时PCR(RT-PCR)、桑格测序(Sanger sequencing)、限制片段长度多态性(RFLP)、微阵列、Southern印迹、northern印迹、western印迹、eastern印迹、H&E染色、肿瘤的显微评估、大规模平行测序(MPS)、下一代DNA测序(NGS)(例如DNA的提取、纯化、定量和扩增，文库制备)、免疫组织化学分析(IHC)、蛋白质定量、显色原位杂交(CISH)和荧光原位杂交(FISH)。
微阵列允许研究者研究附接于表面的多个DNA序列，该表面例如是由玻璃或硅制得的DNA芯片，或聚合物珠粒或树脂。DNA序列与荧光或发光探针杂交。微阵列可基于样品序列与探针的杂交，随后洗涤以及后续检测探针来指示样品中寡核苷酸序列的存在。对荧光或发光信号的定量指示样品中已知寡核苷酸序列的存在。
PCR允许快速扩增DNA寡聚物，并且可用于鉴定样品中的寡核苷酸序列。PCR实验涉及使寡核苷酸样品与PCR混合物接触，该PCR混合物含有互补于靶标序列的引物、一种或多种DNA聚合酶、三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)砌块(包括dATP、dGTP、dTTP和dCTP)、合适的缓冲液、盐和添加剂。如果样品含有互补于一对引物的寡核苷酸序列，那么实验会扩增样品序列，可将该样品序列收集并进行鉴定。
在一些实施方案中，测定包括从癌症样品扩增生物分子。生物分子可为核酸分子，诸如DNA或RNA。在一些实施方案中，测定包括使核酸分子环化，随后消化环化的核酸分子。
在一些实施方案中，测定包括使生物体或从生物体收集的生物化学样品(诸如核酸样品)与寡核苷酸(诸如PCR引物)的文库接触。文库可含有许多寡核苷酸分子。寡核苷酸分子可结合单个DNA或RNA基序，或本文所述的基序的任何组合。基序可相隔任何距离，并且距离可为已知的或未知的。在一些实施方案中，同一文库中的两个或更多个寡核苷酸结合亲本核酸序列中相隔已知距离的基序。引物与亲本序列的结合可基于引物与亲本序列的互补性而发生。结合可例如在退火下或在严格条件下发生。
在一些实施方案中，测定的结果用于设计新的寡核苷酸序列以供未来使用。在一些实施方案中，测定的结果用于设计新的寡核苷酸文库以供未来使用。在一些实施方案中，测定的结果用于修改、细化或更新现有寡核苷酸文库以供未来使用。例如，测定可揭示先前未记录的核酸序列与靶标物质的存在相关联。这个信息可用于设计或重新设计核酸分子和文库。
在一些实施方案中，文库中的一个或多个核酸分子包含条形码标签。在一些实施方案中，文库中的核酸分子中的一者或多者包含适于环化和切割所扩增的样品核酸序列的I型或II型限制位点。此类引物可用于使PCR产物环化，并且切割该PCR产物以提供具有以不同于样品生物体天然具有的核酸序列的方式组织的序列的产物核酸序列。
在PCR实验之后，可验证所扩增序列的存在。用于发现所扩增序列的方法的非限制性示例包括DNA测序、全转录物组鸟枪测序(WTSS或RNA-Seq)、质谱测定法(MS)、微阵列、焦磷酸测序、柱纯化分析、聚丙烯酰胺凝胶电泳和从索引标签化引物产生的PCR产物的索引标签测序。
在一些实施方案中，扩增样品生物体中超过一种核酸序列。分离PCR产物混合物中的不同核酸序列的方法的非限制性示例包括柱纯化、高效液相色谱法(HPLC)、HPLC/MS、聚丙烯酰胺凝胶电泳和尺寸排阻色谱法。
可通过测序鉴定所扩增的核酸分子。可在自动化仪器上进行核酸测序。可并行进行测序实验以同时分析数十、数百或数千个序列。测序技术的非限制性示例如下。
在焦磷酸测序中，在处于油溶液中的含有结合于引物包被珠粒的单一DNA模板的水滴内扩增DNA。将核苷酸添加至处于增长中的序列中，并且通过可见光来证实每个碱基的添加。
离子半导体测序将核酸残基的添加检测为与在合成期间释放的氢离子相关的电信号。将含有模板的反应孔用四种类型的核苷酸砌块充满，一次一种。电信号的时序确定哪个砌块被添加，并且鉴定模板中的相应残基。
DNA纳米球使用滚环复制来将DNA扩增成纳米球。纳米球的解链连接测序揭示DNA序列。
在一种可逆性染料方法中，使核酸分子退火于在载玻片上的引物，并且进行扩增。添加四种类型的荧光染料残基，各自互补于天然核碱基，添加互补于核酸序列中的下一碱基的残基，并且从载玻片冲洗掉未掺入的染料。添加四种类型的可逆性终止碱基(RT碱基)，并且洗去未掺入核苷酸。荧光指示染料残基的添加，由此鉴定模板序列中的互补碱基。将染料残基以化学方式移除，并且重复该循环。
可通过分子克隆存在于癌细胞组织中的一个或多个p53等位基因以及对该一个或多个等位基因测序来实现对点突变的检测。或者，可使用PCR来直接从来自癌细胞组织的基因组DNA制备物扩增p53基因序列。可接着测定所扩增序列的DNA序列。还可检测p53基因的具体缺失。例如，可使用针对p53基因或周围标志物基因的限制片段长度多态性(RFLP)探针来对p53等位基因的丧失进行评分。
还可基于p53基因的野生型表达产物的丧失检测野生型p53基因的丧失。此类表达产物包括mRNA以及p53蛋白产物两者。可通过直接对mRNA测序或通过分子克隆从mRNA制备的cDNA来检测点突变。可使用DNA测序技术测定所克隆cDNA的序列。还可通过PCR对cDNA测序。
或者，可使用错配检测来检测p53基因中的点突变或mRNA产物。该方法可涉及使用互补于人野生型p53基因的经标记核糖核酸探针。使核糖核酸探针与从癌细胞组织分离的mRNA或DNA一起退火(杂交)，并且随后用能够检测双链体RNA结构中的一些错配的酶RNA酶A消化。如果RNA酶A检测到错配，那么该酶在该错配的位点处进行裂解。因此，当在电泳凝胶基质上分离退火的RNA制备物时，如果RNA酶A已检测到并且裂解错配，那么会观察到小于核糖核酸探针和p53 mRNA或DNA的全长双链体RNA的RNA产物。核糖核酸探针无需是p53 mRNA或基因的全长，而是可为任一者的区段。例如，如果核糖核酸探针仅包含p53 mRNA或基因的区段，那么可使用许多这些探针来筛选完整mRNA序列的错配。
以类似方式，可使用DNA探针来通过酶法或化学裂解检测错配。或者，可通过错配双链体相对于匹配双链体的电泳迁移率变动来检测错配。在核糖核酸探针或DNA探针的情况下，可在杂交之前使用PCR(参见下文)扩增可能含有突变的细胞mRNA或DNA。
