CN116199563B - 一种用于艾地骨化醇20s异构体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及艾地骨化醇杂质合成技术领域，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，以Vitamin D2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP‑Ⅲ；中间产物IP‑Ⅲ通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP‑Ⅳ；制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA‑EI41从中间产物IP‑Ⅳ中富集分离出中间产物IP‑Ⅳ‑20S构型，以此合成本发明的目标产物TP；本发明提供了一种合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的新技术路线，并且提供了一种用于制备和提纯中间产物IP‑Ⅳ‑20S构型的工艺方法。
Description
技术领域
本发明涉及艾地骨化醇杂质合成技术领域，具体为一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法。
背景技术
发明专利号CN114656384 A公开了一种艾地骨化醇20S异构体的制备方法，其在背景技术中记载了采用汇聚法制备艾地骨化醇20S异构体的合成步骤，本发明的目标是合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体，其化学结构式如图8所示。
发明内容
为了实现本发明的技术目标，提供如下技术方案：
一种用于艾地骨化醇20S异构体的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
步骤1，以Vitamin D2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP-Ⅲ；
步骤2，中间产物IP-Ⅲ通过烯基官能团与烷基溴发生偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP-Ⅳ；
步骤3，制备并且利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41从中间产物IP-Ⅳ中富集分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型，以此合成本发明的目标产物TP。
优选的，所述步骤2，偶联反应以锌粉和六水合氯化镍为共同催化剂、在吡啶溶剂中发生。
优选的，所述步骤2，手性配体优选为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。
优选的，所述聚合物MIPMMA-EI41的制备方法如下：
步骤1，以甲基丙烯酸为功能单体、以艾地骨化醇杂质41为模板分子，两者通过氢键作用自组装形成聚合单体MMMA-EI41；
步骤2，聚合单体MMMA-EI41与二乙烯基苯在偶氮二异丁腈引发剂的作用下发生聚合反应，聚合产物采用混合溶剂洗脱，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41。
优选的，所述步骤2，混合溶剂由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成。
优选的，所述聚合物MIPMMA-EI41能够在提纯艾地骨化醇杂质41的工艺中应用。
优选的，所述步骤3，聚合物MIPMMA-EI41从中间产物IP-Ⅳ中富集分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型的具体方法如下：
把由20S构型和20R构型组成的有机相溶解在混合溶剂中，加入聚合物MIPMMA-EI41，震荡吸附，取出聚合物MIPMMA-EI41，洗脱聚合物MIPMMA-EI41，震荡解吸，过滤、减压浓缩，得到中间产物IP-Ⅳ-20S构型。
优选的，所述混合溶剂的体积组成为5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水。
与现有技术相比，本发明具备以下有益的技术效果：
本发明一方面设计合成一种含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，其能够特异性选择吸附艾地骨化醇杂质41；
另一方面，以VitaminD2为合成方法的起始原料合成得到去手性化的中间产物IP-Ⅲ，其贫电子烯键官能团与烷基溴发生C(sp3)-C(sp3)偶联反应、并且在手性配体的作用下生成以20S构型为主、同时含有20R构型的中间产物IP-Ⅳ；
利用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41从中间产物IP-Ⅳ中富集分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型，进而合成本发明的目标产物TP；
本发明提供了一种合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的新的技术路线，并且提供了一种用于制备和提纯中间产物IP-Ⅳ-20S构型的工艺方法。
附图说明
图1为艾地骨化醇杂质41的化学结构式；
图2为功能单体(甲基丙烯酸)与模板分子(艾地骨化醇杂质41)通过氢键作用自组装形成聚合单体MMMA-EI41的化学结构式；
图3为本发明所合成中间产物IP-Ⅰ的化学结构式；
图4为本发明所合成中间产物IP-Ⅱ的化学结构式；
图5为本发明所合成中间产物IP-Ⅲ的化学结构式；
图6为本发明所合成中间产物IP-Ⅳ-20S构型(即艾地骨化醇杂质41)的化学结构式；
图7为本发明所合成中间产物IP-Ⅳ-20R构型(即艾地骨化醇CD-2)的化学结构式；
