CN116219011A - Rn7sk作为肺癌诊断标志物及其应用 - Google Patents

Rn7sk作为肺癌诊断标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及RN7SK作为肺癌诊断标志物及其应用。本发明发现肺癌中snRNA RN7SK高表达，并且RN7SK高表达的患者生存较短；本发明发现在抑制RN7SK后，肺癌细胞的生长明显受到抑制；并揭示了几种可以通过抑制RN7SK来有效抑制肺癌生长的小分子药物，比如MIT、HYD、RAL、OXA和ETO，具有广阔的开发前景。

Description

RN7SK作为肺癌诊断标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及RN7SK作为肺癌诊断标志物及其应用。
背景技术
肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一(H.Sung et al.CA Cancer J.Clin.71(2021)209-249)。尽管在过去几十年中，现代科学技术大大提高了肺癌治疗的疗效，但五年生存率仍然只有10％-20％左右(E.C.Pacheco-Pinedo et al.J.Clin.Invest.121(2011)1935-1945)。而那些已经发生转移的IV期肺癌患者的五年生存率甚至低于5％(T.Fehlmannet al.JAMA Oncol.6(2020)714-723)。其中一个关键原因是缺乏治疗这种疾病的有效靶点。肺腺癌(LUAD)是肺癌最常见的病理类型(C.Zhang etal.J.Thorac.Oncol.14(2019)1912-1923)，然而，对治疗LUAD潜在靶点的了解仍然十分有限。
小核RNA(snRNA)是位于真核细胞细胞核中的长度约为100-300nt的小RNA(Jorjani,H et al.Nucleic Acids.Res.44(2016)5068-5082)。20个snRNA与蛋白质相互作用形成小的核核糖核蛋白颗粒(snRNPs)，它们构成RNA剪接体的主要成分，并参与RNA前体的转录后处理(Kuhlmann,JD et al.Clin.Chem.60(2014)206-213)。许多研究表明，snRNA在肿瘤中高表达(Dong,X et al.Front Oncol.10(2020)1627)。RN7SK是由RNA聚合酶III转录的331nt的snRNA。RN7SK在肺癌中的生物学功能目前还没有相关报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供RN7SK作为肺癌诊断标志物及其应用。本发明发现肺癌中snRNA RN7SK高表达，并且RN7SK高表达的患者生存较短；本发明发现在抑制RN7SK后，肺癌细胞的生长明显受到抑制；并揭示了几种可以通过抑制RN7SK来有效抑制肺癌生长的小分子药物，比如MIT、HYD、RAL、OXA和ETO，具有广阔的开发前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供RN7SK在作为肺癌诊断的标志物中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种肺癌的肿瘤诊断试剂盒，包括上述标志物：RN7SK；含肺癌细胞中RN7SK的含量高于正常细胞中RN7SK的含量。
本发明的第三个目的是提供RN7SK在筛选肺癌的诊断、预测、检查或筛查药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供RN7SK在筛选肺癌的诊断、预测、检查或筛查试剂盒中的应用。
本发明的第五个目的是提供RN7SK作为治疗靶点在制备治疗肺癌药物中的应用。
本发明的第六个目的是提供RN7SK作为治疗靶点在制备肺癌试剂盒中的应用。
本发明的第七个目的是提供RN7SK抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
本发明的第八个目的是提供RN7SK抑制剂在制备肺癌试剂盒中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明发现肺癌中snRNA RN7SK高表达，并且RN7SK高表达的患者生存较短；本发明提示在抑制RN7SK后，肺癌细胞的生长明显受到抑制；并揭示了几种可以通过抑制RN7SK来有效抑制肺癌生长的小分子药物，具有广阔的开发前景。
附图说明