还可使用等位基因特异性探针筛选来自癌细胞组织的p53基因的已通过使用PCR扩增的DNA序列。这些探针是核酸寡聚物，其各自含有p53基因序列的具有已知突变的区域。例如，一种寡聚物在长度方面可为约30个核苷酸，对应于p53基因序列的一部分。在编码p53基因的第175密码子的位置处，寡聚物编码丙氨酸，而非野生型密码子缬氨酸。通过使用一系列的此类等位基因特异性探针，可筛选PCR扩增产物以鉴定p53基因中先前鉴定的突变的存在。可例如在尼龙滤膜上进行等位基因特异性探针与所扩增的p53序列的杂交。与特定探针的杂交指示癌细胞组织中存在与等位基因特异性探针中相同的突变。
可通过应用一系列多种多样的高分辨率高通量微阵列平台促进对癌细胞中的p53基因结构变化的鉴定。两种主要类型的阵列包括携带来自所克隆核酸的PCR产物(例如cDNA、BAC、黏粒)的阵列和使用寡核苷酸的阵列。该方法可提供一种考察全基因组DNA拷贝数异常和表达水平以允许将癌细胞中的丧失、获得和扩增与在相同样品中过度表达和表达不足的基因相关联的方式。提供癌细胞中mRNA水平的估计值的基因表达阵列已产生可确定基因表达水平、选择性剪接事件和mRNA加工改变的外显子特异性阵列。
可使用寡核苷酸阵列来探询整个基因组中的单核苷酸多态性(SNP)以用于连锁和关联研究，并且这些寡核苷酸阵列已被修改以定量拷贝数异常和杂合性丧失事件。DNA测序阵列可允许对染色体区域和全基因组重测序。
基于SNP的阵列或其他基因阵列或芯片可确定野生型p53等位基因以及具有突变的结构的存在。单核苷酸多态性(SNP)，即在DNA中单一位点处的变异，是基因组中最常见类型的变异。例如，在人类基因组中估计有500-1000万个SNP。SNP可为同义或非同义替换。同义SNP替换由于遗传密码的简并性而不导致蛋白质中氨基酸的变化，但可以其他方式影响功能。例如，编码膜运输蛋白的基因中的看似沉默的突变可减缓翻译，从而使得肽链错误折叠，并且产生功能较低的突变膜运输蛋白。非同义SNP替换可为错义替换或无义替换。错义替换在单一碱基变化导致蛋白质的氨基酸序列变化时发生，并且该蛋白质的功能失常导致疾病。无义替换在点突变在转录的mRNA中产生过早终止密码子或无义密码子时发生，其产生截短的并且通常无功能的蛋白质产物。因为SNP在整个进化中以及在群体内是高度保守的，所以SNP的图谱充当研究的卓越基因型标志。SNP阵列是一种用以研究全基因组的有用工具。
此外，SNP阵列可用于研究杂合性丧失(LOH)。LOH是一种可由等位基因的完全丧失或由一个等位基因相对于另一等位基因的拷贝数增加所引起的等位基因不平衡形式。尽管有其他基于芯片的方法(例如比较基因组杂交仅可检测基因组获得或缺失)，但SNP阵列具有检测归因于单亲二体(UPD)的拷贝数中性LOH的额外优势。在UPD中，来自一个亲本的一个等位基因或整个染色体缺失，从而导致另一亲本等位基因的复制(单亲＝来自一个亲本，二体＝重复)。在疾病环境中，当野生型等位基因(例如来自母亲)缺失，并且代之以存在杂合性等位基因(例如来自父亲)的两个拷贝时，这个事件可为病理性的。SNP阵列的这个用途在癌症诊断中具有巨大潜力，因为LOH是大多数人类癌症的显著特征。SNP阵列技术已显示癌症(例如胃癌、肝癌等)和血液恶性肿瘤(ALL、MDS、CML等)由于基因组缺失或UPD和基因组获得而具有高频率的LOH。在本公开内容中，使用高密度SNP阵列检测LOH允许鉴定等位基因不平衡的模式以确定野生型p53等位基因的存在。
p53基因序列和SNP阵列的示例包括p53基因芯片(Affymetrix，Santa Clara，CA)、Ampli-
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p53微阵列(Roche Molecular Systems，Pleasanton，CA)、GeneChip定位阵列(Affymetrix，Santa Clara，CA)、SNP阵列6.0(Affymetrix，Santa Clara，CA)、珠粒阵列(Illumina，San Diego，CA)等。
还可基于p53基因的野生型表达产物的突变检测野生型p53基因的突变。此类表达产物包括mRNA以及p53蛋白产物自身两者。可通过直接对mRNA测序或通过分子克隆从mRNA制备的cDNA来检测点突变。可使用DNA测序技术测定所克隆cDNA的序列。还可通过聚合酶链式反应(PCR)对cDNA测序。可使用一组单克隆抗体，其中涉及于p53功能中的表位中的每一者由单克隆抗体表示。这组中的单克隆抗体的结合的丧失或扰动可指示p53蛋白的突变改变，并且因此指示p53基因自身的突变改变。还可检测包括例如血清、粪便、尿和痰的身体样品中的突变p53基因或基因产物。可将以上讨论的用于检测组织中的突变p53基因或基因产物的相同技术应用于其他身体样品。
还可通过筛选野生型p53蛋白功能的丧失来检测野生型p53基因的丧失。尽管p53蛋白确实具有的全部功能还有待阐明，但至少两种特定功能是已知的。蛋白p53结合至SV40大T抗原以及腺病毒E1B抗原。p53蛋白结合至这些抗原中的任一者或两者的能力的丧失指示蛋白质中的突变改变，该突变改变反映基因自身的突变改变。或者，可使用一组单克隆抗体，其中涉及于p53功能中的表位中的每一者由单克隆抗体表示。这组中的单克隆抗体的结合的丧失或扰动将指示p53蛋白的突变改变，并且因此指示p53基因自身的突变改变。用于检测改变的p53蛋白的任何方法都可用于检测野生型p53基因的丧失。
