CN116218993A - 用于高血压药物基因多种snp位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法 - Google Patents
用于高血压药物基因多种snp位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法，所述用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，所述核酸组合物包括引物探针组合1‑引物探针组合12中的任意一种或两种以上的组合。所述用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，通过12个引物探针组合能够对多种SNP位点进行检测，通过PCR扩增时相应通道的信号强度进行实时监测和输出，能够实现检测结果的定性分析，从而得出药物治疗失败的原因，制定更加有针对性的降压药物治疗方案，提高降压药物疗效、降低药物不良反应、缩短治疗周期和减轻患者经济负担。
Description
技术领域
本发明属于基因多态性检测技术领域，尤其涉及一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法。
背景技术
高血压，是日常生活中最常见的疾病，是慢性非传染性疾病之首。全国高血压患病率26.6％，患病人数高达2亿，高血压一般可防可控。研究表明，降压治疗可降低脑卒中风险35％-40％，降低心肌梗死风险20％-25％，降低心力衰竭风险超过50％。因此，预防和控制高血压，是遏制心脑血管疾病流行的核心策略。
药物是治疗高血压患者最有效的措施。为了控制病情，防止其他并发症发生，患者需要长期服药。但在临床上，高血压药物治疗中存在不合理用药导致高血压控制不良、药物的疗效及不良反应不稳定，遗传因素影响存在明显的个体差异等。导致血压的控制率得不到显著的改善，控制达标率仅达到15.3％。由于治疗药物品种繁多，在实际治疗过程中，多数患者都会经历“试药”过程，包括试品种、试剂量、试给药品次、试服药时间等，直至各项生理指标达标。而这种“试药”的模式，对高血压患者来讲无疑是痛苦的，还会造成资源和时间的浪费，以及难以预知的药物不良反应。进行降压药物基因检测，可提供个体化用药指导，缩短药物调整时间，避免以身试药。
患者个体基因差异会造成药物代谢能力不同，同一药物不同患者的用药反应也有很大差别。医生通常需要让患者“试药”三到六个月才能筛选出适合的药物，在这个过程中，不少人会中断甚至放弃治疗。每个人的基因都不尽相同，而药物作用于身体的疗效和副作用会因患者的个体基因型不同而产生差异。2015年《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》中明确提到了降压药物的相关基因位点，建议临床根据相关基因型选择降压药物进行治疗，而在2017年《高血压合理用药指南(第2版)》中明确提出药物物基因组学已经成为临床个体化用药的重要工具，高血压用药时应该考虑药物基因多态性的影响。
高血压基因检测主要用于高血压药物的选择，即高血压药物敏感基因检测。患者对药物敏感度不同，除临床评估外还有基因决定，即携带等位基因，该基因多态性可能对此类药物更加敏感，而对其他药物不敏感，可帮助进行判断。但目前药物敏感基因比较复杂，属于多效性决定。降压的五大类药物有：1、利尿剂类，常用的药物有速尿、托拉噻米、双氢克尿噻、螺内酯。2、β受体阻滞剂类，常用的药物美托洛尔、比索洛尔等。3、钙离子通道阻滞剂，常用的药物有苯磺酸氨氯地平、硝苯地平控释片、非洛地平缓释片。4、血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利、依那普利、雷米普利等。5、血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等。对于根据临床经验给药却不能达到理想降压效果的患者来说，药物基因检测技术能够分析其治疗失败的原因，制定更加有针对性的降压药物治疗方案，从而提高降压药物疗效、降低药物不良反应、缩短治疗周期和减轻患者经济负担。
因此，提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物具有重要意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例的第一方面，提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，所述核酸组合物包括引物探针组合1-引物探针组合12中的任意一种或两种以上的组合；
所述引物探针组合1包括SEQ ID NO.1所示的正向引物，SEQ ID NO.2所示的反向引物，SEQ ID NO.3所示的突变探针，SEQ ID NO.4所示的野生探针；
