CN116171151A - 用于治疗病毒感染的pde3抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗病毒感染的PDE3抑制剂。所述PDE‑3抑制剂可使受试者的症状迅速缓解，并具有维持抗病毒活性的优势。由于可通过PDE3抑制剂治疗来预防呼吸衰竭，因此可避免呼吸衰竭，不需要机械通气，并且总体ICU/住院时间显著缩短。

Description

用于治疗病毒感染的PDE3抑制剂
通过使用磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂，诸如依诺昔酮
Figure BDA0004117068120000011
的治疗进行早期干预可在治疗病毒感染(尤其是呼吸道病毒，诸如流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒和博卡病毒)时产生有益效果。呼吸道病毒通常通过直接手与表面接触和/或气溶胶吸入传播，并在上呼吸道和下呼吸道复制。细胞免疫和体液免疫均响应呼吸道病毒感染以及神经通路而被激活，这有助于远处炎症效应。呼吸道病毒会导致多种临床综合征，包括普通感冒、急性中耳炎、喉炎、鼻窦炎、肺炎、细支气管炎、流感以及哮喘和慢性阻塞性肺病的恶化。呼吸道病毒感染的诊断主要是临床诊断，并得到诸如抗原检测、培养、血清学和最近的核酸检测的实验室技术的进一步支持。预防策略基于避免危险因素和在指定时接种疫苗。治疗模式包括非处方药和非特异性药品以及少量特异性抗病毒药物。COVID-19是病毒感染的一个实例，其中患者出现呼吸困难和即将精疲力竭，从而阻碍通气。
COVID-19是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的一种疾病，其特征为严重的上和/或下呼吸道感染。在全球范围内，现(2020年6月)已超过900万人被正式诊断出所述病毒，并且近480,000人死于所述病毒的影响。荷兰已确认大约50,000人感染，并且6,100人死于所述病毒的影响。
目前，针对这种感染的所有治疗都是标签外的，因为尚无标准治疗或有效药物可用；不得已，只能对症治疗。COVID-19患者经常在ICU接受通气治疗。然而，最近，已经证明COVID-19患者的通气与许多并发症和高死亡率相关联。进入ICU的COVID-19患者显示出严重的肺水肿，血清白蛋白减少，并且心率似乎也相对较低(与SARS和ARDS图像一致)。由于无菌性炎症，一些患者在患病2周后病情恶化。另外，在出现呼吸困难症状后，所述患者的气体交换也很差。细菌和真菌合并感染以及心脏病和血液(血栓栓塞)并发症在COVID-19感染中和感染后并不少见。
目前正在研究能够解决COVID-19不同方面的不同治疗选择。一些选择靶向通过ACE2受体进入呼吸道上皮细胞的病毒，或针对病毒复制。其他选择是经由激活的炎性途径和/或重要的炎性组分干扰病毒感染后果的剂。一种可能的疫苗是迄今为止空洞的选择(www.theguardian.com/world/2020/may/22/why-we-might-not-get-a-coronavirus-vaccine)。
另一种治疗策略是对SARS-CoV-2引起的反应链进行早期干预，例如，通过PDE3抑制剂(诸如依诺昔酮)保护和增强肺细胞的自然功能。这可通过使结构细胞对COVID-19诱导的介体和细胞因子的有害影响不那么敏感，并抑制这些细胞因子和介体的产生来实现。这可防止COVID-19感染期间的严重肺损伤，以及相关的肺功能恶化。
PDE3抑制剂是本领域已知的，其涉及：改善呼吸系统中上皮细胞的纤毛功能；减少上皮细胞中促炎细胞因子的产生；对内皮细胞的细胞结构和形状有直接影响，从而纠正内皮细胞的细胞骨架，使血管不再渗漏，从而减少或预防肺水肿并改善气体交换；支持心脏的泵血功率；减少粒细胞从血流外渗到肺组织，从而防止(无菌性)炎症；以及预防肥大细胞脱颗粒，这通常与已知导致COVID-19诱导的炎症的肥大细胞活化相关联。
PDE3抑制剂依诺昔酮似乎与甲基强的松龙一样有效对抗促炎作用，具有维持抗病毒活性的优势，如在体外循环手术患者中所见。依诺昔酮是一种现有的PDE3抑制剂，经批准且安全的药物，原则上可快速使用。另一个优势是依诺昔酮相对便宜。
然而，本领域已知的这种物质的用途尤其涉及其用于治疗心力衰竭的静脉内施用。EP2581082公开了依诺昔酮在治疗哮喘持续状态中的用途，其中依诺昔酮用于缓解支气管收缩。Beute等人公开依诺昔酮在过敏性气道炎症中的用途(DOI：10.1172/jci.insight.94888)。WO2015/160249教导了用于治疗过敏性疾患的芳酰基咪唑酮(aroylimidazolone)。
其他芳酰基咪唑酮从例如Schnedler等人(J Med Chem.1986年5月；29(5):860-2)以及从BE883856和US4405635获知。
需要对病毒感染进行药物治疗。需要可用于治疗病毒感染的小分子。需要治疗呼吸道病毒。需要减少呼吸道病毒感染对患者的影响。需要减少患有呼吸道病毒感染的患者所经历的疲劳量。需要减少患有呼吸道病毒感染的患者的住院时间。需要减少患有呼吸道病毒感染的患者所需的重症监护的持续时间。需要减少患有呼吸道病毒感染的患者所需的机械通气量。
本发明的描述
本发明提供了用于治疗病毒感染的PDE3抑制剂，诸如芳酰基咪唑酮或其药学上可接受的盐。芳酰基咪唑酮，特别是芳酰基-2H-咪唑-2-酮，或其药学上可接受的盐，是本领域众所周知的。示例性的芳酰基咪唑酮是依诺昔酮或其药学上可接受的盐。因此，优选的PDE3抑制剂是米力农(milrinone)或芳酰基咪唑酮，并且优选的芳酰基咪唑酮是依诺昔酮。
因此，本发明涉及一种治疗、预防、改善或压制病毒感染或病毒感染症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种PDE-3抑制剂，优选如下文所定义。有效量优选是如下文所定义的量。
或者，本发明涉及用于治疗、预防、改善或压制病毒感染或病毒感染的症状的PDE-3抑制剂，优选如下文所定义，优选通过施用有效剂量的如下文所定义的化合物。
病毒感染优选是呼吸道病毒感染，诸如RSV、肺病毒、流感病毒或冠状病毒。更优选地，病毒感染是冠状病毒感染，诸如SARS-CoV或SARS-CoV-1、MERS-CoV或SARS-CoV-2。最优选地，病毒感染是SARS-CoV-2感染，即COVID-19。