可在施用本文公开的化合物之前、期间或之后进行对患有癌症的对象中的使p53失活的突变和/或野生型p53的表达缺乏或降低的确定。在一些实施方案中，在将化合物首次施用至对象之前，例如在将化合物首次施用至对象之前约5年至约1个月、约4年至约1个月、约3年至1个月、约2年至约1个月、约1年至约1个月、约5年至约1周、约4年至约1周、约3年至约1个月、约2年至约1周、约1年至约1周、约5年至约1天、约4年至约1天、约3年至约1天、约2年至约1天、约1年至约1天、约15个月至约1个月、约15个月至约1周、约15个月至约1天、约12个月至约1个月、约12个月至约1周、约12个月至约1天、约6个月至约1个月、约6个月至约1周、约6个月至约1天、约3个月至约1个月、约3个月至约1周或约3个月至约1天，进行对使p53失活的突变的缺乏和/或野生型p53的表达的确定。在一些示例中，在将化合物首次施用至对象之前至多6年、5年、4年、3年、24个月、23个月、22个月、21个月、20个月、19个月、18个月、17个月、16个月、15个月、14个月、13个月、12个月、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、4周(28天)、3周(21天)、2周(14天)、1周(7天)、6天、5天、4天、3天、2天或1天进行对使p53失活的突变的缺乏和/或野生型p53的表达的确认。在一些示例中，在将化合物首次施用至对象的1个月内进行对使p53失活的突变的缺乏的确认。在一些示例中，在将化合物首次施用至对象的21天内进行对使p53失活的突变的缺乏的确认。
实施例
实施例1：本公开内容的化合物。
制备了具有炔基、芳基和杂芳基接头的吲哚化合物。炔基连接的吲哚化合物显示于表1中。芳基连接的吲哚化合物显示于表2中。杂芳基连接的吲哚化合物显示于表3中。本公开内容提供了这些化合物及其药学上可接受的盐。
表1.本公开内容的炔基吲哚化合物。
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Figure BDA0004094862830003701
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Figure BDA0004094862830003711
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Figure BDA0004094862830003741
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Figure BDA0004094862830003751
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Figure BDA0004094862830003761
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Figure BDA0004094862830003771
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Figure BDA0004094862830003781
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Figure BDA0004094862830003791
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Figure BDA0004094862830003801
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Figure BDA0004094862830003811
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Figure BDA0004094862830003821
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Figure BDA0004094862830003831
表2.本公开内容的芳基连接的吲哚化合物。
Figure BDA0004094862830003832
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Figure BDA0004094862830003841
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Figure BDA0004094862830003851
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Figure BDA0004094862830003861
/>
Figure BDA0004094862830003871
表3.本公开内容的杂芳基连接的吲哚化合物。
Figure BDA0004094862830003881
/>
Figure BDA0004094862830003891
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Figure BDA0004094862830003901
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Figure BDA0004094862830003911
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Figure BDA0004094862830003921
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Figure BDA0004094862830003931
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Figure BDA0004094862830003941
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Figure BDA0004094862830003951
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Figure BDA0004094862830003961
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Figure BDA0004094862830003971