图8为本发明所合成目标产物TP(即艾地骨化醇20S异构体CD环中间体)的化学结构式；
图9为CD二醇的化学结构式。
具体实施方式
实施例1-1：
制备含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41：把1.128g艾地骨化醇杂质41(其化学结构式如图1所示)溶解在10mL氯仿中，向氯仿溶液中加入688mg甲基丙烯酸，超声分散5min、室温下磁力搅拌1h，得到聚合单体MMMA-EI41(其化学结构式如图2所示)，之后向氯仿溶液中加入5.859g二乙烯基苯和0.15g偶氮二异丁腈，振荡0.5h、通氮气0.5h，置于60℃的真空条件下聚合反应5h，把得到的聚合产物过400目筛，采用由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成的混合溶剂洗脱艾地骨化醇杂质41分子，直至洗液中检测不出艾地骨化醇杂质41分子，在40℃下真空干燥至恒重，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41。
实施例1-2：
制备不含有分子印迹的聚合物NIPMMA：把688mg甲基丙烯酸、5.859g二乙烯基苯和0.15g偶氮二异丁腈溶解在10mL氯仿中，振荡0.5h、通氮气0.5h，置于60℃的真空条件下聚合反应5h，把得到的聚合产物过400目筛，在40℃下真空干燥至恒重，得到不含有分子印迹的聚合物NIPMMA。
实施例1-3：
为了测定含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41与不含有分子印迹的聚合物NIPMMA对艾地骨化醇杂质41分子的吸附能力，实施吸附实验，具体步骤如下：
步骤1：精密称量艾地骨化醇杂质41置于100mL量瓶中，加入混合溶剂(5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水)溶解并稀释，配制浓度分别为0mg/L、25mg/L、50mg/L、75mg/L、100mg/L、150mg/L的艾地骨化醇杂质41溶液；
步骤2：称取6等份含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，每份质量为10mg；
步骤3：称取6等份不含有分子印迹的聚合物NIPMMA，每份质量为10mg；
步骤4：分别向浓度0mg/L、25mg/L、50mg/L、75mg/L、100mg/L、150mg/L的艾地骨化醇杂质41溶液中，加入10mg含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，超声分散1h，测定各溶液中艾地骨化醇杂质41的浓度，并且计算其吸附量QMIP-EI41；
步骤5：分别向浓度0mg/L、25mg/L、50mg/L、75mg/L、100mg/L、150mg/L的艾地骨化醇杂质41溶液中，加入10mg不含有分子印迹的聚合物NIPMMA，超声分散1h，测定各溶液中艾地骨化醇杂质41的浓度，并且计算其吸附量QNIP-EI41。
实施例1-4：
为了获悉含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41对艾地骨化醇CD-2(结构式如图7所示)和CD二醇(结构式如图9所示)的吸附能力，实施吸附实验，具体步骤如下：
步骤1：参照实施例1-3中步骤1的方法，配制浓度100mg/L的艾地骨化醇CD-2溶液和浓度100mg/L的CD二醇溶液；
步骤2：称取2等份含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，每份质量为10mg；
步骤3：称取2等份不含有分子印迹的聚合物NIPMMA，每份质量为10mg；
步骤4：向浓度100mg/L的艾地骨化醇CD-2溶液中，加入10mg含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，超声分散1h，测定艾地骨化醇CD-2溶液的浓度，并且计算其吸附量QMIP-CD-2；
向浓度100mg/L的CD二醇溶液中，加入10mg含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，超声分散1h，测定CD二醇溶液的浓度，并且计算其吸附量QMIP-CD；
步骤5：向浓度100mg/L的艾地骨化醇CD-2溶液中，加入10mg不含有分子印迹的聚合物NIPMMA，超声分散1h，测定艾地骨化醇CD-2溶液的浓度，并且计算其吸附量QNIP-CD-2；
向浓度100mg/L的CD二醇溶液中，加入10mg不含有分子印迹的聚合物NIPMMA，超声分散1h，测定CD二醇溶液的浓度，并且计算其吸附量QNIP-CD。
实施例1-5：
含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41与不含有分子印迹的聚合物NIPMMA在艾地骨化醇杂质41溶液中的吸附实验结果如下表1所示；
表1聚合物MIPMMA-EI41与聚合物NIPMMA在艾地骨化醇杂质41溶液中的吸附实验数据
| CI-EI41(mg/L) | QMIP-EI41(mg/mg) | QNIP-EI41(mg/mg) | IFEI41 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 25 | 0.022 | 0.004 | 5.50 |
| 50 | 0.040 | 0.009 | 4.44 |
| 75 | 0.065 | 0.011 | 5.91 |
| 100 | 0.059 | 0.010 | 5.90 |
| 150 | 0.061 | 0.009 | 6.78 |
其中，吸附量Q=[(CI-CⅡ)×VI]/m
式中：CI为溶液的初始浓度，其单位为mg/L；
CⅡ为溶液在吸附1h后的浓度，其单位为mg/L；
V为溶液的初始体积，其单位为mL；