本文所述的医学用途被配制为用作治疗所阐述疾患的药物的如本文所定义的化合物(例如，通过施用有效量的所述化合物)，但同样可以配制为i)使用如本文所定义的化合物治疗所阐述疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的所述化合物的步骤，ii)用于制造治疗所阐述疾患的药物的如本文所定义的化合物，其中所述化合物优选以有效量施用，和iii)如本文所定义的化合物用于治疗所阐述疾患的用途，优选通过施用有效量。此类医学用途都在本发明的设想之列。
芳酰基咪唑酮
本发明描述了诸如芳酰基-2H-咪唑-2-酮的芳酰基咪唑酮，优选依诺昔酮或其药学上可接受的盐的新用途。依诺昔酮是属于可称为芳酰基-2H-咪唑-2-酮的芳酰基咪唑酮的化合物。具体地说，本发明涉及化合物1,3-二氢-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-2H-咪唑-2-酮，也称为4-甲基-5-{[4-甲硫基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐的用途。本发明的芳酰基咪唑酮优选为4-芳酰基-2H-咪唑-2-酮。芳酰基-2H-咪唑-2-酮的实例是4-苯甲酰基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1,3-二氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-2H-咪唑-2-酮；4-苯甲酰-1,3-二乙酰基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；4-苯甲酰基-1,3-二氢-5-(低级烷基)-2H-咪唑-2-酮；4-苯甲酰基-1,3-二乙酰基-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1,3-二氢-4-(羟基苯甲酰)-2H-咪唑-2-酮；1,3-二氢-4-(羟基苯甲酰基)-5-(低级烷基)-2H-咪唑-2-酮；1,3-二乙酰基-1,3-二氢-4-(3,4-二甲基苯甲酰基)-2H-咪唑-2-酮；1,3-二氢-4-(3,4-二羟基苯甲酰基)-2H-咪唑-2-酮；1,3-二氢-4-甲基-5-(4-硝基苯甲酰基)-2H-咪唑-2-酮、4-(3-氨基苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、4-(4-氨基苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮和4-(4-氨基苯甲酰基)-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮。在下文中，将主要使用术语“依诺昔酮”和“芳酰基-2H-咪唑-2-酮”，由此也指代上述所有具体化合物。优选的芳酰基咪唑酮是芳酰基-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐，甚至更优选其是依诺昔酮或其药学上可接受的盐。
治疗
如本文所使用的术语“PDE-3抑制剂”是指能够抑制或压制PDE-3在细胞或受试者中的(增强的)表达和/或功能活性但优选对其他PDE酶的表达和/或功能活性没有任何或显著抑制作用的物质。PDE-3和PDE3可互换使用。PDE3抑制剂是抑制磷酸二酯酶PDE3作用的药物。其通常用于治疗急性心力衰竭和心源性休克。根据本发明使用的化合物能够选择性降低PDE-3的水平，优选不显著影响其他PDE，诸如像PDE1、PDE2或PDE4的水平，更优选不将一种或多种其他PDE，诸如PDE1、PDE2或PDE4的水平降低至提供与所述PDE降低相关的效果的水平。
在本发明的上下文中，酶的活性优选涉及其每时间单位催化的反应量。在本发明的上下文中，酶的表达量优选涉及每时间单位在给定时刻存在的或产生的酶分子的量，优选在细胞中。
术语“炎症”将被本领域技术人员理解为包括以局部或全身保护性反应为特征的任何疾患，其可由身体创伤、感染、慢性病(诸如下文提及的那些)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如，作为过敏反应的一部分)引起。可用于破坏、稀释或隔绝致害剂(injurious agent)和受损组织的任何此种反应可表现为由例如增强的mPGES-1表达或活性介导的症状，例如发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加。
术语“炎症”也被理解为包括任何炎性疾病、病症或疾患本身，具有与之相关的炎性组分的任何疾患，和/或特征为以炎症为症状的任何疾患，尤其包括由病原体引起的急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性感染、超敏反应、进入异物、身体损伤引起的免疫反应和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的其他形式的炎症，诸如癌症炎症。出于本发明的目的，所述术语因此还包括炎性疼痛、一般性疼痛和/或发烧。
化合物的“有效量”是当施用受试者时足以减少或消除疾病的一种或多种症状或延缓疾病的一种或多种症状的进展，或降低一种或多种疾病症状的严重程度，或压制疾病的表现，或压制疾病不良症状的表现的化合物的量。有效量可在一次或多次施用中给予，诸如两次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次、6次或更多次、7次或更多次、8次或更多次、9次或更多次或10次或更多次。优选地，提供每天两次施用。
其“有效量”可与载剂材料组合以产生单一剂型，这将取决于活性成分被施用至的宿主和特定的施用方式。所选择的单位剂量通常被制造和施用以提供血液中所需的化合物终浓度。
优选对于成人的有效量(即有效总日剂量)在本文中定义为约5至2000mg、或约10至1000mg、或约20至800mg、或约30至800mg、或约30至700mg、或约20至700mg、或约20至600mg、或约30至600mg、或约30至500mg、约30至450mg、或约30至400mg、或约30至350mg、或约30至300mg、或约50至600mg、或约50至500mg、或约50至450mg、或约50至400mg、或约50至300mg、或约50至250mg、或约100至250mg、或约150至250mg的总日剂量。在最优选实施方式中，有效量为约100至200mg，最优选分两次50mg剂量或两次100mg剂量。
或者，优选地对于成人的化合物的有效量，优选按每kg体重施用。因此，优选对于成人的总日剂量为约0.05至约40mg/kg、约0.1至约20mg/kg、约0.2mg/kg至约15mg/kg、或约0.3mg/kg至约15mg/kg、或约0.4mg/kg至约15mg/kg、或约0.5mg/kg至约14mg/kg、或约0.3mg/kg至约14mg/kg、或约0.3mg/kg至约13mg/kg、或约0.5mg/kg至约13mg/kg、或约0.5mg/kg至约11mg/kg。