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Figure BDA0004094862830003981
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Figure BDA0004094862830003991
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Figure BDA0004094862830004001
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Figure BDA0004094862830004011
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Figure BDA0004094862830004021
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Figure BDA0004094862830004031
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Figure BDA0004094862830004041
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Figure BDA0004094862830004051
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Figure BDA0004094862830004061
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Figure BDA0004094862830004071
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Figure BDA0004094862830004081
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Figure BDA0004094862830004091
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Figure BDA0004094862830004101
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Figure BDA0004094862830004111
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Figure BDA0004094862830004121
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Figure BDA0004094862830004131
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Figure BDA0004094862830004141
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Figure BDA0004094862830004151
实施例2：针对p53 Y220C突变的回顾性确认测试。
使用NGS来进行针对血液或实体组织中的p53 Y220C突变的回顾性确认测试。如果患者在预筛选步骤时未被检测有p53 Y220C突变，那么可前瞻性地使该患者入组。
从患者的癌症样品获得DNA。使用NGS对DNA测序以确定整个p53编码区，包括TP53外显子、内含子和剪接位点。从对替换、插入缺失、移码突变、剪接位点突变、插入或缺失、拷贝数变异、大型缺失或多态性的鉴定推断功能失调的p53。最小肿瘤含量是20％。平均读取深度是约750个读段/扩增子。在≥450个读段/扩增子的平均读取深度下，检测下限是5％突变等位基因。当平均读取深度<450个读段/扩增子时，检测限是15％突变等位基因。
TP53基因拷贝数的检测基于来自肿瘤的TP53扩增子读段的数目与14个正常DNA样品的平均读段数目的比较。测定的限值：如果肿瘤含量>60％，那么确定一个或多个等位基因的丧失(99％灵敏度)；如果肿瘤样品含量>30％，那么确定两个等位基因的丧失(99％灵敏度)。超过10％的具有野生型TP53的肿瘤具有小于0.5(<0.5)的拷贝数。
对具有经确认的Y220C突变的患者给与包含治疗有效量的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的方案。
实施方案
以下非限制性实施方案提供了本发明的说明性示例，但不限制本发明的范围。
实施方案1.一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述对象先前已基于对所述对象的生物样品进行的测定而被确定在所述对象中的编码p53突变体的TP53基因中具有突变，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。
实施方案2.一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括：a)基于对所述对象的生物样品进行的测定的结果，确定所述对象在编码p53突变蛋白的TP53基因中具有突变；b)基于所述测定的所述结果，向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。
实施方案3.如实施方案1或2所述的方法，所述方法还包括获得所述对象的所述生物样品。
实施方案4.如实施方案1-3中的任一项所述的方法，所述方法还包括对所述对象的所述生物样品进行所述测定以检测所述对象中编码所述p53突变体的所述TP53基因中的所述突变。
