CN116217468A - 一种奥帕尼布的新型合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥帕尼布的新型合成方法，属于奥帕尼布的合成技术领域，针对了对奥帕尼布进行合成时其物料成本高、生产周期长以及生产的三废较多的问题，包括以下步骤：3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸的制备和3‑(4‑氯苯基)‑N‑(4‑吡啶基甲基)金刚烷‑1‑甲酰胺的制备；本发明通过3‑羟基‑1‑金刚烷甲酸与氯苯在硫酸下完成对3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸的制备以及3‑(4‑氯苯基)‑1‑金刚烷甲酸与反应物合成3‑(4‑氯苯基)‑N‑(4‑吡啶基甲基)金刚烷‑1‑甲酰胺，其工艺步骤简单，其所需的物料廉价易得，生产周期短，并且其产物中液相程度均高于90％，其收率高于77％，产生的三废明显降低，并且少量的三废易处理，生产成本大大降低，结合小试试验进行理论测试，此工艺可适用于广泛推广生产使用。

Description

一种奥帕尼布的新型合成方法
技术领域
本发明属于奥帕尼布的合成技术领域，具体涉及一种奥帕尼布的新型合成方法。
背景技术
奥帕尼布是一种新型口服鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，已证明具有独特宿主靶向的抗炎和抗病毒双重活性药物，有望对多种病毒变种发挥其活性。
现有的奥帕尼布的制备方法以多以1-金刚烷甲酸经过溴代(路线一，见图1)、或者通过3-羟基-1-金刚烷甲酸与氢溴酸反应(路线二，见图2)得到3-溴-1-金刚烷甲酸，然后用3-溴-1-金刚烷甲酸傅克反应、酸胺缩合等步骤，经过一系列纯化得到3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺；然而反应路线1使用溴素具有强腐蚀性、强氧化性、易挥发且具备强毒性，使用及后处理过程存在安全风险大、容易造成环境污染和人员损害，整个路线的反应时间长、生产效率低、废水量较大且不好处理，反应中使用大量氯苯、溴素等试剂造成整体生产成本高；反应路线2采用3-羟基-1-金刚烷甲酸为起始物料，通过溴化氢进行溴代，然后经过傅克反应、酸胺缩合得到目标产品，该方法避免了危险试剂溴素的使用，但氢溴酸的价格也比较昂贵，生产后的氢溴酸废液也难以处理，整个路线依旧存在反应时间长、生产效率低、废水量较大且不好处理，反应中使用大量氯苯、溴素等试剂造成整体生产成本高。
因此，需要一种奥帕尼布的新型合成方法，解决现有技术中存在的对奥帕尼布进行合成时其合成路线长、物料成本高、生产周期长以及生产的三废较多的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥帕尼布的新型合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种奥帕尼布的新型合成方法，包括以下步骤：
S1、3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备：
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入脱水剂，依次加入氯苯以及3-羟基-1-金刚烷甲酸进行保温搅拌反应18～36h，反应体系控温用水淬灭；
②减压浓缩蒸馏出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，经纯化、过滤、淋洗以及干燥后得类白色固体物质；
S2、3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺的制备：
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入反应溶剂，依次加入步骤S1中制得的3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和酸性试剂，保温15～25℃搅拌2～3h，于40℃下减压不出液时加入反应溶剂，搅拌均匀后于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用反应溶剂溶解形成澄清溶液，形成酰氯溶液备用。
②在另一个设有机械搅拌及温度计的装置内依次加入反应溶剂、4-氨甲基吡啶和碱性物质进行搅拌处理，体系冷却至0～10℃，将上述制得的酰氯溶液添加入反应体系，滴加完毕后体系保温15～25℃搅拌反应2h，反应液中加入3.0kg、1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，经纯化溶液纯化、重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得类白色至微黄色固体，得到奥帕尼布。
方案中需要说明的是，所述步骤S1中路易斯酸为硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、多聚磷酸或三氟化硼中的其中一种。
进一步值得说明的是，所述步骤S1中路易斯酸为70.0％～114.6％的硫酸，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为2～20：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～0.1:1。
更进一步需要说明的是，所述步骤S1中脱水剂为89.0％～98.0％的硫酸，所述步骤S1中保温搅拌温度为15～35℃，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为5.4～9：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～1:1。
作为一种优选的实施方式，所述硫酸的浓度为89.0％～94.9％。
作为一种优选的实施方式，所述硫酸的浓度为95.0％～98.0％，所述步骤S1中保温搅拌温度为10～15℃。
作为一种优选的实施方式，所述步骤S2的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述步骤S2中酸性试剂为二氯亚砜、草酰氯、三光气中的其中一种，所述步骤S2中的碱性物质为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和N,N-二甲基苯胺的其中一种，所述步骤S2中纯化溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈和二氯甲烷-正庚烷的其中一种。
作为一种优选的实施方式，所述步骤S2中的酸性试剂为草酰氯，所述步骤S2中的碱性物质为三乙胺。
作为一种优选的实施方式，所述步骤S2中的反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为7～15:1，所述步骤S2中的4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.36～0.5:1，所述步骤S2中的三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.37～0.5:1。