所述引物探针组合2包括SEQ ID NO.5所示的正向引物，SEQ ID NO.6所示的反向引物，SEQ ID NO.7所示的突变探针，SEQ ID NO.8所示的野生探针；
所述引物探针组合3包括SEQ ID NO.9所示的正向引物，SEQ ID NO.10所示的反向引物，SEQ ID NO.11所示的突变探针，SEQ ID NO.12所示的野生探针；
所述引物探针组合4包括SEQ ID NO.13所示的正向引物，SEQ ID NO.14所示的反向引物，SEQ ID NO.15所示的突变探针，SEQ ID NO.16所示的野生探针；
所述引物探针组合5包括SEQ ID NO.17所示的正向引物，SEQ ID NO.18所示的反向引物，SEQ ID NO.19所示的突变探针，SEQ ID NO.20所示的野生探针；
所述引物探针组合6包括SEQ ID NO.21所示的正向引物，SEQ ID NO.22所示的反向引物，SEQ ID NO.23所示的突变探针，SEQ ID NO.24所示的野生探针；
所述引物探针组合7包括SEQ ID NO.25所示的正向引物，SEQ ID NO.26所示的反向引物，SEQ ID NO.27所示的突变探针，SEQ ID NO.28所示的野生探针；
所述引物探针组合8包括SEQ ID NO.29所示的正向引物，SEQ ID NO.30所示的反向引物，SEQ ID NO.31所示的突变探针，SEQ ID NO.32所示的野生探针；
所述引物探针组合9包括SEQ ID NO.33所示的正向引物，SEQ ID NO.34所示的反向引物，SEQ ID NO.35所示的突变探针，SEQ ID NO.36所示的野生探针；
所述引物探针组合10包括SEQ ID NO.37所示的正向引物，SEQ ID NO.38所示的反向引物，SEQ ID NO.39所示的突变探针，SEQ ID NO.40所示的野生探针；
所述引物探针组合11包括SEQ ID NO.41所示的正向引物，SEQ ID NO.42所示的反向引物，SEQ ID NO.43所示的突变探针，SEQ ID NO.44所示的野生探针；
所述引物探针组合12包括SEQ ID NO.45所示的正向引物，SEQ ID NO.46所示的反向引物，SEQ ID NO.47所示的突变探针，SEQ ID NO.48所示的野生探针。
进一步的，所述SNP分别选自rs1801133、rs1801253、rs5182、rs5030865、rs1065852、rs12248560、rs4961、rs16960228、rs7297610、rs5186、rs5051、rs776746。
本发明实施例的第二方面，提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的试剂盒，包括上述的核酸组合物。
进一步的，所述的试剂盒还包括PCR缓冲液、dNTPs和Taq DNA聚合酶。
本发明实施例的第三方面，提供一种不以疾病诊断治疗为目的高血压药物基因多种SNP位点检测的方法，包括以下步骤：
S1、提取样本DNA，备用；
S2、将样本DNA、阴性对照、阳性对照分别加入装有权利要求1所述核酸组合物的PCR反应管中，将PCR反应管放入PCR仪中进行PCR扩增。
进一步的，所述PCR扩增包括95℃预变性5min，进行1个循环；95℃变性10s，60℃退火45s，进行40个循环。
进一步的，将PCR反应管放入PCR仪前置于温度为2-8℃的环境中保存。
进一步的，所述PCR扩增时采集FAM、VIC、ROX三种荧光信号，根据采集的FAM、VIC、ROX三种荧光信号，进行检测结果分析。
本发明实施例的第四方面，提供一种上述的核酸组合物在人全血样本中高血压相关药物基因多态性定性检测中的应用。
进一步的，所述高血压相关药物包括氢氯噻嗪、布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氨氯地平、硝苯地平、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦贝那普利、培哚普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利、雷米普利、阿替洛尔、美托洛尔。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
本发明提供了一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物、试剂盒和方法，所述用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，通过12个引物探针组合能够对多种SNP位点进行检测，通过PCR扩增时相应通道的信号强度进行实时监测和输出，能够实现检测结果的定性分析，从而得出药物治疗失败的原因，制定更加有针对性的降压药物治疗方案，提高降压药物疗效、降低药物不良反应、缩短治疗周期和减轻患者经济负担。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明一典型实施例提供的纯合突变型扩增图谱；