实施方案5.如实施方案1-4中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述小分子化合物向所述对象的所述施用降低所述对象中所述p53突变体变性的可能性。
实施方案6.如实施方案1-5中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述小分子化合物向所述对象的所述施用再激活所述对象中的p53通路。
实施方案7.如实施方案1-6中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述小分子化合物向所述对象的所述施用增加所述对象中所述p53突变体的抗癌活性。
实施方案8.如实施方案1-7中的任一项所述的方法，其中所述小分子化合物增加所述p53突变体结合DNA的能力。
实施方案9.如实施方案1-8中的任一项所述的方法，其中所述小分子化合物诱导所述p53突变体的构象变化。
实施方案10.如实施方案1-9中的任一项所述的方法，其中相较于野生型p53，所述小分子化合物选择性结合所述p53突变体。
实施方案11.如实施方案1-10中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约2000mg。
实施方案12.如实施方案1-11中的任一项所述的方法，其中相对于在不存在所述小分子化合物下所述p53突变体的生物活性构象的稳定性，所述小分子化合物增加所述p53突变体的所述生物活性构象的所述稳定性。
实施方案13.如实施方案1-12中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因中的所述突变使所述对象中的p53通路失活。
实施方案14.如实施方案1-13中的任一项所述的方法，其中所述对象患有癌症，其中所述癌症表达所述p53突变体。
实施方案15.如实施方案1-14中的任一项所述的方法，其中所述突变在氨基酸220处。
实施方案16.如实施方案1-15中的任一项所述的方法，其中所述p53突变体是p53Y220C。
实施方案17.如实施方案1-16中的任一项所述的方法，其中相较于野生型p53，所述p53突变体结合至所述对象中的DNA的能力降低。
实施方案18.如实施方案1-17中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有移码突变。
实施方案19.如实施方案1-18中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有剪接位点突变。
实施方案20.如实施方案1-19中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有插入突变。
实施方案21.如实施方案1-20中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有缺失突变。
实施方案22.如实施方案1-21中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有替换突变。
实施方案23.如实施方案1-22中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有拷贝数变异。
实施方案24.如实施方案1-23中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有拷贝数缺失。
实施方案25.如实施方案1-24中的任一项所述的方法，其中所述TP53基因含有单核苷酸多态性。
实施方案26.如实施方案1-25中的任一项所述的方法，其中所述测定是DNA测序。
实施方案27.如实施方案1-26中的任一项所述的方法，其中所述测定是下一代DNA测序。
实施方案28.如实施方案1-27中的任一项所述的方法，其中所述测定是RNA测序。
实施方案29.如实施方案1-28中的任一项所述的方法，其中所述生物样品是液体活检体。
实施方案30.如实施方案1-28中的任一项所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。
实施方案31.如实施方案1-28中的任一项所述的方法，其中所述生物样品是循环肿瘤DNA。
实施方案32.如实施方案1-28中的任一项所述的方法，其中所述生物样品是无细胞DNA。
实施方案33.如实施方案1-28中的任一项所述的方法，其中所述生物样品是实体肿瘤样品。
实施方案34.如实施方案1-33中的任一项所述的方法，其中所述病况是癌症。
实施方案35.如实施方案1-34中的任一项所述的方法，其中所述病况是卵巢癌。
实施方案36.如实施方案1-34中的任一项所述的方法，其中所述病况是乳腺癌。
实施方案37.如实施方案1-34中的任一项所述的方法，其中所述病况是肺癌。
实施方案38.如实施方案1-37中的任一项所述的方法，其中所述施用是口服。
实施方案39.如实施方案1-37中的任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内施用。
实施方案40.如实施方案1-37中的任一项所述的方法，其中所述施用是皮下施用。
实施方案41.如实施方案1-37中的任一项所述的方法，其中所述施用是表面施用。
实施方案42.如实施方案1-41中的任一项所述的方法，其中所述对象是人。
实施方案43.如实施方案1-42中的任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830004191
其中：
-每个
Figure BDA0004094862830004192
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-A是连接基团；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20独立地是-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