对于儿童的总日剂量最优选为至多200mg。更优选总日剂量为约5至200mg、约10至200mg、约20至200mg、约30至200mg、约40至200mg或约50至200mg。优选地，对于儿童的总日剂量为约5至150mg、约10至150mg、约20至150mg、约30至150mg、约40至150mg或约50至150mg。更优选地，总日剂量为约5至100mg、约10至100mg、约20至100mg、约30至100mg、约40至100mg或约50至100mg。甚至更优选地，总日剂量为约5至75mg、约10至75mg、约20至75mg、约30至75mg、约40至75mg或约50至75mg。
可使用的剂量的替代实例是在约0.1μg/kg至约300mg/kg、或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重，或约1.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约100μg/kg至约10mg/kg体重、或约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10mg/kg至约100mg/kg体重、或约50mg/kg至约150mg/kg体重、或约100mg/kg至约200mg/kg体重、或约150mg/kg至约250mg/kg体重、或约200mg内/kg至约300mg/kg体重、或约250mg/kg至约300mg/kg体重的剂量范围内的本发明化合物的有效量。可使用的其他剂量为约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。
本发明的化合物可以单一日剂量进行施用，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量进行施用。
本发明的化合物可以最初的第一剂量浓度施用，然后是不同浓度的后续剂量。在优选实施方式中，本发明的化合物可以最初的第一较高剂量浓度，然后是随后的较低剂量浓度。在一个替代优选实施方式中，本发明的化合物可以最初的第一较低剂量浓度施用，然后是随后的较高剂量浓度。
在本发明的一个优选实施方式中，“受试者”、“个体”或“患者”被理解为个体生物体，优选脊椎动物，更优选哺乳动物，甚至更优选灵长类动物并且最优选人。其他优选的哺乳动物是猫、狗、貂、蝙蝠和穿山甲。
在本发明的另一优选实施方式中，人是成年人，例如18岁或以上的人。另外，据了解，成年人的平均体重为62kg，但已知平均体重因国家而异。在本发明的另一个实施方式中，成年人的平均体重因此在约50-90kg之间。在本文中应理解，如本文所定义的有效剂量不限于具有平均体重的受试者。优选地，受试者具有18.0至40.0kg/m2之间的BMI(身体质量指数)，并且更优选在18.0至30.0kg/m2之间的BMI。优选的受试者是肥胖受试者。肥胖受试者的BMI优选超过30kg/m2，更优选超过35kg/m2，甚至更优选超过40kg/m2。
或者，待治疗的受试者是儿童，例如17岁或以下的人。另外，待治疗的受试者可以是出生与青春期之间或青春期与成年之间的人。在本文中应理解，女性的青春期开始于10-11岁，而男性的青春期开始于11-12岁。此外，待治疗的受试者可以是新生儿(出生后头28天)、婴儿(0-1岁)、幼儿(1-3岁)、学龄前儿童(3-5岁)；学龄儿童(5-12岁)或青少年(13-18岁)。在优选实施方式中，受试者是老年受试者，优选年龄为至少40岁，更优选至少50岁，甚至更优选至少60岁，还更优选至少65岁，最优选至少70岁。其他首选受试者的年龄为至少35岁。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种优选类型的肺功能功能失调，并且也是一种与肺部广泛炎症快速发作相关的呼吸衰竭。症状可包括呼吸浅短、呼吸急促和皮肤变蓝(中央和/或外周发绀)。幸存者的生活质量通常会下降。病毒感染，尤其是呼吸道病毒感染，可能会导致ARDS。如本文所述的优选治疗是病毒感染相关ARDS的治疗或改善或预防。在本文中待治疗的受试者优选是罹患病毒感染或疑似罹患病毒感染但未患ARDS或未患严重ARDS的受试者。对于一般的ARDS，其潜在机制涉及形成肺部微小气囊(肺泡)屏障的细胞的弥漫性损伤、表面活性剂功能失调、免疫系统活化以及身体凝血调节功能失调。实际上，ARDS会损害肺部交换氧气和二氧化碳的能力。尽管呼气末正压(PEEP)高于5cm H2O，但仍可基于PaO2/FiO2比(动脉血氧分压与吸入氧分压的比)低于300mm Hg进行诊断。与ARDS相关和/或引起ARDS的病毒感染优选是呼吸道病毒诸如RSV、肺病毒、流感病毒或冠状病毒感染。更优选地，病毒感染是冠状病毒感染，诸如SARS-CoV或SARS-CoV-1、MERS-CoV或SARS-CoV-2。最优选地，病毒感染是SARS-CoV-2感染，即COVID-19。
病毒感染相关肺功能失调诸如ARDS的治疗优选进一步与机械通气组合，任选与针对根本原因的治疗诸如施用缓激肽受体抑制剂组合。通气策略包括使用低容量和低压。如果氧合仍然不足，可使用肺复张操作和神经肌肉阻滞剂。如果这样还是不足，可使用体外膜肺氧合(ECMO)。在优选实施方式中，根据本发明使用的PDE3抑制剂改善病毒感染的进展，优选避免入住ICU。改善优选包括不需要镇静、不需要非侵入性肺支持或机械通气、没有细胞因子释放综合征和存活中的至少一种。更优选包括这些中的每一种。
在优选实施方式中，根据本发明使用的PDE3抑制剂用于提高受试者的氧合饱和度(SpO2)。优选地，氧合饱和度提高至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在这些实施方式中，待治疗的受试者优选具有低于95％，诸如低于90％的氧合。因此，氧饱和度和测量对于本领域技术人员来说是已知的，诸如使用脉搏血氧计。
在本发明的上下文中，治疗、治愈和/或稳定与病毒感染相关的疾病或疾患可能意味着：
-至少改善了这种疾病或疾患的症状，
-至少改善了与这种疾病或疾患相关的参数。
根据疾病或疾患的特性，症状可能至少是以下症状之一：
-皮肤瘙痒、皮肤发红和荨麻疹
-打喷嚏、咳嗽、鼻塞、流鼻涕、鼻子发痒、眼睛发痒和口腔粘膜发痒和/或炎症
-喘息、胸闷、呼吸困难
可在治疗开始一小时或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时后，或后，或在治疗开始后一天、两天、四天，或至少一周、一个月、六个月或更长时间测量和/或可见改善(即显著改善)。