作为一种优选的实施方式，所述反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为11:1，所述4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.4:1，所述三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.38:1。
与现有技术相比，本发明提供的一种奥帕尼布的新型合成方法，至少包括如下有益效果：
通过3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯在硫酸下完成对3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备以及3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸与反应物合成3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺，其工艺步骤简单，其所需的物料廉价易得，生产周期短，并且其产物中液相程度均高于90％，其收率高于77％，产生的三废明显降低，并且少量的三废易处理，生产成本大大降低，结合小试试验进行理论测试，此工艺可适用于广泛推广生产使用。
附图说明
图1为现有技术中奥帕尼布合成路线一示意图；
图2为现有技术中奥帕尼布合成路线二示意图；
图3为本发明的奥帕尼布新型合成路线示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。
为了使得本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例，基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的保护范围。实施例中的条件可以根据具体条件做进一步的调整，在本发明的构思前提下对本发明的方法简单改进都属于本发明要求保护的范围。
请参阅图3，本发明提供一种奥帕尼布的新型合成方法，包括以下步骤：
S1、3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备：
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入路易斯酸，依次加入氯苯以及3-羟基-1-金刚烷甲酸进行保温搅拌反应18～36h，反应体系控温用水淬灭；
②减压浓缩蒸馏出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，经纯化、过滤、淋洗以及干燥后得类白色固体物质；
S2、3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺的制备：
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入反应溶剂，依次加入步骤S1中制得的3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和酸性试剂，保温15～25℃搅拌2～3h，于40℃下减压不出液时加入反应溶剂，搅拌均匀后于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用反应溶剂溶解形成澄清溶液，形成酰氯溶液备用。
②在另一个设有机械搅拌及温度计的装置内依次加入反应溶剂、4-氨甲基吡啶和碱性物质进行搅拌处理，体系冷却至0～10℃，将上述制得的酰氯溶液添加入反应体系，滴加完毕后体系保温15～25℃搅拌反应2h，反应液中加入3.0kg、1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，经纯化溶液纯化、重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得类白色至微黄色固体，得到奥帕尼布。
步骤S1中脱水剂为硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、多聚磷酸和三氟化硼中的其中一种。
步骤S1中脱水剂为70.0％～114.6％的硫酸，硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为2～20：1，3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～0.1:1。
步骤S1中脱水剂为89.0％～98.0％的硫酸，步骤S1中保温搅拌温度为15～35℃，硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为5.4～9：1，3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1.6～1:1。
硫酸的浓度为89.0％～94.9％。
实施例一：
对步骤S1进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入2.5L三氟甲磺酸(4.25kg)，开启搅拌，依次加入1kg氯苯(8.9摩尔)及1kg、3-羟基-1-金刚烷甲酸(5.1摩尔)，保温15～35℃搅拌反应18～36h，将反应体系控温不超过40℃下用5kg水淬灭，减压浓缩蒸出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，经N,N-二甲基甲酰胺-水重结晶、过滤、淋洗、干燥，得1342.66g类白色固体，液相纯度99.84％，收率为90.61％。
实施例二：
对步骤S1进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入3L浓度89.0％～94.9％硫酸(5.43～5.48kg)，开启搅拌，依次加入0.65kg氯苯(5.77摩尔)及1kg、3-羟基-1-金刚烷甲酸(5.1摩尔)，保温15-35℃搅拌反应18～36h，将反应体系控温不超过40℃下用5kg水淬灭，减压浓缩蒸出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，用氢氧化钠水溶液溶清后，用500g二氯甲烷萃取水相，静置、分液，水相用浓盐酸调节pH约1-3，析出大量固体，经过滤、淋洗、干燥，得1402.17g类白色固体物质，液相纯度98.06％，收率为94.63％。
实施例三：
对步骤S1进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入3L浓度95％-98％浓硫酸(5.48—5.52kg)，开启搅拌。依次加入1kg氯苯(8.9摩尔)及1kg、3-羟基-1-金刚烷甲酸(5.1摩尔)，保温10-15℃搅拌反应18～36h，将反应体系控温不超过40℃下用5kg水淬灭。减压浓缩蒸出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，经N,N-二甲基甲酰胺-水重结晶、过滤、淋洗、干燥，得1378.35g类白色固体物质，液相纯度99.76％，收率为93.02％。