实施方案44.如实施方案43所述的方法，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自是被取代的或未被取代的。
实施方案45.如实施方案43所述的方法，其中A是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。
实施方案46.如实施方案43或44所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830004211
实施方案47.如实施方案43-46中的任一项所述的方法，其中Q1是C1亚烷基。
实施方案48.如实施方案43-46中的任一项所述的方法，其中Q1是键。
实施方案49.如实施方案43-48中的任一项所述的方法，其中m是1。
实施方案50.如实施方案43-48中的任一项所述的方法，其中m是2。
实施方案51.如实施方案43-50中的任一项所述的方法，其中Y是N。
实施方案52.如实施方案43-50中的任一项所述的方法，其中Y是O。
实施方案53.如实施方案43-52中的任一项所述的方法，其中每个R3和R4独立地是烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
实施方案54.如实施方案43-53中的任一项所述的方法，其中R3是烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；并且R4是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
实施方案55.如实施方案43-53中的任一项所述的方法，其中R3是H；并且R4是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
实施方案56.如实施方案43-55中的任一项所述的方法，其中R13是氢。
实施方案57.如实施方案43、44、46、48、49、51或53-56中的任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830004221
其中环A是被取代的或未被取代的环状基团。
实施方案58.如实施方案43-57中的任一项所述的方法，其中R2是被取代的或未被取代的烷基。
实施方案59.如实施方案43-58中的任一项所述的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其各自是被取代的或未被取代的。
实施方案60.如实施方案43-59中的任一项所述的方法，其中R2是被取代的乙基。
实施方案61.如实施方案43-60中的任一项所述的方法，其中R2是三氟乙基。
实施方案62.如实施方案43、44、46、48、51或53-61中的任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830004222
实施方案63.如实施方案43、44、46、48、51或53-62中的任一项所述的方法，其中环A是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。
实施方案64.如实施方案43、44、46、48、51或53-63中的任一项所述的方法，其中环A是被取代的芳基。
实施方案65.如实施方案43、44、46、48、51或53-63中的任一项所述的方法，其中环A是被取代的杂芳基。
实施方案66.如实施方案43、44、46、48、51或53-63中的任一项所述的方法，其中环A是被取代的杂环基。
实施方案67.如实施方案43-66中的任一项所述的方法，其中R1是烷基、烯基、-C(O)R16、-C(O)OR16或-C(O)NR16R17，其各自是未被取代的或被取代的。
实施方案68.如实施方案43-67中的任一项所述的方法，其中R1是被取代的烷基。
实施方案69.如实施方案43-68中的任一项所述的方法，其中R1是被NR16R17取代的烷基。
实施方案70.如实施方案43、44、46、48、51或53-69中的任一项所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0004094862830004231
实施方案71.如实施方案43-70中的任一项所述的方法，其中每个R16和R17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
实施方案72.如实施方案43-71中的任一项所述的方法，其中R16是氢或烷基。
实施方案73.如实施方案43-72中的任一项所述的方法，其中R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
实施方案74.如实施方案43-73中的任一项所述的方法，其中R17是被取代的芳基。
实施方案75.如实施方案43-74中的任一项所述的方法，其中R17是被取代的苯基。
实施方案76.如实施方案43-74中的任一项所述的方法，其中R17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
实施方案77.如实施方案43-76中的任一项所述的方法，其中R17是被甲氧基取代的苯基。
实施方案78.如实施方案43-76中的任一项所述的方法，其中R17是被经取代的亚砜基团取代的苯基。
实施方案79.如实施方案43-76中的任一项所述的方法，其中R17是被羧基取代的苯基。
实施方案80.如实施方案43-76中的任一项所述的方法，其中R17是被酰胺基团取代的苯基。
实施方案81.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是4-[(3-{4-[(1,5-二羟基戊烷-3-基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基}丙-2-炔-1-基)氨基]-3-甲氧基苯-1-磺酰胺。