图2为本发明一典型实施例提供的杂合突变型扩增图谱；
图3为本发明一典型实施例提供的野生型扩增图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例的第一方面，提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，所述核酸组合物包括引物探针组合1-引物探针组合12中的任意一种或两种以上的组合；
所述引物探针组合1包括SEQ ID NO.1所示的正向引物，SEQ ID NO.2所示的反向引物，SEQ ID NO.3所示的突变探针，SEQ ID NO.4所示的野生探针；
所述引物探针组合2包括SEQ ID NO.5所示的正向引物，SEQ ID NO.6所示的反向引物，SEQ ID NO.7所示的突变探针，SEQ ID NO.8所示的野生探针；
所述引物探针组合3包括SEQ ID NO.9所示的正向引物，SEQ ID NO.10所示的反向引物，SEQ ID NO.11所示的突变探针，SEQ ID NO.12所示的野生探针；
所述引物探针组合4包括SEQ ID NO.13所示的正向引物，SEQ ID NO.14所示的反向引物，SEQ ID NO.15所示的突变探针，SEQ ID NO.16所示的野生探针；
所述引物探针组合5包括SEQ ID NO.17所示的正向引物，SEQ ID NO.18所示的反向引物，SEQ ID NO.19所示的突变探针，SEQ ID NO.20所示的野生探针；
所述引物探针组合6包括SEQ ID NO.21所示的正向引物，SEQ ID NO.22所示的反向引物，SEQ ID NO.23所示的突变探针，SEQ ID NO.24所示的野生探针；
所述引物探针组合7包括SEQ ID NO.25所示的正向引物，SEQ ID NO.26所示的反向引物，SEQ ID NO.27所示的突变探针，SEQ ID NO.28所示的野生探针；
所述引物探针组合8包括SEQ ID NO.29所示的正向引物，SEQ ID NO.30所示的反向引物，SEQ ID NO.31所示的突变探针，SEQ ID NO.32所示的野生探针；
所述引物探针组合9包括SEQ ID NO.33所示的正向引物，SEQ ID NO.34所示的反向引物，SEQ ID NO.35所示的突变探针，SEQ ID NO.36所示的野生探针；
所述引物探针组合10包括SEQ ID NO.37所示的正向引物，SEQ ID NO.38所示的反向引物，SEQ ID NO.39所示的突变探针，SEQ ID NO.40所示的野生探针；
所述引物探针组合11包括SEQ ID NO.41所示的正向引物，SEQ ID NO.42所示的反向引物，SEQ ID NO.43所示的突变探针，SEQ ID NO.44所示的野生探针；
所述引物探针组合12包括SEQ ID NO.45所示的正向引物，SEQ ID NO.46所示的反向引物，SEQ ID NO.47所示的突变探针，SEQ ID NO.48所示的野生探针。
进一步的，所述SNP分别选自MTHFR的rs1801133、ADRB1的rs1801253、AGTR1的rs5182、CYP2D6的rs5030865、CYP2D6的rs1065852、CYP2D6的rs12248560、ADD1的rs4961、PRKCA的rs16960228、YEATS4的rs7297610、AGTR1的rs5186、AGT的rs5051、CYP3A5的rs776746。
本发明实施例的第二方面，提供一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的试剂盒，包括上述的核酸组合物、PCR缓冲液、dNTPs和Taq DNA聚合酶。
本发明实施例的第三方面，提供一种不以疾病诊断治疗为目的高血压药物基因多种SNP位点检测的方法，包括以下步骤：
S1、提取样本DNA，备用；
S2、将样本DNA、阴性对照、阳性对照分别加入装有权利要求1所述核酸组合物的PCR反应管中，将PCR反应管放入PCR仪中进行PCR扩增，所述PCR扩增包括95℃预变性5min，进行1个循环；95℃变性10s，60℃退火45s，进行40个循环。
优选的，将PCR反应管放入PCR仪前置于温度为2-8℃的环境中保存。
优选的，所述PCR扩增时采集FAM、VIC、ROX三种荧光信号，根据采集的FAM、VIC、ROX三种荧光信号，进行检测结果分析。