本发明涵盖的是，治疗可由施用单剂量、或两剂量或三剂量的化合物组成。本发明还涵盖的是，治疗可包括不多于每天一次的施用频率或尤其组成，或优选每四天一次，或优选不超过每周六、五、四、三或两次，或更优选不超过一周一次或少于每周一次或每两周一次或每三周一次或每月一次或甚至更少。
在治疗过程中，症状出现的频率也可能越来越低。因此，受试者可根据症状出现的严重程度调整依诺昔酮的施用频率。依诺昔酮可作为第一剂量每周施用一次或两次，并且根据症状出现频率的演变，可随后每周施用一次，随后每两周施用一次。症状可通过面谈或病史来评估，或者通过已知的测试或适当的参数来评估。
在一个优选实施方式中，本发明针对芳酰基-2H-咪唑-2-酮提供了新的适应症或新的医学用途，优选针对依诺昔酮物质，其可用于治疗病毒感染，尤其是COVID-19，具有直接以及长期维持结果。依诺昔酮可有效防止机械通气的需要，减少住院时间。与以上描述相关，本发明的一个实施方式是芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮用于改善和/或治疗受试者的疾病或疾患的用途，其中所述疾病或疾患是COVID-19，优选与COVID-19相关的疲劳。
在一个优选实施方式中，本发明提供了用于治疗与病毒感染相关的ARDS，特别是与COVID-19相关的ARDS的芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮。结果既是直接的，也是长期的。依诺昔酮可有效预防ARDS，并且因此防止机械通气的需要，从而缩短住院时间。发现芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮可有效治疗，尤其是预防这种严重的炎症事件。
物质的形式
根据本发明，芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮是固体物质，其可例如加工成片剂、栓剂、灌肠剂、阴道片剂、混悬液、粉剂、(经皮)贴剂和乳膏。在上述形式中，患者可自己管理摄入或应用，显然是按照治疗医师的处方。可注射制备剂(静脉内、皮下、皮内或肌内)，例如延迟释放的长效制备剂，是另一种可能的形式。这可在门诊中心或由全科医生(GP)或医师进行施用。
施用和量
根据本发明，活性物质芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮，既可以作为液体也可以作为固体服用，也可以应用于皮肤。液体口服施用形式是混悬液。可能的固体口服形式是分散片剂、泡腾片剂、包衣片剂(胶囊或颗粒)、延迟释放片剂或调释片剂(胶囊或颗粒)(缓释)、液体软凝胶胶囊、口香糖(gum)或口香糖(chewing gum)、舌下制备剂、胶囊、粉剂、颗粒、贴剂、灌肠剂、片剂，优选阴道片剂、栓剂或乳膏或软膏、口服溶液、口服混悬液。实施例中提供了优选的片剂或胶囊制剂。可注射长效制备剂(皮下/皮内或肌内)也是可以想到的。适用于静脉内施用的制备剂也是可能的，例如适用于灌注、间歇或连续施用或它们的组合的制备剂。本文所用的术语灌注也称为输注，并且包括静脉内治疗，诸如通过中心线或外周线。在一个优选实施方式中，活性物质芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮，是适用于静脉内施用的制备剂形式，例如在包含盐水和/或葡萄糖的溶液中。
对于乳膏型式，可将依诺昔酮以固体或液体形式添加到皮肤病学介质中，可能含有其他赋形剂。舌下制备剂很有吸引力，因为其表现出快速吸收(即小于60秒)并且其是无阻塞性的。口香糖或咀嚼制备剂尤其对儿童有吸引力，因为其不被视为药物(drug)或药物(medicament)。其也不是阻塞性的。依诺昔酮也可被配制成肥皂、乳膏、沐浴液/露和/或洗发水(局部使用)。这对皮肤病患者尤其有吸引力。他们通常对普通肥皂和洗发水非常敏感。
当口服施用依诺昔酮时，活性物质的量优选位于0.01至2mg/kg，优选0.01至0.8mg/kg，优选0.01至8mg/kg体重的范围内，优选至少0.05mg/kg，更优选至少0.1mg/kg，甚至更优选至少0.2mg/kg并且最优选至少0.25mg/kg。
此外，所述量优选至多1.5mg/kg，更优选至多1mg/kg，甚至更优选至多0.8mg/kg并且最优选至多0.5mg/kg。活性物质的最大日剂量优选为2mg/kg体重但至多250mg/kg体重，更优选至多200mg/kg体重，甚至更优选至多150mg/kg体重。
相对于芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮的量，可例如以5、10和20mg的剂量单位提供固体施用形式。
当芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮以吸入形式施用时，活性物质的有效释放优选位于0.01至15mg，优选0.01至8mg的范围内，优选至少0.05mg，更优选至少0.1mg，甚至更优选至少0.2mg并且最优选至少0.3mg，例如0.5mg。此外，所述量优选至多15mg，更优选至多10mg，甚至更优选至多8mg并且最优选至多5mg。
所述物质可作为混悬液例如在5、10、20、50或100ml的容器中提供，。芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮，含量可以是例如1mg/ml。在一个实施方式中，依诺昔酮在意图用于稀释的注射器中制备，例如4ml注射器中的10mg依诺昔酮然后用2ml NaCl 0.9％稀释至5mg/ml含。
当芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮以乳膏形式施用时，乳膏中芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮的有效浓度(重量/重量)优选位于0.01至10％的范围内，优选至少0.05％，更优选至少0.8％，并且优选至多8％，更优选至多5％，甚至更优选至多3％。
依诺昔酮也可被配制成作为肥皂、乳膏、沐浴液/露和/或洗发剂以每剂量5、10、15、20、25、50或100mg的剂型施用。