实施方案82.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是2-(3-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-N-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-4-胺。
实施方案83.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是3-甲氧基-4-({3-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]丙-2-炔-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺。
实施方案84.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是4-((3-(4-(((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
实施方案85.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是N-(2,3-二羟基丙基)-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]氨基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)丙-2-炔-1-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺。
实施方案86.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-((3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)苯磺酰胺。
实施方案87.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是N-(2,3-二羟基丙基)-4-((3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)-3-甲氧基苯磺酰胺。
实施方案88.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是3-甲氧基-4-((3-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)苯甲酰胺。
实施方案89.如实施方案43所述的方法，其中所述化合物是N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-2-(3-((2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-胺。

Claims (44)

1.一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，
其中所述对象先前已基于对所述对象的生物样品进行的测定而被确定在所述对象中的编码p53突变体的TP53基因中具有突变，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括获得所述对象的所述生物样品。
3.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括对所述对象的所述生物样品进行所述测定以检测所述对象中编码所述p53突变体的所述TP53基因中的所述突变。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述小分子化合物向所述对象的所述施用增加所述对象中所述p53突变体的抗癌活性。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述小分子化合物诱导所述p53突变体的构象变化。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约3000mg。
7.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在所述小分子化合物下所述p53突变体的生物活性构象的稳定性，所述小分子化合物增加所述p53突变体的所述生物活性构象的所述稳定性。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述对象患有癌症，其中所述癌症表达所述p53突变体。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述突变在氨基酸220处。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述p53突变体是p53 Y220C。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述测定是DNA测序。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述测定是下一代DNA测序。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是液体活检体。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是实体肿瘤样品。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是癌症。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是卵巢癌。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是乳腺癌。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是肺癌。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述施用是口服。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0004094862820000021