本发明实施例的第四方面，提供一种上述的核酸组合物在人全血样本中高血压相关药物基因多态性定性检测中的应用。优选的，所述高血压相关药物包括氢氯噻嗪、布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氨氯地平、硝苯地平、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦贝那普利、培哚普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利、雷米普利、阿替洛尔、美托洛尔。
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明：
1.PCR前处理
1.1试剂准备(试剂准备室)：
1)从冰箱中取出试剂盒，平衡至室温，待各组分充分融解后，涡旋混匀，瞬时低速离心，获得12种反应液，备用。
2)核算当次实验所需要的反应数(N)，按照40μL/孔的分装量将12种反应液分装到N个PCR反应管内。PCR反应管通过传递窗转移至样本处理室，剩余试剂放回-20℃±5℃冰箱避光保存。
N＝(样本数+阴性对照(1T)+阳性对照(1T))×12。
1.2样本准备(样本处理室)：
1)样本DNA提取：参考所购买的商用基因组DNA提取试剂盒说明书进行操作。
使用血液基因组提取试剂盒，用于血液基因组DNA的提取，获得待测样本的基因组DNA。
2)加样：将待测样本的基因组DNA、阴性对照、阳性对照分别加入已装有12种反应液的PCR反应管，加入量为10μL/孔。盖好PCR反应管盖，记录样本加样情况。瞬时低速离心，将PCR反应管转移到核酸扩增区进行上机检测。若PCR反应管内加入模板后不能立即上机，将加好模板的PCR反应管置于2～8℃暂时保存，并在24小时内尽快上机检测。
2.PCR扩增(PCR扩增室)：
将准备好的PCR反应管放置在仪器样本槽相应位置，并记录放置顺序。按表1设置仪器扩增相关参数：
表1：仪器扩增相关参数
检测通道：
| FAM通道 | VIC通道 | ROX通道 |
| c.665C | c.665T | 内参基因 |
| c.1165G | c.1165C | 内参基因 |
| c.573C | c.573T | 内参基因 |
| c.505G | c.505A | 内参基因 |
| c.100C | c.100T | 内参基因 |
| c.886C | c.886T | 内参基因 |
| c.1378G | c.1378T | 内参基因 |
| c.1854+3730G | c.1854+3730A | 内参基因 |
| g.69824024C | g.69824024T | 内参基因 |
| c.*86A | c.*86C | 内参基因 |
| c.-44G | c.-44A | 内参基因 |
| c.219-237G | c.219-237A | 内参基因 |
3.基线和阈值设定
反应结束后，根据扩增曲线，设定合适的基线(Baseline)和荧光阈值(Threshold)。Baseline设为3-15(根据实际情况，Baseline Cycler可在一定范围内变化)，荧光阈值一般设定在扩增曲线指数增长期的拐点，得到不同通道的Ct值。
4.质量控制
1)阴性对照：FAM、VIC、ROX均无扩增曲线或扩增曲线为轻微斜线，且Ct显示为Undet。
2)阳性对照：FAM、VIC、ROX三个通道均有典型的S型扩增曲线且Ct值<32。
5.检测结果的判定
在阴性对照和阳性对照均正常的情况下，结果判断如下：
当检测样本为纯合突变的时候，如图1所示，针对SNP位点设计的特异性探针(突变型探针)会结合SNP靶序列，但由于纯合突变型靶序列不含野生型SNP位点，此时野生型探针不和靶序列结合，故荧光PCR会出现一条扩增曲线。
当检测样本为杂合突变的时候，如图2所示，针对SNP位点设计的特异性不同荧光标记的探针(野生型和突变型探针)会同时结合SNP靶序列，故荧光PCR会出现两条扩增曲线。
当检测样本野生型的时候，如图3所示，针对SNP位点设计的特异性探针(野生型探针)会结合SNP靶序列，但由于野生型靶序列突变不含纯合突变型SNP位点，此时野生型探针和靶序列结合，故荧光PCR会出现一条扩增曲线。
临床样本检测：
采用本发明的试剂盒和方法，对已知表中所列SNP位点基因型的516例样品(均来自临床，样品类型为全血或口腔拭子)进行检测，结果如下表，符合率100％
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，其特征在于：所述核酸组合物包括引物探针组合1-引物探针组合12中的任意一种或两种以上的组合；
所述引物探针组合1包括SEQ ID NO.1所示的正向引物，SEQ ID NO.2所示的反向引物，SEQ ID NO.3所示的突变探针，SEQ ID NO.4所示的野生探针；