在本发明的一个实施方式中，芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮或其药学上可接受的盐的用途是其在制备用于改善和/或治疗受试者的疾病或疾患的药物中的用途，其中所述疾病或疾患优选是病毒感染，诸如COVID-19。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含活性有效量的芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮或其药学上可接受的盐，基于活性成分的量，优选剂量单位为5、10或20mg。在所述药物组合物中，所述芳酰基-2H-咪唑-2-酮可以是依诺昔酮或其药学上可接受的盐。这种药物组合物的每个特征已在本文中定义。
上述形式的剂量和频率可根据体重、患者的体会以及未来的测试和实验的结果进行调整。
可使用本领域众所周知的技术从体内数据例如动物模型估计初始剂量。本领域的普通技术人员可容易地基于动物数据优化对人的施用。分子的施用量当然将取决于正在治疗的受试者、受试者体重、病痛的严重程度、施用方式以及处方医师的判断。施用时间可基于症状出现的时间，例如根据患者对病症的体验。施用时间可基于剂量方案，所述剂量方案可包括每日施用，或较低频率的施用，诸如每四天一次、每周两次、或每周一次或每两周一次或每三周一次或每月一次或甚至更低的频率。相对较低频率的施用(即每四天一次、每周两次或每周一次或每两周一次或每三周一次或每月一次或甚至更低的频率)是有吸引力的，因为可能的毒性或副作用被减至最小并且患者的自由和自我形象被优化。
另外，此种不太频繁的施用允许降级方案：患者自己可根据其自己感知的症状降低施用频率。
芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮，可以适当的方式以每日、多日、每周或多周的剂量施用或服用。
制剂
根据本发明，芳酰基咪唑酮诸如芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮是固体物质，其可例如加工成片剂、栓剂、灌肠剂、阴道片剂、混悬液、粉剂、(经皮)贴剂和乳膏。在上述形式中，患者可自己管理摄入或应用，显然是按照治疗医师的处方。可注射制备剂(皮下、皮内或肌内)，例如延迟释放的长效制备剂，是另一种可能的形式。这可在门诊中心或由全科医生(GP)或医师进行施用。不同于现有的由液体组成的施用形式，通过特殊程序溶解(在心力衰竭中的对应用途)，其必须始终在临床情况下施用，这些应用形式是新的并且更容易获得。
在一个实施方式中，芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮不静脉内注射，更优选不经由推注注射。如本文所用的术语“推注(bolus)”也称为静脉推注(push)。在一个替代实施方式中，芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮为静脉内注射，更优选经由推注注射、输注或推注注射和输注的组合来注射。在一个优选实施方式中，使用灌注器推注20mg，之后以10mg/h推注。在一个更优选实施方式中，使用灌注器推注20mg(0.25mg/kg)依诺昔酮，之后以10mg/h(0.125mg/kg/小时)(即大约2.1mg/kg/min)推注大约24至48小时。
在一个实施方式中，制备剂包含活性药物物质、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。在另一实施方式中，制备剂是压缩制剂，通过干混组分制备，包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在另一实施方式中，制备剂包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、乳糖、聚维酮、交聚维酮和硬脂酸镁。
在一个实施方式中，制备剂是湿法制粒片剂，其通过使用制粒设备将赋形剂和药物物质与粘合剂溶液混合来制备。添加颗粒外赋形剂也是所述过程的一部分，因此，在另一实施方式中，湿法制粒台包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、微晶纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
在一个实施方式中，制备剂是胶囊组合物，其包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和疏水性二氧化硅。
活性药物物质可呈结晶或无定形形式。制造为直接压片。在一个实施方式中，制备剂是口腔分散片剂(ODT)，其包含活性药物物质、填充剂、粘合剂、甜味剂、助流剂、润滑剂和风味剂。在另一实施方式中，ODT包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、甘露醇、交聚维酮、乙酰磺胺酸钾、疏水性二氧化硅、硬脂酸镁和风味剂，诸如橙子风味剂和/或薄荷风味剂。前述固体制备剂的组分的合适替代物是本领域技术人员已知的。
在一个实施方式中，制备剂是用于鼻吸入的水性混悬液，其中活性药物物质在水性混悬液中被微粉化。在另一实施方式中，用于鼻吸入的水性混悬液在pH 3与pH 6之间，更优选在pH 4.5缓冲。在一个实施方式中，用于鼻吸入的水性混悬液包含活性药物物质、粘度调节剂、表面活性剂、张力剂、络合剂、防腐剂和载剂。在另一实施方式中，用于鼻吸入的水性混悬液包含芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮、交联羧甲纤维素钠、聚山梨醇酯80、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵和水。
芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮，可以适当的方式以每日、多日、每周或多周的剂量施用或服用。
在一个实施方式中，芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮用于如本文所定义的用途，其中受试者对用以下中的至少一种治疗显示出有限的反应或没有反应：β-2激动剂、副交感神经药、抗胆碱能药、氨茶碱、抗组胺药、硫酸镁、皮质类固醇和细胞抑制剂，优选用抗组胺药治疗。
发明人已经发现依诺昔酮非常适于上述目的。静脉内施用可在短短一分钟内得到改善，并且如果口服施用，则可在十分钟内得到改善。作为维持药物，其确保症状的持续(几天至几周或几个月)改善。
发明人已经发现所有上述疾患的治疗是令人惊讶地充分的，并且最重要的是，是立竿见影的。当芳酰基-2H-咪唑-2-酮，优选依诺昔酮以低剂量和/或低频率施用时，获得了令人惊讶的有效结果。在这种情形下，低剂量意指每天10mg或每天少于10mg，或每天0.01至8mg或更少。在优选实施方式中，每3天施用不超过10mg。通过使用如此低的剂量可规避潜在的副作用。在本发明的上下文中，低频率意指本发明允许涉及摄入时间表的剂量方案，其特征在于摄入时间为每天、每四天一次、每周一次、每周两次、优选每周六次、五次、四次或三次，更优选甚至更少(每周一次，每月一次，每两、三、四个月一次或甚至更少)，从而减轻患者的负担。用依诺昔酮治疗以及随后的症状减少和病情恢复，将大大改善许多患者的生活质量。