其中：
-每个
Figure FDA0004094862820000022
独立地是单键或双键；
-X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X3是CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X4是CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
-X5是CR13、N或NR13；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
-A是连接基团；
-Q1是C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
-m是1、2、3或4；
-Y是N、O或不存在；
-R1是-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-OR16、-SR16、
-NR16R17、-NR16C(O)R16、-OC(O)R16、-SiR16R17R18、烷基
、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
-每个R3和R4独立地是-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-SOR19、-SO2R19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或
杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或
R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
-每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、
R15、R16、R17和R18独立地是-C(O)R21、-C(O)OR21、
-C(O)NR21R22、-OR21、-SR21、-NR21R22、-NR21C(O)R22、
-OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，
其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R19和R20独立地是-C(O)R23、-C(O)OR23、
-C(O)NR23R24、-OR23、-SR23、-NR23R24、-NR23C(O)R24、
-OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，
其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；
-每个R21和R22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且
-每个R23和R24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自是被取代的或未被取代的。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0004094862820000041
24.如权利要求21所述的方法，其中Q1是C1亚烷基。
25.如权利要求21所述的方法，其中Q1是键。
26.如权利要求21所述的方法，其中m是1。
27.如权利要求21所述的方法，其中Y是N。
28.如权利要求21所述的方法，其中每个R3和R4独立地是烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。
29.如权利要求28所述的方法，其中R3是H；并且R4是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
30.如权利要求21所述的方法，其中R13是氢。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0004094862820000042
其中环A是被取代的或未被取代的环状基团。
32.如权利要求21所述的方法，其中R2是被取代的或未被取代的烷基。
33.如权利要求32所述的方法，其中R2是被取代的乙基。
34.如权利要求33所述的方法，其中R2是三氟乙基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0004094862820000043
36.如权利要求35所述的方法，其中环A是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。
37.如权利要求21所述的方法，其中R1是烷基、烯基、-C(O)R16、-C(O)OR16或-C(O)NR16R17，其各自是未被取代的或被取代的。
38.如权利要求37所述的方法，其中R1是被NR16R17取代的烷基。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0004094862820000051
40.如权利要求21所述的方法，其中R16是氢或烷基。
41.如权利要求21所述的方法，其中R17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
42.如权利要求41所述的方法，其中R17是被取代的芳基。
43.如权利要求41所述的方法，其中R17是被取代的苯基。
44.如权利要求43所述的方法，其中R17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。
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