图1为RN7SK在LUAD组织和细胞中的表达及生存期图；其中图1A为RN7SK在肺腺癌组织中的表达图，图1B为RN7SK在肺腺癌组织中生存期图，图1C为RN7SK在肺腺癌细胞中的表达图；
图2为RN7SK对LUAD细胞的作用图；其中图2A为RN7SK敲除效率图，图2B为RN7SK-KO对LUAD A549细胞的3D球体生成影响图；
图3为针对RN7SK为靶点的小分子药物筛选图；其中图3A为针对RN7SK为靶点的小分子药物筛选策略，图3B为筛选出的5种小分子药物对RN7SK的表达图；
图4为小分子药物MIT和HYD对LUAD细胞的作用图；其中图4A为RN7SK过表达的效率图，图4B为MIT和HYD对LUAD A549细胞的3D球体生成影响图
图5为小分子药物MIT和HYD对LUSC PDX模型的作用图；其中图5A为MIT和HYD对LUSC PDX模型中RN7SK的影响图；图5B为MIT和HYD对LUSC PDX模型中RN7SK高低表达的瘤体大小的影响图，图5C为LUSC PDX模型中RN7SK高低表达的瘤体经MIT和HYD处理后的生长曲线图，图5D为MIT和HYD对人正常肺支气管上皮细胞BEAS-2B和16HBE及人LUAD细胞A549和H1299的CCK8测量值比较图。
具体实施方式
本发明提供RN7SK在作为肺癌诊断的标志物中的应用。
本发明提供一种肺腺癌的肿瘤诊断试剂盒，包括上述标志物：RN7SK，含肺癌细胞中RN7SK的含量高于正常细胞中RN7SK的含量。
本发明提供RN7SK在筛选肺癌的肿瘤诊断、预测、检查或筛查药物中的应用。
本发明提供RN7SK在筛选肺癌的肿瘤诊断、预测、检查或筛查试剂盒中的应用。
本发明提供RN7SK作为治疗靶点在制备治疗肺癌药物中的应用。
本发明提供RN7SK作为治疗靶点在制备肺癌试剂盒中的应用。
本发明提供RN7SK抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
本发明提供RN7SK抑制剂在制备肺癌试剂盒中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
在下述实施例中，若无特殊说明，所用试剂均为市售试剂；所用检测手段及方法均为本领域常规检测手段及方法。
实施例1
1、临床标本
30例配对的肺腺癌和癌旁组织收集于2019年1月至2020年12月期间在上海市胸科医院进行手术的患者。用于PDX造模的新鲜肺鳞癌组织标本取自上海市胸科医院。肺腺癌、腺癌患者由组织病理学分析确认。研究方案根据1975年赫尔辛基宣言伦理准则实行，并得到上海市胸科医院伦理委员会批准。
2、细胞培养
人支气管上皮细胞系BEAS-2B和16HBE，人肺癌细胞系NCI-H1299、NCI-H1975、H1650、A549和PC-9购自上海富衡生物科技公司。2D细胞培养，使用DMEM(#SH30243.1，HyClone，Logan，UT，USA)+10％胎牛血清(FBS，#SH30084.03，HyClone)和1％青霉素/链霉素双抗(#15140122，Gibco，Grand Island，NY，USA)培养基培养。3D细胞培养，将50μl/孔基质胶(BME，#3432-005-01-60，Trevigen，Inc.，MD，USA)加入到96孔板中，并在板中接种10000个细胞。培养基每3天更换一次。培养10天后，使用显微镜(Leica，Wetzlar，德国)观察，并拍照。
3、动物实验
PDX小鼠模型的建立，将新鲜的LUSC样本(2–3mm3)植入4–6周大的无胸腺裸鼠(上海捷思捷)。在确认肿瘤生长成功后，将肿瘤组织传代并植入下一代小鼠。第3代至第5代携带PDX的小鼠用于给药。当肿瘤达到约200mm3时，每天给小鼠注射DMSO(#ST038，BeyotimeBiotechnology，Shanghai，China)或注射mitoxantrone(MIT，#S2485，5mg/kg，Selleck，Houston，TX，USA)或hydroxyurea(HYD，#S1896，20mg/kg，Selleck)(n＝5只小鼠/组)。监测肿瘤生长，并按0.5×L×W2(L表示长度，W表示宽度)计算大小。小鼠在植入后第28天被安乐死。所有动物实验均经上海市胸科医院伦理委员会批准。
人源肿瘤异种移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft,PDX)模型构建及药物处理：取新鲜病人肿瘤组织，剪切成小块(2–3mm3左右)，一部分组织收RNA检测组织中RN7SK表达量；另外一部分小块组织接种到4-6周龄Balb/c裸鼠皮下，过程如下：
3.1实验材料
眼科剪、眼科镊、1ml注射针、1.5ml离心管、培养皿、吸管、酒精、生理盐水、细胞培养液、4-6周龄Balb/c裸鼠