药盒
在一个实施方式中，存在包含如本文所定义的组合物并且还包含作为抗病毒药物，诸如瑞德西韦的额外药剂的成套药盒。
定义
在本文件及其权利要求中，动词“治疗”优选用于指延迟、改善、稳定、预防或治愈受试者的疾病或疾患，或疾病或疾患的进展。更优选地，疾病得到改善、稳定或治愈，更优选其得到改善。治疗优选包括施用有效剂量的芳酰基咪唑酮。
待治疗的受试者优选是需要治疗的受试者。优选地，受试者是温血受试者，更优选哺乳动物。优选的哺乳动物是人和家养哺乳动物。优选的家养哺乳动物是狗或马。在优选实施方式中，受试者是人或狗。在优选实施方式中，受试者是狗。在优选实施方式中，受试者是人。在优选实施方式中，受试者不是人。
在本文件及其权利要求中，动词“包括(包含)”以其非限制性的含义使用以便意指包括接在所述词语后面的项目，但是并不排除未明确提及的项目。另外，动词“组成”可替换为“本质上由......组成”，意指产品、测定装置或方法或如本文定义的用途可包含另外的组件或另外的步骤，而不是具体确定的步骤，所述另外的组件或步骤不改变本发明的独特特征。
另外，通过不定冠词“一个”或“一种”引用的元件并不排除存在多于一个所述元件的可能性，除非上下文清楚地要求存在一个且唯一一个所述元件。因此，不定冠词“一个”或“一种”通常表示“至少一个(种)”。
本说明书中引用的所有专利和参考文献特此以引用的方式整体并入。
实施例
下面用一些测试和实施例更详细地解释本发明，所述测试和实施例不应被解释为限制本发明的范围。本发明不限于在作为实施例给出的情况中描述的实现方式的兴衰。本发明还扩展到如上所述的相互独立的措施的每个组合。
实施例1-临床病例
表1COVID-19患者进入ICU机械通气当日的临床及实验室特征
Figure BDA0004117068120000131
/>
Figure BDA0004117068120000141
表2住院时间、胸片、机械通气特征和干预
Figure BDA0004117068120000142
/>
Figure BDA0004117068120000151
*弥漫性双侧浸润
缩写：vv-ECMO，静脉-静脉体外膜氧合。
实施例2-芳酰基咪唑酮的制剂
提供了制剂的非限制性实例。在下面的每个实施例中，与依诺昔酮组合使用的每种特定物质可能已被另一种具有与表中所示功能相同的等效物质(即其他填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、风味剂、粘度调节剂、表面活性剂、张力剂、络合剂、防腐剂和/或载剂)替换。
2.1立即释放(IR)片剂或胶囊
活性药物物质可以是结晶或无定形形式。
2.1.1直接压片IR片剂
直接压片制剂是通过干混组分制备的。
Figure BDA0004117068120000152
2.1.2直接压片IR片剂
Figure BDA0004117068120000153
/>
Figure BDA0004117068120000161
2.1.3湿法制粒IR片剂
湿法制粒涉及使用制粒设备将赋形剂和药物物质与粘合剂溶液混合。添加颗粒外赋形剂也是所述过程的一部分；下面的配方示出了总体组成，没有区分颗粒内和颗粒外组分。
Figure BDA0004117068120000162
2.1.4胶囊组成
如上所述制造并填充到胶囊中的颗粒(例如硬明胶)。
Figure BDA0004117068120000163
2.2口腔分散片剂(OPT)
活性药物物质可呈结晶或无定形形式。制造为直接压片。
Figure BDA0004117068120000164
2.3用于鼻吸入的水性混悬液
活性药物物质被微粉化。在pH 4.5下缓冲的水性混悬液：
Figure BDA0004117068120000165
/>
Figure BDA0004117068120000171
基于上述测试可得出结论，除了传统治疗之外，使用芳酰基咪唑酮(诸如依诺昔酮)进行治疗对于罹患病毒感染(诸如COVID-19)的受试者来说是一种非常充分和有利的方法。可避免其他治疗，诸如机械通气，并且总住院时间可减少几天。由于用芳酰基咪唑酮治疗，除了可显著改善受试者的生活质量这一事实之外，这种治疗还为社会节省了大量成本，并且可减轻病毒感染的精神错乱影响。
实施例3
对过敏性疾病机制的研究表明，类似的病理生理学也发生在COVID-19感染中。发明人发现依诺昔酮可治疗许多与过敏性疾病相关的症状，还有一个额外的好处，即保持正常的抗病毒(和抗真菌)防御完好无损。
剂量、副作用和实际应用
依诺昔酮的最初适应症是心力衰竭；每天使用的剂量最多至>2000mg。Metra的基本试验(n＝1854)中描述了一种低得多的剂量，每天3次口服50mg，并且发现在安慰剂中与晚期心力衰竭患者的不良事件类似。对于此处提出的COVID-19适应症，我们使用了20mg(0.25mg/kg)依诺昔酮IV的初始推注，之后使用灌注器以10mg/h(0.125mg/kg/小时)(即大约2.1mg/kg/min)推注大约24至48小时；这个剂量是基于我们对标签外治疗的哮喘患者(250患者年)的经验，所述患者每天口服25mg不超过一次。在英格兰，在没有血液动力学控制的情况下，在家中患有肺动脉高压的儿童口服类似剂量的依诺昔酮。由于COVID图像显示出死亡率显著高于COPD和哮喘，因此我们以避免剂量不足的方式给药。
此处建议的剂量不会产生副作用；当然必须监测副作用。可在使用其他剂外还使用这个剂量的依诺昔酮；没有已知的禁忌症。所述应用是标签外的。
荷兰医院通常使用的静脉内使用依诺昔酮浓度为2.5mg/ml；我们建议准备10mg＝4ml的注射器，这是通过用2ml NaCl 0.9％稀释2ml
Figure BDA0004117068120000172
(5mg/ml)来实现的。因此，10mg剂量的10剂量可从/>
Figure BDA0004117068120000173
的一个安瓿中制备。
在蒂尔的Rivierenland医院，基于现有文献和我们在哮喘和哮喘持续状态中使用PDE3抑制剂依诺昔酮的发现，我们用PDE3抑制剂依诺昔酮(
Figure BDA0004117068120000174
Carinopharm GmbH，德国)治疗了4名患者，并因此在ICU进行了人工呼吸。所有四名患者都是成人(>18岁)，通过聚合酶链反应(PCR)确诊为SARS-CoV-2。
