CN116239552B - 一种恩格列净中间体的高效制备方法 - Google Patents

一种恩格列净中间体的高效制备方法

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩格列净中间体化合物的制备方法。本发明以2‑氯‑5‑碘溴苄、(S)‑3‑(4‑溴苯氧基)四氢呋喃为起始物料在镁、2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物催化的作用下反应得恩格列净中间体化合物(S)‑3‑(4‑(2‑氯‑5‑碘苯基)苯氧基)四氢呋喃。该工艺可解决正丁基锂的使用，整个合成路线短，操作简单，更适合工业大生产。

Description

一种恩格列净中间体的高效制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩格列净中间体的高效制备方法。
背景技术
恩格列净(empagliflozin)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[4-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]-4-氯苯基]-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，2014年5月首次被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，它是以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性及胰岛β细胞的功能，是首个可降低心血管疾病风险、心脏病及中风的SGLT2类降血糖药物，分子量：450.91，CAS登记号:864070-44-0，结构式如下：
对恩格列净逆合成分析可知，其主要有糖基和侧链构成，对于侧链合成目前报道的方法有以下几种：
方法一：中国专利申请CN105399735以5-碘-2-氯苯甲酸1为原料，在DMF催化下，与草酰氯发生反应得到化合物2，化合物2与氟化苯在路易斯酸三氯化铝参与下发生付克酰基化反应得到化合物4，化合物4在强碱叔丁醇钾作用下，与(S)-3-羟基四氢呋喃发生SN2亲核取代反应，得到化合物6，化合物6经硼氢化钠-三氯化铝体系还原得到侧链化合物I，合成路线如下：
该路线步骤长收率低，用到了毒性较大的草酰氯，不适合工业大生产。
方法二：中国专利CN108178751报道，以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物8，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物10，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃：
此路线虽然起始物料廉价，但是过早的接入了(S)-3-羟基四氢呋喃，导致其在后续反应中容易消旋，且反应用到了重氮化不易操作，后处理比较繁琐。
方法三：中国专利申请CN110683998以对甲氧基苄氯和对碘苯胺为原料，在路易斯酸催化下经取代反应，得到化合物12所示的化合物4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯胺，化合物12经重氮化及桑德迈尔反应，得化合物13即1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯，化合物13经三溴化硼脱甲基反应，得化合物14即4-(2-氯-5-碘苯基)苯，4-(2-氯-5-碘苯基)苯与(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃缩合反应得目标产物：
此法虽然将接入(S)-3-羟基四氢呋喃放入工艺后面，但该工艺用到了重氮化反应和三溴化硼等试剂不利于工业化生产。
鉴于目前制备恩格列净侧链(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃存在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的路线是目前需要解决的问题。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，为了解决制备恩格列净侧链(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃的反应需要危险化学品正丁基锂及反应步骤长、收率低的问题，为获得更适合工业化生产的工艺，本发明提供了一种新的制备恩格列净中间体化合物(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，生产成本更低的特点。
本发明的具体技术内容如下：
一种恩格列净中间体化合物(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法，其具体工艺如下：
一种恩格列净中间体化合物的高效制备方法具体包括如下步骤：
步骤1惰性气体保护下，将化合物SM-1加入反应瓶中，加入镁及有机溶剂A，低温反应至反应结束，得反应液A备用；将SM-2加入反应瓶中，加入镁及有机溶剂A，低温反应至反应结束，得反应液B备用；
步骤2将2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物加入有机溶剂B中，加入上述制备的反应液A和反应液B，控温回流至反应结束，反应经后处理得化合物I。
优选地，步骤1所述的有机溶剂A选自无水乙醚、无水四氢呋喃的一种或其组合。
优选地，步骤1所述反应温度为-30℃～-10℃。
优选地，步骤2所述有机溶剂B选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种。
优选地、所述化合物SM-1、化合物SM-2、镁屑、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的投料摩尔比为：1.0:1.0:1.0～1.8:1.8～2.8，其中特别优选1.0:1.0:1.1:2.0。
优选地、所述化合物SM-2、镁的投料摩尔比为：1.0:1.0～1.8，中特别优选1.0:1.1。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，具体步骤为：反应结束后，用氯化铵饱和水溶液稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶得化合物I。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.本发明提供了一种制备恩格列净侧链化合物(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃的新方法，该方法以2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为催化剂，反应收率高；
2.该工艺可解决正丁基锂的使用，整个合成路线短，操作简单，更适合工业大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的化合物结构确证：
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈：水(85∶15)；
柱温：40℃；
检测波长：220nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：12.5min。