3.2操作步骤
3.2.1病人原代肿瘤组织，需在手术1-2小时之内进行处理，取出后，将其浸泡于含有1％的FBS和3％双抗的PBS缓冲液中。
3.2.2用含有1％的FBS和3％双抗的PBS缓冲液清洗3遍，弃上清液；
3.2.3对组织进行修剪，将所有外周非肿瘤及坏死肿瘤组织剔除，将组织块剪成组织小块(约2×2×2mm3)，装于1.5ml EP管中。
3.2.4向EP管中加入1:1的PBS和BD Matrigel TM基质基底膜(康宁)，每管加入100μl，备用。
3.2.5在无菌超净台中，对小鼠腹腔注射水合氯醛(10％的水合氯醛0.1ml/20g)，以麻醉小鼠。
3.2.6用70％乙醇擦拭小鼠右下背部(小鼠左侧卧)，用眼科剪将下皮剪开一小口(约3cm)，并分离出一个小口袋状空间。
3.2.7用尖头镊子夹着肿瘤小块伸到开口深处，然缓慢松开镊子。
3.2.8用伤口夹固定伤口，并在切口滴一滴100×双抗溶液防止伤口感染。
3.2.9术后观察。
3.2.10一般状态观察：术后保持观察直至小鼠完全苏醒，确定小鼠有无死亡现象出现。苏醒小鼠，每日观察其精神、饮食、排便和活动情况，并密切注意小鼠胸腔、纵隔、心包、胸水等肺癌细胞浸润和转移情况及小鼠死亡现象的出现，并作相应的记录。每两天称量小鼠体重一次，并作相应的记录。
3.2.11肿瘤生长情况检查：每日扪查移植瘤生长情况，自接种后4天起，每隔3-4天称量体重并用游标卡尺测量移植瘤体的长径(L)、短径(W)1次，取每例各小鼠肿瘤长短径平均值，按公式V＝1/2(L×W2)计算移植瘤平均体积。并绘制肿瘤生长变化曲线。
3.2.12选择稳定传代后的第三代PDX小鼠，于接种7天开始进行药物腹腔注射，腹腔注射DMSO，mitoxantrone(MIT，#S2485，5mg/kg，Selleck，Houston，TX，USA)或hydroxyurea(HYD，#S1896，20mg/kg，Selleck)，每7天监测记录一次肿瘤大小，连续注射至第28天，之后处死裸鼠，取出瘤体，拍照记录。
4、质粒和药物
RN7SK过表达与敲除(KO)慢病毒由上海佐润生物科技公司生产。实验中所用药物包括：mitoxantrone(MIT,1μg/ml,#S2485,Selleck),hydroxyurea(HYD,3μg/ml,#S1896,Selleck),raltitrexed(RAL,2μg/ml,#S1192,Selleck),oxaliplatin(OXA,5μg/ml,#S1224,Selleck)和etoposide(ETO,10μg/ml,#S1225,Selleck)。
5、慢病毒感染及稳转株筛选
慢病毒感染A549、H1299细胞后24h，更换新培养基，加嘌呤霉素2μg/ml进行稳转株的筛选，1周后，通过RT-qPCR实验验证敲除效率。
6、RT-qPCR实验
6.1RNA抽提
6.1.1消化、收集细胞至EP管中，1000rpm，室温离心5min；
6.1.2吸弃上清，用1×PBS洗涤1次，1000rpm，室温离心5min；
6.1.3吸弃上清，加入1ml Trizol，吹打混匀，室温静置3min以充分裂解细胞；
6.1.4按Trizol：氯仿＝5：1的比例，加入氯仿，上下颠倒，剧烈混匀30s，至溶液呈现出乳糜状时，4℃，14000g离心20min；
6.1.5取出EP管置于冰上，小心缓慢吸取上层溶液400μl至一新的EP管中，切记不要吸到沉淀；
6.1.6在吸出的400μl上清中加入400μl预冷的异丙醇，上下轻轻颠倒，置于-20℃冰箱静置20min以沉淀RNA，4℃，14000g离心10min；
6.1.7吸弃上清，尽量吸净，轻轻沿管壁加入250μl含有70％乙醇的DEPC水以清洗RNA，4℃，14000g离心10min，吸弃乙醇，尽量吸净，室温风干沉淀3min；
6.1.8加入适量的DEPC水溶解RNA，置于微量核酸浓度测定仪上，测定RNA浓度后置于-80℃保存。
6.2逆转录合成cDNA
mRNA的逆转录按表1所示体系加样。
表1逆转录反应体系(10μl)
Figure BDA0003986393070000061
Figure BDA0003986393070000071
置于PCR仪中，设置反应程序如下：
6.2.1：37℃15min；
6.2.2：85℃5s；
6.2.3：4℃∞；
结束后置于-20℃保存。
6.3qPCR反应
qPCR反应体系按表2所示加样，qPCR引物及siRNA序列如表18所示。
表2qPCR反应体系(20μl)
Figure BDA0003986393070000072
置于qPCR仪中，设置反应程序如下：