入住ICU后，所有患者均出现进行性呼吸困难、恶化的呼吸困难并迫切需要机械通气、高氧气需求(所有患者均佩戴非复吸面罩)、肺泡气体交换严重受损的表征以及即将发生呼吸衰竭。他们还表现出单音节对话、辅助呼吸肌的使用以及由于肺顺应性降低导致呼吸困难增加而引起的精疲力竭，这表明水肿可能是由(促)炎性细胞因子诱导的毛细血管渗漏引起的。
统计分析
对于有关机械通气要求的统计分析，我们使用卡方检验、费希尔精确检验，适用于未配对样本中的二进制数据，即2x2表格(SPSS 2.5)。曼-惠特尼U检验(单尾)用于连续终点、住院天数和机械通气天数的组比较(GraphPad Prism 5.0)。
病例
患者1-一名46岁男性，从03-05-2020开始出现症状；记录于08-05-2020。由于严重呼吸浅短、即将精疲力竭和需要通气，于1705-2020转移到ICU。到达ICU后，患者连接到Optiflow。在解释并获得知情同意后，施用20mg依诺昔酮IV，之后灌注依诺昔酮，以10mg/h施用依诺昔酮。进入时，患者是单音节的；依诺昔酮进入体内后10分钟后，他呼吸平静，能够给其妻子打电话。依诺昔酮在24小时内降至0，并且第二天患者能够返回COVID科室。患者于22-05-2020出院。
患者2-一名54岁女性，从13-05-2020开始出现症状；记录于20-05-2020。由于呼吸困难加重和即将精疲力竭以及需要通气，于24-05-2020转移到ICU。到达ICU后，首先尝试单独使用Optiflow使患者处于更好的状况；经过同行咨询，决定建议采用依诺昔酮进行患者治疗。在解释和知情同意后，给患者静脉注射20mg依诺昔酮，之后以10mg/h灌注依诺昔酮。由于痰液潴留，患者呼吸困难的感觉消失需要稍长时间(1天)；她也曾多次在ICU俯卧(在她自己的力量下)。大约2天后，患者呼吸平静，并可以活动。
25-05-2020，依诺昔酮减至5mg/h。依诺昔酮于27-05-2020停药。患者于29-05-2020返回COVID科室，并于02-06-2020获准回家。
患者3-一名70岁女性，自5-14-2020以来PCR呈阳性。丈夫已经是SARS-CoV-2阳性。患者熟悉COPD Gold III。24-05-2020，她因严重呼吸浅短(使用辅助呼吸肌，肩膀抬起，说话很困难)住进ICU。到达ICU后尝试了Optiflow，但收效甚微。在解释和知情同意后，患者接受20mg依诺昔酮IV，之后以10mg/h灌注依诺昔酮。一天半后，患者呼吸达到最佳状态(将COPD考虑在内)，并且Optiflow可降至0。患者能够平静地讲述其生活故事。
患者4-一名55岁女性，自24/06/2020起出现呼吸道症状；28/06/2020，其SARS-CoV-2检测呈阴性。由于其之前被诊断患有COPD GOLD II，因此进行了这项早期测试。她的状况恶化，并于05/07/2020被转诊至医院；这次她检测出SARS-CoV-2呈阳性。08/07/2020，由于严重的呼吸困难和精疲力竭，她被转移到ICU(戴有非复吸面罩)。如上所述开始依诺昔酮(附加数据：基本原理)，并且之后进行静脉灌注(NB：24小时内5mg/小时)。在10分钟内，患者能够平静地呼吸并与护理人员正常交流。13/07/2020，她回到COVID病房；她可在20/07/2020出院。
总之，在所有四名患者的COVID-19相关症状和体征成功逆转后，接受依诺昔酮治疗的患者均不需要机械通气，并且可安全地转移到COVID病房进一步康复和随后出院。接受依诺昔酮治疗的患者通常可在开始接受依诺昔酮治疗后的5-12天内出院，而在以下三名对照受试者中，这需要在开始机械通气后的18-44天内出院。
对照组
筛选了四名匹配的先前COVID-19患者的可比性。一名患者由于大的中央肺栓塞而被决定不包括在内。患者以常规方式接受治疗，即使用Optiflow治疗和插管，但没有结果/结果不充分。
患者A-一名71岁男性，于28-03-2020住进COVID病房；04-04-2020因精疲力竭被转移到ICU——插管、通气并直接处于俯卧位。患者总共在ICU待了12天，其中8天通气和2天俯卧位。于16-04-2020返回COVID科室，并于22-04-2020返回家中。
患者B-一名55岁女性，于05-04-2020住进COVID科室；于07-04-2020住进ICU并接受插管和通气。从09-04-2020到12-04-2020俯卧位。从13-04-2020到15-04-2020再次俯卧位。在17-04-2020拔管，之后还有2天Optiflow。于20-04-2020返回COVID科室，并于27-04-2020出院。总共13天ICU，其中10天通气，以及2个时期的俯卧和2天Optiflow。
患者C-一名63岁男性，于04-04-2020住进COVID病房；于08-04-2020由于即将精疲力竭而去了ICU，插管，通气并立即置于俯卧位。总共31天ICU，其中22天通气，在这期间经历3个时期的俯卧位。此外，经历一个时期的一过性肾功能不全，无肾替代治疗。还经历一个时期的房颤。患者还接受了肺栓塞治疗。22-05-2020，患者出院至康复机构。
依诺昔酮在四个患者中的两个中实现了快速症状缓解，并在几小时内完全康复(患者1和4)，而另外两名患者(患者2和3，患有合并肥胖症或COPD GOLD III)由于痰潴留需要更长的时间才能有所反应(24-36小时)。与对照组相比，接受依诺昔酮治疗的患者不需要机械通气(卡方检验，费希尔精确检验p＝0.029)，在ICU的停留时间更短(接受依诺昔酮治疗的患者的2-5天对比对照组的12-31天)，并且整体住院时间更短(接受依诺昔酮治疗的患者的13-15天对比对照组的22-46天)以及更短的恢复时间(表2)(曼-惠特尼U检验p＝0.05)。血气分析显示，四个患者中的三个在接受依诺昔酮之前与之后1h之间改善很小。明显的碱中毒主要是由于过度换气(而过度换气又是由于患者焦虑)。PO2水平都位于S形饱和曲线的右侧，反映了尽管有严重呼吸困难的最大氧饱和度。
入住ICU后的治疗前需氧量和关键呼吸特征示于表3中。依诺昔酮治疗后，氧合显著改善(表3-FiO2％随着氧饱和度保持不变或提高而降低；百分比越低，氧合越好)并且看到水肿减少，因为观察到的细胞间渗漏较少，大多数可能是由紧密连接的再生引起的。患者报告的结果证实了观察到的改善；所有患者都对其突然康复并且不需要机械通气感到非常欣慰。在所使用的剂量下，所有患者对依诺昔酮的耐受性良好，并且未观察到临床相关的不良事件。在所有患者中，即使在停用依诺昔酮后，有益效果仍然存在。鉴于本报告的性质并非基于正式的研究方案，因此没有关于出院后COVID-19病后消退的数据(例如，血气分析、成像、肺功能测试/扩散容量测试等)。
表3依诺昔酮(入住ICU)前-24小时后-48小时后的呼吸特征。
Figure BDA0004117068120000201