ESI-HRMS:m/z＝415.6672[M+H]+,mp 63.4～64.8℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.65(s,1H),7.61(d,1H),7.18(d,1H),7.09(d,2H),6.89(d,2H),4.25(d,1H),4.05(m,1H),4.00(d,1H),3.99(s,2H),3.80(t,1H),3.70(t,1H),2.36(dt,1H),2.11(dt,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.9,145.0,140.5,136.5,133.1,132.4,130.9,128.8,128.9,115.0,114.9,92.9,80.8,79.6,67.5,35.3,32.2.
化合物I的制备
实施例1
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-20℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(64.66g，0.41mol)与干燥四氢呋喃(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率97.2％，HPLC纯度99.89％。
实施例2
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(4.86g，0.2mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(4.86g，0.2mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-20℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(64.66g，0.41mol)与干燥乙腈(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率94.2％，HPLC纯度99.60％。
实施例3
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(8.75g，0.36mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-10℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(8.75g，0.36mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-10℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(64.66g，0.41mol)与干燥甲苯(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率94.8％，HPLC纯度99.48％。
实施例4
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，-20℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(56.25g，0.36mol)与干燥四氢呋喃(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率94.3％，HPLC纯度99.51％。
实施例5
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，-30℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-30℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(87.5g，0.56mol)与干燥四氢呋喃(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率94.3％，HPLC纯度99.51％。
实施例6
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，-35℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(5.34g，0.22mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-35℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(46.88g，0.3mol)与干燥四氢呋喃(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率87.3％，HPLC纯度98.89％。
实施例7
向两口瓶中加入化合物SM-1(66.27g，0.20mol)、镁屑(9.72g，0.4mol)与无水四氢呋喃(100mL)，氩气保护下，-5℃反应3小时，得到反应液A。另取一只两口瓶加入化合物SM-2(48.62g，0.20mol)、镁屑(9.72g，0.4mol)与无水乙醚(100mL)，氩气保护下，-5℃反应4小时，得到反应液B。
向双口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(93.76g，0.6mol)与干燥四氢呋喃(800mL)，控回流搅拌溶解，依次缓慢滴加上述反应液A与反应液B，滴加完毕后，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次。反应结束后，用氯化铵饱和水溶液(1200mL)稀释，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(1000mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物用甲苯/异丙醇重结晶化合物I，收率84.8％，HPLC纯度98.21％。

Claims (4)

1.一种恩格列净中间体的高效制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
步骤1：惰性气体保护下，将化合物SM-1加入反应瓶中，加入镁及有机溶剂A，低温反应至反应结束，得反应液A备用；将SM-2加入反应瓶中，加入镁及有机溶剂A，低温反应至反应结束，得反应液B备用；
步骤2：将2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物加入有机溶剂B中，加入上述制备的反应液A和反应液B，向反应瓶中充氧气回流30分钟，重复6次，反应结束后反应经后处理得化合物I，
步骤1所述低温反应温度为-30℃～-10℃；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂A选自无水乙醚、无水四氢呋喃的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2所述有机溶剂B选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物SM-1、化合物SM-2、镁屑、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的投料摩尔比为：1.0:1.0:1.0~1.8:1.8~2.8。
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