实施例四：
对步骤S1进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入3L四氢呋喃(2.66kg)，开启搅拌。依次加入1.07kg、45.5％三氟化硼四氢呋喃络合物(7.64摩尔)、0.65kg氯苯(5.77摩尔)及1kg、3-羟基-1-金刚烷甲酸(5.1摩尔)，保温10-15℃搅拌反应18～36h，将反应体系控温不超过40℃下用5kg水淬灭，减压浓缩蒸出氯苯及四氢呋喃回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，用氢氧化钠水溶液溶清后，用500g二氯甲烷萃取水相，静置、分液，水相用浓盐酸调节pH约1-3，析出大量固体，经过滤、淋洗、干燥，得1394.88g类白色固体物质，液相纯度99.10％，收率为94.13％。
实施例五：
对步骤S1进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入2.5-4L多聚磷酸(5.15-8.24kg)，开启搅拌。依次加入1.2kg氯苯(10.7摩尔)及1kg、3-羟基-1-金刚烷甲酸(5.1摩尔)，保温20-35℃搅拌反应18～36h，将反应体系控温不超过40℃下用7kg水淬灭，减压浓缩蒸出氯苯回收，剩余反应体系抽滤，所得滤饼用水淋洗后，用氢氧化钠水溶液溶清后，用500g二氯甲烷萃取水相，静置、分液，水相用浓盐酸调节pH约1-3，析出大量固体，经过滤、淋洗、干燥，得1367.49g类白色固体物质，液相纯度98.66％，收率为92.29％。
步骤S2的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种，步骤S2中酸性试剂为二氯亚砜、草酰氯、三光气中的其中一种，步骤S2中的碱性物质为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和N,N-二甲基苯胺的其中一种，步骤S2中纯化溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈和二氯甲烷-正庚烷的其中一种。
步骤S2中的酰化试剂为草酰氯，步骤S2中的碱性物质为三乙胺。
步骤S2中的反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为7～15:1，步骤S2中的4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.36～0.5:1，步骤S2中的三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.37～0.5:1。
反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为11:1，4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.4:1，三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.38:1。
实施例六：
对步骤S2进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入6kg二氯甲烷，开启搅拌，依次加入1.5kg(5.16摩尔)3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和753g草酰氯(5.93摩尔)，保温15～25℃搅拌2-3h，体系于40℃下减压浓缩至不出液，加入1.5kg二氯甲烷，搅拌均匀后继续于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用4.0kg二氯甲烷溶解形成澄清溶液，记为酰氯溶液备用。
在另一个装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入依次加入5.0kg二氯甲烷、614g(5.67摩尔)4-氨甲基吡啶及574g(5.67摩尔)三乙胺；开启搅拌，体系冷却至0～10℃，将提前备好的酰氯溶液滴加入反应体系，滴加完毕后，体系保温15～25℃下搅拌反应2h，反应液中加入3.0kg 1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，静置，分液，有机相于不超过35℃减压浓缩至不出液后，加入1.5kg乙酸乙酯，充分摇匀后继续于40℃减压浓缩至不出液，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得白色至类白色固体1.55kg，液相纯度99.50％，收率为78.89％。
实施例七：
对步骤S2进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入4kg甲苯，开启搅拌，依次加入1.5kg(5.16摩尔)3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和753g草酰氯(5.93摩尔)，保温15～25℃搅拌2-3h，体系于40℃下减压浓缩至不出液，加入1kg甲苯，搅拌均匀后继续于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用4kg甲苯溶解形成微浑浊溶液，记为酰氯溶液备用。
在另一个装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入依次加入1kg甲苯、614g(5.67摩尔)4-氨甲基吡啶及574g(5.67摩尔)三乙胺；开启搅拌，体系冷却至0～10℃，将提前备好的酰氯溶液滴加入反应体系，滴加完毕后，体系保温15～25℃下搅拌反应2h，反应体系于不超过55℃下减压浓缩至不出液后，加入3.0kg 1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，静置，过滤，滤饼用甲苯重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得白色至类白色固体1.65kg，液相纯度99.12％，收率为83.99％。
实施例八：
对步骤S2进行小试试验，其试验具体操作为：在装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入4kg四氢呋喃，开启搅拌，依次加入1.5kg(5.16摩尔)3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和753g草酰氯(5.93摩尔)，保温15～25℃搅拌2-3h，体系于40℃下减压浓缩至不出液，加入1kg四氢呋喃，搅拌均匀后继续于40℃下减压浓缩至不出液，所得类白色固体用2.5kg四氢呋喃溶解形成澄清溶液，记为酰氯溶液备用。