Figure BDA0004117068120000211
结论
很明显，接受依诺昔酮治疗的患者的感染严重程度明显低于未接受依诺昔酮治疗的患者。在ICU的时间明显更短，不需要通气，并且康复也更快。共识是进行通气并等待看看会发生什么。由于没有有效的药物，因此也很难判断类固醇、β-类似物和抗组胺药是否真的有效。依诺昔酮是有效的，并且显示出超出单纯缓解症状的预期效果。早期干预似乎至关重要，至少在患者病重之前；预防或缩短通气是最重要的。这不仅可防止对患者造成二次伤害，还可降低ICU的占用率，并减少护理人员的工作量。此处建议的剂量每名患者每天花费约75.00欧元，而且似乎只需要施用几天。
总之，此病例系列证明，早期使用依诺昔酮治疗可调节COVID-19患者SARS-CoV-2感染的进展过程。可防止呼吸衰竭，不需要机械通气，并且整体ICU/住院时间显著缩短。

Claims (15)

1.一种PDE3抑制剂用于治疗病毒感染的用途，诸如芳酰基咪唑酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述PDE3抑制剂是依诺昔酮。
3.如权利要求2所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述病毒感染是冠状病毒感染，优选COVID-19。
4.如权利要求3所述的PDE3抑制剂的用途，其中病毒感染的治疗包括预防、改善、压制或治愈与所述病毒感染相关的症状或综合征，并且其中所述症状或综合征是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或COVID-19相关的ARDS。
5.如权利要求1或2所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述病毒感染是呼吸道病毒感染，诸如人呼吸道合胞病毒感染。
6.如权利要求1-5中任一项所述的PDE3抑制剂的用途，其中病毒感染的治疗包括预防、改善、压制或治愈与所述病毒感染相关的症状或综合征。
7.如权利要求6所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述症状是以下中的至少一种：
i)SARS-CoV-2(COVID-19)的阳性检测结果；
ii)肺水肿，优选对皮质类固醇、肾上腺素或两者均有抗性的肺水肿，优选对两者均有抗性；
iii)肺部以外的血管性水肿，优选肠道中或皮肤的血管性水肿；
iv)受试者的CT扫描可见单侧或双侧毛玻璃样混浊或明显实变，伴有或不伴有肺纤维化或肺纤维化症状；
v)针对Sars-CoV-2刺突抗原的抗体；
vi)炎症，优选肺部和/或气道炎症；
vii)年龄为至少35岁，更优选至少50岁，甚至更优选至少60岁，还更优选至少65岁，最优选至少70岁；
viii)发烧；
ix)干咳；
x)呼吸困难；
xi)呼吸急促；
xii)D-二聚体增加，有或没有血栓栓塞事件的证据和/或没有血管渗漏的证据，优选没有血栓栓塞事件的证据和/或没有血管渗漏的证据；
xiii)已患有病毒感染诸如COVID-19至少九天；
xiv)IL-6升高、TNFα升高和/或IL-33升高；
xv)血清白蛋白减少；
xvi)气体交换不良；
xvii)器官功能受损，优选肾、肝和/或心肌受损；
xviii)新发冻疮(冻伤)；
xix)新发经历的大理石样皮肤或青斑样皮疹
xx)新发红斑狼疮
xxi)CRP升高；
xxii)铁蛋白升高；
xxiii)降钙素原没有升高的xiii-xxii中的任一项，优选降钙素原没有升高的所有
xiii-xv；
xxiv)细胞因子释放综合征；
xxv)血栓形成；
xxvi)在间质液或肺泡液中溺水、接近溺水或溺水的感觉；
xxvii)栓塞，优选肺栓塞；
xxviii)血管渗漏，优选肺血管渗漏；
xxix)肺气肿，优选小叶中心肺气肿；
xxx)精疲力竭。
8.如权利要求1-4中任一项所述的PDE3抑制剂的用途，其中病毒感染的治疗包括预防、改善、压制或治愈精疲力竭，优选与COVID-19相关的精疲力竭。
9.如权利要求1-4中任一项所述的PDE3抑制剂的用途，其中病毒感染的治疗包括防止患有病毒感染的受试者需要机械通气，
或者其中病毒感染的治疗包括将对重症监护治疗的需要减少至至多五天。
10.如权利要求1-9中任一项所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述PDE3抑制剂不用于实现支气管扩张或用于治疗过敏反应。
11.如权利要求1-10中任一项所述的PDE3抑制剂的用途，其中所述PDE3抑制剂每天施用至少一次，优选每天至少两次，甚至更优选每天三次。
12.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1或2所定义的PDE3抑制剂的，用于如权利要求1-11中任一项所定义的用途。
13.如权利要求12所述的组合物的用途，其中所述组合物被配制用于以以下形式中的任一种施用：
i)以口服形式，优选活性物质的量位于0.01至2mg/kg体重的范围内；
ii)以吸入形式，优选活性物质有效释放的量位于0.01至15mg的范围内；
iii)以局部形式，优选乳膏形式，其中PDE3抑制剂的有效浓度(重量/重量)优选位于0.01％至10％的范围内；
iv)以固体形式，优选作为分散片剂、泡腾片剂、包衣片剂、延迟释放片剂、舌下制备剂、口香糖或口香糖、胶囊或粉剂，具有任选添加的佐剂或载剂，最优选作为泡腾片剂；
v)以液体形式，其中将PDE3抑制剂添加到相容的溶解、悬浮或乳化介质中；
vi)以乳膏形式，其中将PDE3抑制剂添加到相容的皮肤病学介质中；
vii)作为透皮贴剂，优选最大有效PDE3抑制剂剂量为100mg/天，更优选作为具有延迟释放的透皮贴剂；
viii)作为可注射制备剂，优选皮下或肌肉内，更优选作为长效制备剂；
ix)以舌下制备剂的形式，优选以每剂量5、10、15、20、25、50或100mg的剂型；
x)以口香糖或口香糖的形式，优选以每剂量5、10、15、20、25、50或100mg的剂型；
xi)以肥皂、乳膏、沐浴液或洗发水的形式，优选以每剂量5、10、15、20、25、50或100mg的剂型；
xii)作为静脉注射制备剂。
14.药盒，所述药盒包含如权利要求12或13所定义的组合物，并且还包含作为抗病毒药物，诸如瑞德西韦的额外药剂。
15.一种治疗病毒感染的方法，其中所述方法包括将PDE3抑制剂或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
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