m为吸附聚合物的质量，其单位为mg；
IFEI41表示艾地骨化醇杂质41的印迹因子，其计算公式为：
IFEI41=QMIP-EI41/QNIP-EI41。
实施例1-6：
含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41与不含有分子印迹的聚合物NIPMMA在浓度100mg/L的艾地骨化醇CD-2溶液和浓度100mg/L的CD二醇溶液中的吸附实验结果如下表2所示；
表2聚合物MIPMMA-EI41与聚合物NIPMMA在浓度100mg/L溶液的吸附实验数据
| QMIP-(mg/mg) | QNIP-(mg/mg) | IF*=QMIP-/QNIP- | |
| 艾地骨化醇CD-2 | 0.004 | 0.005 | 0.80 |
| CD二醇 | 0.007 | 0.013 | 0.54 |
实施例1-7：
根据表1和表2中的数据计算聚合物MIPMMA-EI41对于艾地骨化醇CD-2的选择系数SCCD-2=IFEI41/IFCD-2=5.90/0.80=7.38；
根据表1和表2中的数据计算聚合物MIPMMA-EI41对于CD二醇的选择系数SCCD=IFEI41/IFCD=5.90/0.54=10.96；
据此可知，聚合物MIPMMA-EI41对于艾地骨化醇杂质41具有非常显著的选择性能，能够用于艾地骨化醇杂质41的选择性分离；
并且对于艾地骨化醇CD-2和CD二醇几乎不存在吸附能力。
实施例2-1：
合成中间产物IP-Ⅰ：在200mL混合溶剂(4体积份二氯甲烷和1体积份甲醇)中加入11.88gVitaminD2，在温度-78℃下，通入氮气8min之后、通入臭氧反应2h，加入11.5g硼氢化钠，升温至20℃，磁力搅拌反应18h，淬灭反应，采用二氯甲烷萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、混合溶剂(5体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯)溶解抽滤洗涤，得到中间产物IP-Ⅰ，其化学结构式如图3所示。
实施例2-2：
合成中间产物IP-Ⅱ：在250mL四氢呋喃中加入5.3g中间产物IP-Ⅰ、6.9g三苯基膦、5.1g咪唑、10g碘，磁力搅拌反应6h，淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析(60体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯)，得到中间产物IP-Ⅱ，其化学结构式如图4所示。
实施例2-3：
合成中间产物IP-Ⅲ：在50mL二甲基亚砜中加入6g中间产物IP-Ⅱ、2g叔丁醇钾，在20℃下磁力搅拌反应3h，淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析(10体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯)，得到中间产物IP-Ⅲ，其化学结构式如图5所示。
实施例2-4：
合成中间产物IP-Ⅳ-20S构型：在200mL吡啶中加入5.17g锌粉、2.1g六水合氯化镍、3g中间产物IP-Ⅲ，在氮气保护下，在60℃下磁力搅拌反应3h，降温至30℃，加入3.1g3-(溴甲基)-2,2-二甲基环氧乙烷和3.58g(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性配体，在30℃下磁力搅拌反应8h，产物采用乙酸乙酯萃取、去离子水洗涤、稀盐酸洗涤、饱和氯化钠洗涤之后溶解在100mL四氢呋喃中，加入3.92g氢化铝锂，在30℃下磁力搅拌反应3h，把产物过滤、乙酸乙酯洗涤滤渣、饱和氯化铵洗涤滤液并用乙酸乙酯萃取、合并有机相；
所述有机相中包括如图6所示的20S构型和如图7所示的20R构型，采用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41从有机相中分离出20S构型，其具体的步骤如下：
把有机相溶解在混合溶剂(5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水)中，加入10g含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，震荡吸附1h，取出聚合物MIPMMA-EI41，采用由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成的混合溶剂洗脱聚合物MIPMMA-EI41，震荡解吸1h，过滤、减压浓缩，得到中间产物IP-Ⅳ-20S构型。
实施例2-5：
合成目标产物TP：在50mL二氯甲烷溶剂中加入2.5g中间产物IP-Ⅳ-20S构型、6.4g过氧单磺酸钾、0.3g四丁基溴化铵、75mg2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，在30℃下磁力搅拌反应6h，淬灭反应，采用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，柱层析(5体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯)，得到目标产物TP(即艾地骨化醇20S异构体的CD环中间体)，其化学结构式如图8所示；
目标产物TP的核磁共振谱表征结果为：
1HNMR(600MHz，CDCl3)，δ：0.88(d，3H)，1.09-1.13(m，1H)，1.12(s，3H)，1.16-1.21(m，2H)，(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)，1.26-1.31(m，1H)，1.24(s，6H)，1.32-1.36(m，2H)，1.54-2.38(m，11H)，1.79-1.82(m，1H)；