在另一个装有机械搅拌、温度计的10L三口瓶中加入依次加入3kg四氢呋喃、614g(5.67摩尔)4-氨甲基吡啶及574g(5.67摩尔)三乙胺；开启搅拌，体系冷却至0～10℃，将提前备好的酰氯溶液滴加入反应体系，滴加完毕后，体系保温15～25℃下搅拌反应2h，反应液中加入3.0kg 1.0％盐酸水溶液，室温下搅拌20min，静置，分液，有机相于不超过35℃减压浓缩至不出液后，加入1.5kg乙酸乙酯，充分摇匀后继续于40℃减压浓缩至不出液，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤，得类白色至浅黄色固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得白色至类白色固体1.52kg，液相纯度99.30％，收率为77.36％。
综上：采用上述工艺进行合成奥帕尼布，其工艺步骤简单，其所需的物料廉价易得，生产周期短，并且其产物中液相程度均高于90％，其收率高于77％，产生的三废明显降低，并且少量的三废易处理，生产成本大大降低，结合小试试验进行理论测试，此工艺可适用于广泛推广生产使用。
除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义，本发明中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件，“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，还可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的，“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的制备
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入脱水剂，依次加入氯苯以及3-羟基-1-金刚烷甲酸进行保温搅拌反应18～36h，反应体系控温用水淬灭；
②减压浓缩蒸馏回收氯苯，剩余反应体系抽滤，所得滤饼经纯化、干燥后得固体产品；
S2、3-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基甲基)金刚烷-1-甲酰胺的制备：
①将设有机械搅拌及温度计的装置内加入反应溶剂，依次加入步骤S1中制得的3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸和酰化试剂，保温15～25℃搅拌反应完全，于40℃下减压浓缩至干，所得产品用反应溶剂溶解澄清，形成酰氯溶液备用。
②在另一个设有机械搅拌及温度计的装置内依次加入反应溶剂、4-氨甲基吡啶和碱性物质进行搅拌处理，体系冷却至0～10℃，将上述制得的酰氯溶液滴加入反应体系，反应完全后向反应液中加入稀盐酸水溶液，所得产品经纯化溶液纯化后得固体滤饼，将滤饼于鼓风干燥箱中40℃下烘干至恒重，称重，得到奥帕尼布。
2.根据权利要求1所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S1中脱水剂为硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸酐中的其中一种。
3.根据权利要求2所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S1中脱水剂为质量分数70.0％～114.6％的硫酸，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为2～20：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为0.1～1.6：1。
4.根据权利要求2所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S1中路易斯酸为89.0％～98.0％的硫酸，所述步骤S1中保温搅拌温度为15～35℃，所述硫酸与3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量比为5.4～9：1，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸与氯苯的质量比为1～1.6:1。
5.根据权利要求4所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述硫酸的浓度为89.0％～94.9％，所述步骤S1中保温搅拌温度为15～30℃。
6.根据权利要求4所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述硫酸的浓度为95.0％～98.0％，所述步骤S1中保温搅拌温度为10～15℃。
7.根据权利要求1所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S2的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1.2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述步骤S2中酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三光气中的其中一种，所述步骤S2中的碱性物质为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和N,N-二甲基苯胺的其中一种，所述步骤S2中纯化溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、乙腈和二氯甲烷-正庚烷的其中一种。
8.根据权利要求7所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S2中的酰化试剂为草酰氯，所述步骤S2中的碱性物质为三乙胺。
9.根据权利要求8所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述步骤S2中的反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为7～15:1，所述步骤S2中的4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.36～0.5:1，所述步骤S2中的三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.37～0.5:1。
10.根据权利要求9所述的一种奥帕尼布的新型合成方法，其特征在于：所述反应溶剂与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为11:1，所述4-氨甲基吡啶与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.4:1，所述三乙胺与3-(4-氯苯基)-1-金刚烷甲酸的质量比为0.38:1。
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