6.3.1：95℃30s；
6.3.2(40个循环)：95℃5s，60℃34s；
6.3.3(熔解曲线)：95℃15s，60℃60s，95℃15s；
结束后，保存数据，整理CT值，计算基因相对表达量。
RN7SK-F(SEQ ID NO.1)：CATCCCCGATAGAGGAGGACC
RN7SK-R(SEQ ID NO.2)：ATGCAGCGCCTCATTTGGATG
7、CCK-8细胞增殖实验
7.1消化重悬细胞后，进行细胞计数；
7.2取96孔板，每孔加入6×103个细胞，加入200μl完全培养基，每组3重复，设置空白对照孔1个，只加完全培养基，不加细胞，置于培养箱中培养；
7.3待细胞贴壁后根据实验所需，加入不同的试剂或者药物，继续培养24h；
7.4吸弃完全培养基，更换新的完全培养基，并按照10％的浓度加入CCK8试剂，置于培养箱中继续培养；
7.5培养时间根据试剂颜色而定，待颜色变至橙黄色后，即可使用酶标仪测定450nm处的吸光度(OD值)。
8、统计分析
统计分析采用t检验、单因素方差分析(ANOVA)、双因素方差分析。数据以平均值±标准差(SD)表示。*p<0.05，**p<0.01，N.S.表示无统计学意义。
9、结果分析
9.1RN7SK在LUAD组织和细胞内均为高表达
与邻近正常组织相比，LUAD肿瘤组织中RN7SK表达上调(图1A)，且RN7SK的较高表达与LUAD患者的较差生存期相关(图1B)，这表明RN7SK在肿瘤进展中起着关键作用。随后在人支气管上皮细胞BEAS-2B和LUAD细胞NCI-H1299、NCI-H1975、H1650、A549和PC-9中发现RN7SK均为高表达。
9.2RN7SK抑制LUAD细胞的生长
构建RN7SK敲除的稳转细胞株，首先验证RN7SK的敲除效率(图2A)，接着通过3D球体生成实验，发现RN7SK敲除的细胞明显变小，表明RN7SK可抑制LUAD细胞的生长。
9.3抑制RN7SK和肿瘤发生的潜在策略
接下来探索一种有效抑制RN7SK的策略。用含有1800个FDA批准的小分子的药物库处理LUAD A549，筛选对RN7SK具有抑制作用的药物。实验结果显示五种药物，MIT、HYD、RAL、OXA和ETO，在A549细胞中抑制RN7SK(图3A-3B)。
随后随机选择MIT和HYD作为代表药物进行进一步分析。接下来，研究RN7SK对小分子抑制肿瘤发生的影响。与对照细胞的结果相比，在过表达RN7SK的A549细胞中(图4A)观察到用药物MIT和HYD药物处理后3D球体生成的抑制较为明显(图4B)。
患者来源的肿瘤异种移植物(PDX)是探索药物治疗效果的有力模型。构建另一种主要肺癌类型肺鳞状细胞癌(LUSC)PDX的小鼠模型，发现较高表达的RN7SK在MIT和HYD处理后肿瘤的抑制作用更加明显(图5A-C)。这些数据表明，RN7SK表达水平较高的肿瘤更容易在接受药物治疗后受到抑制。
最后，评估非肿瘤细胞是否也对MIT和HYD敏感。与LUAD A549和H1299细胞相比，BEAS-2B和16HBE非肿瘤人支气管上皮细胞系对MIT和HYD的敏感性更低(图5D)。这些结果表明，RN7SK抑制剂可能是治疗癌症的安全方法。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的解释，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.RN7SK在作为肺癌诊断的标志物中的应用。
2.一种肺腺癌的肿瘤诊断试剂盒，其特征在于，包括权利要求1所述的标志物：RN7SK。
3.RN7SK在筛选肺癌的诊断、预测、检查或筛查药物中的应用。
4.RN7SK在筛选肺癌的诊断、预测、检查或筛查试剂盒中的应用。
5.RN7SK作为治疗靶点在制备治疗肺癌药物中的应用。
6.RN7SK作为治疗靶点在制备肺癌试剂盒中的应用。
7.RN7SK抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的RN7SK抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用，其特征在于，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
9.RN7SK抑制剂在制备肺癌试剂盒中的应用。
10.根据权利要求9所述的RN7SK抑制剂在制备肺癌试剂盒中的应用，其特征在于，所述RN7SK抑制剂选自MIT、HYD、RAL、OXA或ETO中的一种。
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