13CNMR(150MHz，CDCl3)，δ：13.3(q，CH3)，19.4(q，CH3)，29.8(q，2个CH3)，61(d，CH)，55.6(d，CH)，35.5(d，CH)，49.9(s，C)，72.3(s，C)，211.5(s，C)，21.5(t，CH2)，22.5(t，CH2)，23.4(t，CH2)，36.4(t，CH2)，26.5(t，CH2)，39.8(t，CH2)，41.6(t，CH2)，44(t，CH2)。
Claims (1)
1.一种用于艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
合成中间产物IP-Ⅰ：在200mL混合溶剂Ⅰ中加入11.88gVitamin D2，在温度-78℃下，通入氮气8min之后、通入臭氧反应2h，加入11.5g硼氢化钠，升温至20℃，磁力搅拌反应18h，淬灭反应，采用二氯甲烷萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、混合溶剂Ⅱ溶解抽滤洗涤，得到中间产物IP-Ⅰ；
其中，混合溶剂Ⅰ由4体积份二氯甲烷和1体积份甲醇组成；
混合溶剂Ⅱ由5体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯组成；
中间产物IP-Ⅰ的化学结构式为：；
合成中间产物IP-Ⅱ：在250mL四氢呋喃中加入5.3g中间产物IP-Ⅰ、6.9g三苯基膦、5.1g咪唑、10g碘，磁力搅拌反应6h，淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析Ⅰ，得到中间产物IP-Ⅱ；
其中，柱层析Ⅰ的洗脱剂由60体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯组成；
中间产物IP-Ⅱ的化学结构式为：；
合成中间产物IP-Ⅲ：在50mL二甲基亚砜中加入6g中间产物IP-Ⅱ、2g叔丁醇钾，在20℃下磁力搅拌反应3h，淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析Ⅱ，得到中间产物IP-Ⅲ；
其中，柱层析Ⅱ的洗脱剂由10体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯组成；
中间产物IP-Ⅲ的化学结构式为：；
合成中间产物IP-Ⅳ-20S构型：在200mL吡啶中加入5.17g锌粉、2.1g六水合氯化镍、3g中间产物IP-Ⅲ，在氮气保护下，在60℃下磁力搅拌反应3h，降温至30℃，加入3.1g3-(溴甲基)-2,2-二甲基环氧乙烷和3.58g(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性配体，在30℃下磁力搅拌反应8h，产物采用乙酸乙酯萃取、去离子水洗涤、稀盐酸洗涤、饱和氯化钠洗涤之后溶解在100mL四氢呋喃中，加入3.92g氢化铝锂，在30℃下磁力搅拌反应3h，把产物过滤、乙酸乙酯洗涤滤渣、饱和氯化铵洗涤滤液并用乙酸乙酯萃取、合并有机相；
所述有机相中包括中间产物IP-Ⅳ-20S构型和中间产物IP-Ⅳ-20R构型，采用含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41从有机相中分离出中间产物IP-Ⅳ-20S构型，其具体的步骤如下：
把有机相溶解在混合溶剂Ⅲ中，加入10g含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41，震荡吸附1h，取出聚合物MIPMMA-EI41，采用混合溶剂Ⅳ洗脱聚合物MIPMMA-EI41，震荡解吸1h，过滤、减压浓缩，得到中间产物IP-Ⅳ-20S构型；
其中，混合溶剂Ⅲ由5%氯仿/20%乙腈/70%甲醇/5%水组成；
混合溶剂Ⅳ由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成；
中间产物IP-Ⅳ-20S构型的化学结构式为：；
中间产物IP-Ⅳ-20R构型的化学结构式为：；
合成艾地骨化醇20S异构体CD环中间体：在50mL二氯甲烷溶剂中加入2.5g中间产物IP-Ⅳ-20S构型、6.4g过氧单磺酸钾、0.3g四丁基溴化铵、75mg2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，在30℃下磁力搅拌反应6h，淬灭反应，采用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，柱层析Ⅲ，得到艾地骨化醇20S异构体CD环中间体；
其中，柱层析Ⅲ的洗脱剂由5体积份石油醚和1体积份乙酸乙酯组成；
艾地骨化醇20S异构体CD环中间体的化学结构式为：
；
所述聚合物MIPMMA-EI41的制备方法如下：
步骤1，以甲基丙烯酸为功能单体、以艾地骨化醇杂质41为模板分子，两者通过氢键作用自组装形成聚合单体MMMA-EI41；
聚合单体MMMA-EI41的化学结构式为：
；
步骤2，聚合单体MMMA-EI41与二乙烯基苯在偶氮二异丁腈引发剂的作用下发生聚合反应，聚合产物采用混合溶剂Ⅴ洗脱，得到含有艾地骨化醇杂质41分子印迹的聚合物MIPMMA-EI41；
其中，混合溶剂Ⅴ由9体积份甲醇和1体积份乙酸组成。
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| Hugo Santalla 等.An improved methodology for the synthesis of 1α,25-dihydroxy-20-epi-vitamin D3(MC 1288) and Gemini analog Ro-438-3582.《ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS》.2017,第4卷(第10期),1999-2001页. * |
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