所述引物探针组合2包括SEQ ID NO.5所示的正向引物，SEQ ID NO.6所示的反向引物，SEQ ID NO.7所示的突变探针，SEQ ID NO.8所示的野生探针；
所述引物探针组合3包括SEQ ID NO.9所示的正向引物，SEQ ID NO.10所示的反向引物，SEQ ID NO.11所示的突变探针，SEQ ID NO.12所示的野生探针；
所述引物探针组合4包括SEQ ID NO.13所示的正向引物，SEQ ID NO.14所示的反向引物，SEQ ID NO.15所示的突变探针，SEQ ID NO.16所示的野生探针；
所述引物探针组合5包括SEQ ID NO.17所示的正向引物，SEQ ID NO.18所示的反向引物，SEQ ID NO.19所示的突变探针，SEQ ID NO.20所示的野生探针；
所述引物探针组合6包括SEQ ID NO.21所示的正向引物，SEQ ID NO.22所示的反向引物，SEQ ID NO.23所示的突变探针，SEQ ID NO.24所示的野生探针；
所述引物探针组合7包括SEQ ID NO.25所示的正向引物，SEQ ID NO.26所示的反向引物，SEQ ID NO.27所示的突变探针，SEQ ID NO.28所示的野生探针；
所述引物探针组合8包括SEQ ID NO.29所示的正向引物，SEQ ID NO.30所示的反向引物，SEQ ID NO.31所示的突变探针，SEQ ID NO.32所示的野生探针；
所述引物探针组合9包括SEQ ID NO.33所示的正向引物，SEQ ID NO.34所示的反向引物，SEQ ID NO.35所示的突变探针，SEQ ID NO.36所示的野生探针；
所述引物探针组合10包括SEQ ID NO.37所示的正向引物，SEQ ID NO.38所示的反向引物，SEQ ID NO.39所示的突变探针，SEQ ID NO.40所示的野生探针；
所述引物探针组合11包括SEQ ID NO.41所示的正向引物，SEQ ID NO.42所示的反向引物，SEQ ID NO.43所示的突变探针，SEQ ID NO.44所示的野生探针；
所述引物探针组合12包括SEQ ID NO.45所示的正向引物，SEQ ID NO.46所示的反向引物，SEQ ID NO.47所示的突变探针，SEQ ID NO.48所示的野生探针。
2.根据权利要求1所述用于高血压药物基因多种SNP位点检测的核酸组合物，其特征在于：所述SNP分别选自rs1801133、rs1801253、rs5182、rs5030865、rs1065852、rs12248560、rs4961、rs16960228、rs7297610、rs5186、rs5051、rs776746。
3.一种用于高血压药物基因多种SNP位点检测的试剂盒，其特征在于：包括权利要求1所述的核酸组合物。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：还包括PCR缓冲液、dNTPs和Taq DNA聚合酶。
5.一种不以疾病诊断治疗为目的高血压药物基因多种SNP位点检测的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、提取样本DNA，备用；
S2、将样本DNA、阴性对照、阳性对照分别加入装有权利要求1所述核酸组合物的PCR反应管中，将PCR反应管放入PCR仪中进行PCR扩增。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述PCR扩增包括95℃预变性5min，进行1个循环；95℃变性10s，60℃退火45s，进行40个循环。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将PCR反应管放入PCR仪前置于温度为2-8℃的环境中保存。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述PCR扩增时采集FAM、VIC、ROX三种荧光信号，根据采集的FAM、VIC、ROX三种荧光信号，进行检测结果分析。
9.一种如权利要求1或2所述的核酸组合物在人全血样本中高血压相关药物基因多态性定性检测中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述高血压相关药物包括氢氯噻嗪、布美他尼、呋塞米、托拉塞米、氨氯地平、硝苯地平、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦贝那普利、培哚普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利、雷米普利、阿替洛尔、美托洛尔。
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